Пку 15 21: Серия ПКУ 15-21

alexxlab | 11.12.1998 | 0 | Разное

Содержание

Серия ПКУ 15-21

Посты управления кнопочные

серии ПКУ 15-21

 


ТУ 3428-007-59826184-2007


ГОСТ Р 50030.6.2-2000

Товар сертифицирован

Гарантийный срок – 2 года со дня введения в эксплуатацию.

 

Основные преимущества:

– комплектация стандартная и по индивидуальным схемам заказчика;  

– степень защиты IP54, герметичный сальник;

– между крышкой и корпусом находится дополнительная резиновая 

  прокладка обеспечивающая дополнительную герметичность;

– индивидуальная картонная упаковка.

 

1. Назначение.

Посты управления кнопочные серии ПКУ-15-21 предназначены для коммутации электрических цепей управления переменного тока  напряжением до 660В частотой 50 и 60 Гц и постоянного тока до 440В.

 

2. Технические характеристики:

 –  номинальное напряжение изоляции (при переменном токе  

    частоты 50,60 Гц) 660В;

 

– 

 номинальный  тепловой ток 10А;

 –  количество элементов управления – до 12;

 –  коммутационная износостойкость 1 000 000 циклов ВО;

 –  степень защиты IP40, IP54;

 –  климатическое исполнение У2, У3;

 –  температура окружающей среды  от -40оС до +40оС, относительная  

    влажность воздуха 98%, высота над уровнем моря не более 4300м.

 

Наименование

Стандартная комплектация

Степень защиты,

тип сальника

Габаритные размеры, мм

Масса,

кг

ПКУ 15-21-111 (1 эл.)

ВК30 ч.( кр.)

IP54 с PG 13,5

95x94x80

0,46

ПКУ 15-21-121 (2 эл.)

ВК30 ч.+ ВК30 кр.

IP54 с PG 19

156x94x80

0,67

ПКУ 15-21-131 (3 эл.)

2хВК30 ч.+ ВК30 кр.

IP54 с PG 19

210x94x80

0,78

ПКУ 15-21-141 (4 эл.)

2хВК30 ч.+ 2хВК30 кр.

IP54 с PG 21

260x90x80

1,1

ПКУ 15-21-231 (6 эл.)

4хВК30 ч.+ 2хВК30 кр.

IP54 с PG 36

205x170x80

1,5

ПКУ 15-21-241 (8 эл.)

6хВК30 ч.+ 2хВК30 кр.

IP54 с PG 36

260x170x80

1,7

ПКУ 15-21-331 (9 эл.)

6хВК30 ч.+ 3хВК30 кр.

IP54 с PG 36

205x240x80

2,1

ПКУ 15-21-341 (12 эл.)

6хВК30 ч.+ 6хВК30 кр.

IP54 с PG 36

260x240x80

2,6

 

 

 

3.Структура  условного обозначения.

Пример заказа: Пост управления кнопочный  ПКУ 15-21-131 У3 (2хВК30 ч.+ ВК30 кр).

 

15-21-131 IP54 : ,

Посты управления серии ПКУ 15-21 предназначены для коммутации электрических цепей управления до ~500В и =220В, максимальная сила тока 10А. В постах ПКУ15-21-131 со степенью защиты IP54 между корпусом и крышкой установлена герметизирующая прокладка. В соответствии с заказом посты комплектуются светосигнальной арматурой, кнопками, переключателями, сальниками.

Описание

  • Пост кнопочный ПКУ 15-21-131 IP54, 1 кнопка (управляющий элемент)
  • Посты управления кнопочные серии ПКУ15 предназначены для коммутации электрических цепей управления переменного тока напряжением до 660 В частотой 50 и 60 Гц и постоянного тока до 440 В.
    Номинальный режим работы постов – продолжительный, прерывисто-продолжительный, кратковременный и повторно-кратковременный.
  • Все посты управления кнопочные комплектуются кнопками типа КЕ011, КЕ081 или их аналогами. Возможна дополнительная комплектация кнопками КЕ-131, КЕ-141, КЕ-171, КЕ-172, КЕ-181, КЕ-182, КЕ-191, КЕ-192.

Структура условного обозначения ПКУ 15-21. Х1 Х2 Х3 – Х4 Х5:

ПКУ-тип аппарата: пост кнопочный управления;

15 -номер серии;

21 -номинальный ток 21А;

Х1 -число вертикальных рядов аппарата: 1,2,3,4;

Х2-число горизонтальных рядов аппарата: 1,2,3,4,5,6,7,8;

Х3-способ установки поста при эксплуатации или способ управления приводом контактного элемента:
1 -для пристройки к ровной поверхности;
2 -с тросиковым приводом;
3 -для подвеса на рукавах, тросах или трубах.

Х4 -степень защиты по ГОСТ 14255-69: 40-IP40, 54-IP54

Х5 -климатическое исполнение: У2, У3, Т2, Т3.

Особенности:

  • Корпус постов выполнен из металла, покрытого краской методом порошкового напыления. Он защищает от случайного или умышленного прикосновения к частям ПКУ, находящимся под напряжением. Пост кнопочный ПКУ так же имеет уплотнение, которое защищает выключатель от попадания влаги, масла, от воздействия внешней среды. Корпус обеспечивает степень защиты поста на уровне IP40, а уплотнение увеличивает степень защиты до IP54. Провода могут подводиться через сальниковый вход в основании корпуса (обычно в нижней части).
  • ПКУ 15-21-ХХХ имеет количество элементов управления до 16, габаритные размеры поста см. в каталоге и прайс листе. Корпус металлический, окраска произведена методом порошкового напыления. Коммутационная устойчивость данного кнопочного поста достигает одного миллиона циклов включения и отключения. Номинальное напряжение, которое может выдерживать изоляция ПКУ при частоте переменного тока 50-60 Гц, достигает 660 Вольт. Максимальный тепловой ток – 10 А.
  • ПКУ 15-21 может работать при температурах окружающей среды от -40° С и до + 40° С, максимальная относительная влажность воздуха должна быть в пределах 98%. Высота над уровнем моря не должна превышать отметку в 4300 метров. Степень защиты поста IP54. Это довольно надежный кнопочный пост, который можно и нужно использовать, как на малых, так и на крупных предприятиях.
  • Посты изготавливаются как с надписями так и без них. Надписи бывают: «Пуск», «Стоп», «Вкл», «Откл», могут быть и другие.
  • Устройство которое принято считать универсальным может иметь простой внешний вид, а также простую конструкцию. И это значит, что в простоте может скрываться невероятно функциональное оборудование. Кнопочный пост управления, а так же его еще называют ПКУ предназначен для коммутации электрических цепей в самом оборудовании, а так же может устанавливаться на подвижных и неподвижных частях стационарных установок. Устройства подобного типа могут иметь стандартную комплектацию по индивидуальным схемам заказчика, что не мало важно так как вы сами можете подогнать под необходимое для вас оборудование, так же оно имеет степень защиты IP54, которая представляет собой герметичный сальник. В свою очередь такой сальник предотвращает попадание влаги в ПКУ, что и сохраняет его от замыкания. Более того предусмотрено было и что между крышкой и корпусом находится прокладка способствующая защите и обеспечивает дополнительную герметичность, то есть можно с уверенностью сказать, что аппарат является полностью герметичным.
  • Так как название данного аппарата говорит само за себя, можно считать функции его так же определены.Пост управления кнопочный серии ПКУ может управлять основным оборудованием на достаточно большом расстоянии от самого прибора, что дает ему большое преимущество. Очень часто приборы на заводах имеют определенную границу приближения человека, которую лучше всего не пересекать для своей же безопасности, а так как этот аппарат предназначен для управления оборудованием из далека он является помощником номер один. 

Пост управления кнопочный ПКУ 15-21

Пост управления ПКУ 15-21 используется  для коммутаций  цепей управления переменным током  частотой 50Гц и 60Гц  с напряжением до 660 В и постоянным током до 440В.

Посты представляют собой алюминиевый  корпус со встроенным аппаратом. Могут быть пристраиваемыми к плоской поверхности (с сальниками или без них),подвесными (только с сальниками).  

Классификация

Наименование

Место установки

Код

Количество встраиваемых аппаратов

ПКУ 15-21.122-ХХХХ

С тросиковым приводом

34 2845 803Х

2

ПКУ 15-21.283-ХХХХ

Для присоединения к трубам, тросам или рукавам

34 2845 812Х

16

ПКУ 15-21.253-ХХХХ

34 2845 811X

10

ПКУ 15-21.163-ХХХХ

34 2845 81ОХ

6

ПКУ 15-21.441-ХХХХ

Присоединяемые к плоской поверхности

34 2845 809Х

16

ЛКУ 15-21.341-ХХХХ

34 2845 808Х

12

ПКУ 15-21.331-ХХХХ

34 2845 807Х

9

ПКУ 15-21.231-ХХХХ

34 2845 806Х

6

ПКУ 15-21.141-ХХХХ

34 2845 805Х

4

ПКУ 15-21.131-ХХХХ

34 2845 804Х

3

ПКУ 15-21.121 -ХХХХ

34 2845 802Х

2

ПКУ 15-21.111-ХХХХ

34 2845 80IX

1

Варианты комплектации постов

 

Вид

 

Исполнение

 

Устройство управления

 

Контактные цепи

Наличие

 дополнительных устройств

Степень защиты

замыка­ющие

размы­кающие

КЕ011

1

2

3

4

5

Толкатель цилиндрического типа

2

1

1

1

2

1

1Р40

КЕ021

1

2

3

4

5

Толкатель грибовидного типа

2

1

1

1

2

1

1Р40

КЕ081

 

1

3

4

5

 

Толкатель цилиндрического типа

2

1

1

2

1

Наружный протектор

с цветной вставкой

 

1Р54

 

КЕ131

1

2

3

4

5

Толкатель грибовидного типа с фик­сацией в нажатом положении и его освобождением поворотом

на 90°

2

1

1

1

2

1

 

 

1Р40

КЕ141

1

2

3

4

5

Толкатель грибовидного типа с фик­сацией в нажатом положении и его освобождением поворотом

на 90°

2

1

 —

1

1

2

1

Наружный протектор

1Р54

КЕ171

1

2

3

4

5

Толкатель цилиндрического типа

с сигнальной лампой

2

1

 

1

1

2

1

1Р40

КЕ191

1

2

3

4

5

Толкатель грибовидного типа с само­возвратом в исходное положение

2

 1

1

1

2

1

Внутренний протектор

1Р54

ПЕ011*

1

2

Рукоятка на два положения

2

1

1

1Р40

ПЕ021**

1

2

2

1

1

ПЕ031

1

Рукоятка на три положения

2

ПЕ061*

1

2

Рукоятка на два положения

2

1

1

Герметизирующий элемент привода

1Р54

ПЕ071**

1

2

2

1

1

ПЕ081

1

Рукоятка на три положения

2

ПЕ171

1

2

Встроенный цилиндрический замок на два положения

2

1

1

Во включенном положении ключ не вынимается

1Р40

ПЕ181

1

Встроенный цилиндрический замок на три положения

 

2

 

 

Во включенном положении ключ не вынимается

 

ПЕ201

1

2

Встроенный цилиндрический замок на два положения

2

1

1

КМЕ4110 КМЕ4101 КМЕ4111

Толкатель цилиндрического типа

с самовозвратом

1

1

1

1

 

1Р40

КМЕ4210

1

Наружный протектор

1Р54

КМЕ4201 КМЕ4211

 

1

1

1

Наружный протектор

1Р54

КМЕ4510 КМЕ4501 КМЕ4511

Толкатель цилиндрического типа  с самовозвратом

1

1

1

1

Внутренний протектор

1Р54

КМЕ5110 КМЕ5101 КМЕ5111

Толкатель грибовидного типа с самовозвратом

1

1

1

1

1Р40

КМЕ5510 КМЕ5501 КМЕ5511

Толкатель грибовидного типа с самовозвратом

1

1

1

1

Внутренний протектор

 

1Р54

КМЕ6110 КМЕ6101 КМЕ6111

Толкатель цилиндрического типа с фиксацией в нажатом положении

1

1

1

1

 

1Р40

КМЕ6510

КМЕ6501

КМЕ6511

Толкатель цилиндрического типа с фиксацией в нажатом положении

1

1

1

1

Внутренний протектор

1Р54

Технические характеристики

Технические характеристики постов ПКУ-15 со встраиваемыми  кнопками КМЕ и КЕ  и переключателями ПЕ  следующие:

  • Мощности ламп – до 2,5 Вт;
  • Напряжение ламп – 12 В, 24 В, 27 В;
  • Ток – переменный с частотой 50 Гц и 60 Гц;
  • Напряжение светоарматуры – 660В, 500В, 440В, 415В, 400В, 380В, 240В, 230В, 220В, 127В, 110В;
  • Серия светосигнальной арматуры – АМЕ, АЕ;
  • Износостойкость коммутационная – 1 млн циклов;
  • Уровень номинального тока – 10 А;
  • Уровень номинального напряжения по изоляции:
  • при переменном 50Гц и 60 Гц – 660 В
  • при постоянном – 440В
Установочные, габаритные, и присоединительные размеры постов
  • а – ПКУ15-21.331;
  • б – ПКУ15-21.231,
  • в – ПКУ15-21.341,
  • г – ПКУ15-21.141 
  • д – ПКУ15-21.131; 
  • е – ПКУ15-21.121; 
  • ж – ПКУ15-21.111,
  • з – ПКУ15-21.441

Схема размеров ПКУ-15.

Структура обозначения

ПКУ15-21.ХХХ-ХХХХ

ПКУ – вид устройства

15- серия

21- уровень номинального теплового тока (10 А)

Х – вертикальные ряды (1,2,3,4)

Х – горизонтальные ряды (1,2,3,4)

Х – установка при эксплуатации либо управление приводами контактного элемента:

1—для размещения в плоской поверхности;

2— с тросиковым приводом;

3— для размещения  на трубах,  рукавах, тросах

«-«— разделительный знак;

XX— уровень  защиты  40 — 1Р40; 54 — 1Р54;

XX— климатическое исполнение и категория размещения УЗ, У2, ТЗ, Т2

Як оподатковується ПДВ імпортоване пальне під час війни та чи буде бюджетне відшкодування? | «Дебет-Кредит»

ДПСУ повідомляє, що відповідно до п. 82 підрозд. 2 розд. ХХ «Перехідні положення» Податкового кодексу України від 02 грудня 2010 року № 2755-VI (далі – ПКУ) тимчасово, на період дії правового режиму воєнного, надзвичайного стану, операції з постачання на митній території України та ввезення на митну територію України бензинів моторних, важких дистилятів та скрапленого газу, що класифікуються за кодами УКТ ЗЕД, визначеними п.п. 215.3.4 п. 215.3 ст. 215 ПКУ, на які згідно з п. 40 підрозд. 5 розд. ХХ «Перехідні положення» встановлено ставку акцизного податку у розмірі 0,00 євро за 1000 літрів, а також нафти або нафтопродуктів сирих, одержаних з бітумінозних порід (мінералів), що класифікуються за кодами УКТ ЗЕД 2709 00 10 00 та 2709 00 90 00, оподатковуються за ставкою у розмірі 7 відсотків.

Не підлягають бюджетному відшкодуванню суми від’ємного значення, визначеного за відповідний звітний (податковий) період згідно з п. 200.1 ст. 200 ПКУ, до розрахунку якої включено суми податкового зобов’язання за операціями, що оподатковуються за ставкою, встановленою в абзаці першому п. 82 підрозд. 2 розд. ХХ «Перехідні положення» ПКУ. Суми такого від’ємного значення, зараховуються до складу податкового кредиту наступного звітного (податковий) періоду.

Тобто, якщо у платника податку, який протягом звітного періоду здійснював операції з постачання пального та нафтопродуктів, визначених п. 82 підрозд. 2 розд. ХХ «Перехідні положення» ПКУ, за результатами такого звітного періоду сума ПДВ, визначена у податковій декларації з ПДВ відповідно до п. 200.1 ст. 200 ПКУ, має від’ємне значення (сформована як за операціями з придбання на території України, так і при ввезенні на митну територію України), то така сума податку не може бути задекларована (ні в поточному звітному періоді, ні в наступних звітних періодах) до бюджетного відшкодування, у тому числі в рахунок погашення податкового боргу з ПДВ чи іншого податку (не може бути задекларована у податковій декларації з ПДВ у рядках 20.1, 20.2, 20.2.1 та 20.2.2), а підлягає виключно зарахуванню до складу податкового кредиту наступного звітного періоду (відображається виключно у рядку 20.3 податкової декларації з ПДВ).

***

Читайте також: Як ставка ПДВ 7% на операції з пальним впливає на звітування та формування фіскальних чеків: роз’яснює ДПС

***

УВАГА!
Тепер ви можете читати бухгалтерські новини від «Дебету-Кредиту» у Telegram та VIBER. Приєднуйтесь і дізнавайтесь найважливіші новини першими!

А найбільша спільнота бухгалтерів в Україні – у нашій групі на Facebook

Фенилкетонурия: врожденная ошибка метаболизма фенилаланина

Clin Biochem Rev. 2008 Feb; 29(1): 31–41.

Robin A Williams

1 Отделение основной клинической патологии и биохимии, лабораторная медицина PathWest, Королевская больница Перта, Перт, Вашингтон 6847

2 Школа биомедицинских наук, Технологический университет Кертина, Бентли, Вашингтон 60031

Cyril DS Mamotte

2 Школа биомедицинских наук, Технологический университет Кертина, Бентли, Вашингтон 6001

John R Burnett

1 Отделение основной клинической патологии и биохимии, PathWest Laboratory Medicine, Royal Perth Hospital , WA 6847

3 Школа медицины и фармакологии, Университет Западной Австралии, Недлендс, WA 6009, Австралия

1 Отделение основной клинической патологии и биохимии, Лабораторная медицина PathWest, Королевский госпиталь Перта, Перт, Вашингтон 6847

2 Школа биомедицинских наук Технологического университета Кертина, Бентли, Вашингтон 6001

3 Школа медицины и фармакологии, Университет Западной Австралии, Недлендс, Вашингтон, 6009, Австралия

Содержание статей или рекламных объявлений в The Clinical Biochemist – Reviews не должно рассматриваться как официальные заявления, оценки или одобрения со стороны AACB, его официальные органы или его агенты.Заявления о мнении в публикациях AACB принадлежат авторам. Одобрено для печати — PP255003/01665. Copyright © 2005 Австралазийская ассоциация клинических биохимиков, Inc. Никакие литературные материалы в The Clinical Biochemist – Reviews не должны воспроизводиться, храниться в поисковой системе или передаваться в любой форме с помощью электронных или механических средств, фотокопирования или записи без разрешения. Запросы на это следует направлять в редакцию. ISSN 0159 – 8090Эта статья цитировалась в других статьях PMC.

Abstract

Фенилкетонурия (ФКУ) является аутосомно-рецессивным врожденным нарушением метаболизма фенилаланина (Phe), возникающим в результате дефицита фенилаланингидроксилазы (ФАГ). Большинство форм ФКУ и гиперфенилаланинемии (ГФА) вызываются мутациями в гене PAH на хромосоме 12q23.2. Нелеченная фенилкетонурия связана с аномальным фенотипом, который включает задержку роста, слабую пигментацию кожи, микроцефалию, судороги, общую задержку развития и тяжелые умственные нарушения.Однако после введения программ скрининга новорожденных и раннего диетического вмешательства дети, рожденные с фенилкетонурией, теперь могут рассчитывать на относительно нормальную жизнь. Лучшее понимание биохимии, генетики и молекулярной основы ФКУ, а также необходимость улучшения вариантов лечения привели к разработке новых терапевтических стратегий.

Введение

ФКУ (OMIM 261600) и ее более легкий вариант HPA являются генетическими нарушениями, характеризующимися дефицитом ФАГ (EC 1.14.16.1), фермент, необходимый для превращения l-Phe в l-тирозин (l-Tyr). На основании концентрации Phe в крови дефицит ПАУ можно разделить на классическую ФКУ (Phe >1200 мкмоль/л), легкую ФКУ (Phe = 600–1200 мкмоль/л) и легкую ГПА, при которой уровень Phe в крови превышает верхний референтный предел, но <600 мкмоль/л. 1 Снижение активности ФАГ, обнаруживаемое при большинстве форм фенилкетонурии и HPA, вызвано мутациями в гене PAH , что приводит к нефункциональному ферменту ФАГ.

Нелеченая ФКУ связана с аномальным фенотипом, включая задержку роста, микроцефалию, судороги и нарушение интеллекта, вызванное накоплением токсичных побочных продуктов метаболизма Phe.Заболеваемость фенилкетонурией или HPA является самой высокой среди представителей европеоидной расы, встречаясь примерно у 1 из 10 000 новорожденных. ФКУ можно обнаружить при скрининге новорожденных, который проводится в большинстве западных стран, а раннее диетологическое лечение, состоящее из диеты с низким содержанием белка и ограничением Phe, может предотвратить развитие метаболических и патологических последствий, включая умственные нарушения.

История ФКУ

ФКУ была впервые описана Асбьёрном Фёллингом, одним из первых норвежских врачей, применивших химические методы для изучения медицины. 2 В 1934 году мать двоих умственно отсталых детей обратилась к Фёллингу, чтобы выяснить, не может ли странный затхлый запах мочи ее детей быть связан с их умственной отсталостью. 3 Образцы мочи были проверены на наличие ряда веществ, включая кетоны. Когда присутствуют кетоны, моча обычно приобретает красно-коричневый цвет при добавлении хлорида железа, но в этом случае моча приобрела темно-зеленый цвет. 3 Убедившись, что необычный результат не связан с приемом каких-либо лекарств, и повторяя тест через день в течение двух месяцев, Фёллинг приступил к более подробному химическому анализу, включающему органическую экстракцию и очистку ответственного соединения, а также определение его температуры плавления. . 3 Количество основных элементов было определено путем сжигания и получена эмпирическая формула C 9 H 8 O 3 . 3 В результате мягкого окисления очищенного вещества образовалось соединение с запахом бензойной кислоты, на основании чего Феллинг предположил, что это соединение представляет собой фенилпировиноградную кислоту. 3 Температура плавления не изменилась при смешивании неизвестного соединения с фенилпировиноградной кислотой, что подтверждает, что таинственное соединение действительно было фенилпировиноградной кислотой.

Фёллинг впоследствии запросил образцы мочи у 430 пациентов с умственной отсталостью из ряда местных учреждений и наблюдал аналогичный результат при добавлении хлорида железа еще у восьми человек. 3 Все эти восемь человек имели умеренный цвет лица (часто с экземой), сутулую фигуру с широкими плечами, спастическую походку и серьезные умственные нарушения. 3 Семейные исследования больных привели к предположению о наследственном рецессивном аутосомном признаке.Д-р Følling опубликовал свои выводы и предложил название «imbecillitas phenylpyruvica», относящееся к интеллектуальным нарушениям, вызываемым выделяемым веществом, 4 , впоследствии переименованное в «фенилкетонурию». 5

Наше понимание резко изменилось за 70 лет, прошедших с момента открытия ФКУ. Jervis установил метаболический блок и дефицит ферментов, 6 , 7 , и примерно в то же время была показана связь между снижением потребления Phe и улучшением прогноза. 8 После рождения умственно отсталого сына и племянницы с фенилкетонурией канадский педиатр Роберт Гатри изменил свои исследовательские интересы и разработал скрининговые тесты на фенилкетонурию. 9 , 10 В конце 1970-х годов различные группы начали исследовать молекулярную основу ФКУ. Наиболее заметным недавним достижением в изучении фенилкетонурии стало создание в 1996 г. базы данных Консорциума по анализу мутаций PAH . 11

Открытие доктором Асбьорном Фёллингом ФКУ стало важной вехой в медицине.Модель фенилкетонурии использовалась для иллюстрации того, как метаболические нарушения могут иметь неврологические последствия и как лечение может резко повлиять на клинические проявления расстройства. Разработка скрининг-теста Гатри и диетотерапии позволила предотвратить умственные нарушения у больных детей во всем мире. Кроме того, с тех пор модель ФКУ использовалась в качестве шаблона, чтобы пролить свет на более чем 200 других врожденных ошибок метаболизма. 12 , 13

Биохимия ФКУ

Phe существует в виде d- и l-энантиомеров, а l-Phe является незаменимой аминокислотой, необходимой для синтеза белка в организме человека. 14 показывает множество процессов, которые способствуют потоку l-Phe в организме человека. Как и в случае со многими другими метаболитами, концентрации Phe регулируются до устойчивого уровня с динамическим входным и выходным потоком. Постоянное нарушение потока в конечном итоге приведет к изменению концентраций в стационарном состоянии. Потребление Phe с пищей наряду с эндогенной рециркуляцией запасов аминокислот являются основными источниками Phe, тогда как утилизация или выведение Phe происходит посредством интеграции в белки, окисления до Tyr или превращения в другие метаболиты. 15

Метаболизм фенилаланина в организме человека. Потребление l-Phe происходит с пищей, и он рециркулируется через пулы аминокислот. Гидроксилирование ПАУ с его кофактором BH 4 в присутствии молекулярного O 2 дает L-Tyr. Альтернативный метаболизм L-Phe путем декарбоксилирования или трансаминирования приводит к образованию различных метаболитов, которые выводятся с мочой. На основе Scriver CR и Kaufman S (2001). 15

Метаболические путей

Преобразование Phe to Tyr происходит с помощью гидроксилирующей системы, состоящей из:

  • PAH

  • PAU

  • Безкомурированный Pterin Cofactor, тетрагидробиоптерин (BH 4 )

  • ферменты, которые служат для регенерации BH 4 , а именно дигидроптеридинредуктазы и 4α-карбиноламиндегидратазы

Хотя para -гидроксилирование Phe необходимо для разрыва бензольного кольца, оно не требуется для дальнейшего метаболизма аланиновой стороны цепь. 16 Этот альтернативный путь трансаминирования и декарбоксилирования приводит к образованию таких метаболитов, как фенилпируват, фениллактат и o- гидроксифенилацетат, которые выводятся с мочой. Преобразование Phe в Tyr () имеет два результата. Во-первых, он стимулирует эндогенное производство заменимой аминокислоты Tyr. 16 Во-вторых, реакция гидроксилирования является лимитирующей стадией полного окисления Phe до CO 2 и H 2 O и вносит свой вклад в пул глюкозы и 2-углеродных метаболитов. 15 , 17

Превращение Phe в Tyr происходит по пути, включающему парагидроксилирование бензола ПАУ, кофактором BH 4 и молекулярным кислородом.

Ряд редких заболеваний, связанных с дефектами системы регенерации BH 4 , также могут влиять на гомеостаз Phe и биосинтез катехоламинов и серотонина, поскольку этот кофактор является общим для ферментов гидроксилирования Phe, Tyr и триптофана (Trp). 18

Фенилаланингидроксилаза

ПАУ катализирует стереоспецифическое гидроксилирование l-Phe, обязательную стадию деградации этой аминокислоты.Катаболизм Phe и активность ПАУ в основном связаны с печенью, хотя незначительная активность была продемонстрирована в почках крыс. 19 У человека фермент ПАУ существует в виде смеси тетрамеров и димеров; мономер имеет размер около 50 кДа и состоит из 452 аминокислот. 17 Ферменту ПАУ требуется BH 4 в качестве кофактора, а также молекулярный кислород для его активности.

ЛАГ можно разделить на несколько функциональных доменов (, ). Регуляторный домен содержит остаток серина, который, как считается, участвует в активации путем фосфорилирования.Каталитический домен содержит мотив из 26 или 27 аминокислот, ответственный за связывание кофактора и трехвалентного железа. Считается, что С-концевой домен связан с межсубъединичным связыванием. 17

Доменная структура ПАУ. Каждая субъединица ПАУ подразделяется на три функциональных домена, которые участвуют в регуляции, каталитической активности и связывании субъединиц. Перепечатано из Molecular Genetics and Metabolism, 68, Erlandsen H and Stevens RC, The Structure base of phenylketonuria, 103–25, Copyright (1999), с разрешения Elsevier.

Структурные компоненты ПАУ. Каталитический домен ПАУ содержит мотив из 26 или 27 аминокислот, которые ответственны за связывание трехвалентного железа и кофактора (BH 4 ). Адаптировано из Huften IG et al (1995). 17

ПАУ регулируется рядом возможных механизмов. Постулируется, что после белковой пищи увеличение количества Phe в пуле аминокислот вызывает высвобождение глюкагона из поджелудочной железы. 21 Печеночная ЛАГ контролируется цАМФ-зависимой протеинкиназой и α-андренергическим агентом, стимулируемым Ca 2+ /кальмодулинзависимой протеинкиназой, фосфорилированием и дефосфорилированием. 19 Далее сообщалось, что эти механизмы контроля влияют на взаимодействие кофактора BH 4 с ПАУ. 19 Кроме того, имеются данные о том, что Phe также может вызывать конформационные изменения в ПАУ, а также повышать активность цАМФ. 17 Рентгеноструктурные исследования подтверждают эти механизмы. 22 В совокупности эти механизмы позволяют точно регулировать концентрацию Phe, уравновешивая уровни, достаточные для поддержания биосинтеза белка, при минимизации воздействия высоких концентраций Phe на ткани.

Генетика ФКУ

Ген PAH человека () расположен на хромосоме 12q23.2, имеет длину около 171 т.п.н. и содержит 13 экзонов. 23 , 24 Общая длина кДНК составляет около 2,4 т.п.н.; он кодирует полипептид из 452 аминокислот с последовательностью, почти идентичной белку ФАГ человека, что указывает на небольшую посттрансляционную модификацию. 24 HPA может быть вызвана либо мутациями в локусе PAH , которые приводят к ФКУ, либо мутациями в ряде локусов, которые влияют на синтез и регенерацию BH 4 , что приводит к не-PKU HPA. 15

Базовая структура человеческого гена PAH . Ген PAH человека, обнаруженный на длинном плече хромосомы 12 (12q23.2), содержит 13 экзонов, кодирующих полипептид из 452 аминокислот.

Мутации могут быть либо нейтральными по фенотипу, либо патогенными из-за нарушения структуры и функции фермента. Более 500 болезнетворных мутаций были идентифицированы у пациентов с ФКУ или ГПА и зарегистрированы в базе данных мутаций для ЛАГ. 25 Человеческий ген PAH демонстрирует большую аллельную изменчивость, и патогенные мутации были описаны во всех 13 экзонах гена PAH и его фланкирующих участках. Мутации могут быть различных типов: 25

Поскольку ген PAH является биаллельным, и существует множество мутаций, вызывающих заболевания, большинство пациентов являются сложными гетерозиготами. 26 Некоторые мутации PAH являются более серьезными, чем другие, в зависимости от их влияния на структуру и функцию фермента.Однако влияние мутаций PAH на клинический фенотип различно. 27 , 28 Соблюдение диеты является основным фактором, определяющим концентрацию Phe в крови, и поэтому играет ключевую роль в тяжести клинических проявлений ФКУ у человека.

Влияние конкретной мутации на функцию фермента можно оценить с помощью ряда подходов, включая анализы ферментов, изотопные исследования in vivo или анализ экспрессии генов in vitro. 28 Учитывая, что кристаллические структуры каталитического и регуляторного доменов теперь разрешены до 2 Å, также возможен четвертый подход с использованием методов «виртуального» молекулярного моделирования ( in silico ). 22

Крупные исследования показали хорошую корреляцию между серьезностью мутации и уровнем гидроксилирования у большинства людей. 29 Однако бывают исключения, и этого следует ожидать, поскольку гидроксилирование ПАУ также зависит от наличия его кофактора BH 4 .В связи с этим известно, что некоторые генотипы ЛАГ более чувствительны к BH 4 , чем другие. 30 Хотя показатель коэффициента интеллекта (IQ) является одним из самых сложных человеческих качеств, была обнаружена некоторая корреляция между серьезностью мутаций PAH и коэффициентом интеллекта. 31

Региональные различия в заболеваемости ФКУ

Заболеваемость ФКУ среди представителей европеоидной расы составляет от 1 на 10 000 до 1 на 15 000 человек. показывает вариабельность заболеваемости в разных странах и регионах.Было высказано предположение, что высокая заболеваемость фенилкетонурией в Турции связана с высокой распространенностью кровного родства, а низкая заболеваемость, наблюдаемая в Финляндии и Японии, связана с выраженным негативным эффектом основателя в Финляндии и генетическим дрейфом в основании населения японских островов. . 32 , 33

Таблица 1

Заболеваемость ФКУ среди населения. Адаптировано из Scriver and Kaufman (2001). 15

9031 8 90 000
Region / Country Заболеваемость PKU 9032
Китай 1: 17 000
Япония 1: 125 000
Турция 1: 2.600
йеменских евреев (в Израиле) 1: 5.300
Шотландия 1: 5.300
Чехословакия 1: 7000
Венгрия 1: 11.000
Дания 1: 12.000
европейские Популяции Франция 1: 13500
Норвегия 1: 14500
Великобритания 1 : 14 300
Италия 1 : 17 000
Канада Канада 1: 22 000
Финляндия 1: 200 000
до 1: 6000
Oceania Австралия 1: 10 000

Клинические проявления ФКУ

Нелеченая ФКУ связана с аномальным фенотипом, включая задержку роста, микроцефалию, судороги и умственные нарушения, вызванные накоплением токсичных побочных продуктов Phe.Кроме того, снижение или отсутствие активности ПАУ может привести к дефициту Tyr и его нижестоящих продуктов, включая меланин, L-тироксин и катехоламиновые нейротрансмиттеры. 15

Патогенез интеллектуальных нарушений при ФКУ

Влияние мутаций ФАГ на функцию печеночных ферментов и, как следствие, нарушение гомеостаза Phe хорошо описано, но основной клинический эффект при ФКУ связан с развитием мозга и когнитивной функцией. 28 Механизм, посредством которого высокие концентрации Phe приводят к интеллектуальным нарушениям, еще предстоит выяснить, но отличительной чертой невропатологии, наблюдаемой как при лечении, так и при отсутствии лечения ФКУ, является гипомиелинизация и демиелинизация. 34

В качестве факторов, способствующих нейротоксичности при ФКУ, предлагается ряд факторов, в том числе: дефицит Tyr, влияние повышенных концентраций Phe на транспорт других метаболитов через гематоэнцефалический барьер, а также эффекты потенциального и относительного Дефицит Tyr на нейрохимию и метаболизм. Tyr превращается в l-DOPA (3,4-дигидрокси-l-Phe), предшественник дофамина и других нейрохимических веществ катехоламинов. Было высказано предположение, что отсутствие активности ФАГ приводит к относительной недостаточности Tyr для плода, при этом матери, являющиеся носителями ФКУ, возможно, имеют ограниченный запас Tyr. 15 Однако есть наблюдения, которые не поддерживают это предположение: а) ограничение только Phe не должно предотвращать развитие фенотипа, и b) добавление только Tyr в постнатальный период не предотвращает дефекты развития и не улучшает нейропсихологические функции.

Переносчик аминокислот L-типа является единственным переносчиком больших нейтральных аминокислот (LNAA), включая Phe, через гематоэнцефалический барьер. Конкуренция за этот переносчик при повышенных концентрациях Phe может привести к блокированию транспорта предшественников серотонина и катехоламинов Tyr и Trp. 35 В то время как некоторые предполагают сильную причинно-следственную связь между этими нарушенными транспортными механизмами и ФКУ, другие оспаривают это утверждение. 35 , 36

Влияние на неврологическое и нейрофизиологическое состояние во взрослом возрасте .

37 Такие изменения были обращены вспять за счет снижения уровня Phe в крови. 38 , 39 Это привело к установлению целевых показателей лечения Phe (от рождения до 8 лет, Phe 100–350 мкмоль/л; дети старшего возраста и взрослые, Phe <700 мкмоль/л). 40 , 41 Недавний метаанализ когнитивного профиля подростков и взрослых с фенилкетонурией по сравнению с контрольной группой показал значительно сниженный IQ по полной шкале, скорость обработки, двигательный контроль и тормозные способности, а также снижение производительности в тестах внимание в группах ФКУ. 42 Связь между изменениями на МРТ и когнитивными функциями при ФКУ остается неясной, хотя было показано, что использование электроэнцефалограммы и потенциалов, связанных с событиями, является полезным инструментом для выявления локусов нейрофизиологических нарушений во время когнитивных задач при ФКУ. 43

Скрининг и диагностика ФКУ

Скрининг по карте Гатри

С конца 1960-х годов и после разработки биохимического анализа Гатри для диагностики ФКУ и ряда других заболеваний службы здравоохранения Австралии проводят программы скрининга новорожденных. в рамках всемирной инициативы. 44 Сбор крови новорожденных путем укола из пятки на карточки из фильтровальной бумаги стал общепринятым аспектом ухода за новорожденными во всем современном мире. 45 Эти пятна крови могут быть проанализированы различными методами (в случае ФКУ) для измерения концентрации Phe в крови. 15 Совсем недавно тандемная масс-спектрометрия была разработана в качестве рутинного метода скрининговых тестов новорожденных. Экономическая эффективность этого нового подхода позволила увеличить количество заболеваний, подлежащих скринингу в рамках этих программ, с четырех (ФКУ, врожденный гипотиреоз, галактоземия и муковисцидоз) до более чем 20. 46 Пятна на фильтровальной бумаге остаются стабильными в течение многих лет, а скрининговые тесты на фенилкетонурию имеют низкий уровень ошибок. 15

Положительный результат скрининга идентифицирует младенца с ГФА, но возможно, что повышенные концентрации Phe могут быть преходящими из-за другого заболевания, не связанного с ФКУ (например, транзиторный дефицит 4α-карбиноламиндегидратазы) или быть результатом ГФА у матери . Из детей с персистирующим HPA более 98% имеют состояние из-за мутаций в локусе PAH. 15 Диагноз HPA ставится на основании повышенной концентрации Phe в крови в повторном образце крови. Верхний референтный предел для Phe в цельной крови или плазме у новорожденных составляет <150 мкмоль/л и несколько ниже (<120 мкмоль/л) у детей старшего возраста. 15 Измерение метаболитов Phe в моче не является общепринятым методом скрининга фенилкетонурии, поскольку экскреция зависит от активности трансаминаз (которая может быть низкой у новорожденных), и были продемонстрированы большие различия между концентрациями метаболитов Phe в крови и моче. 47

Дифференциальная диагностика ФКУ от нарушений синтеза или рециркуляции BH 4 может включать различные режимы тестирования, включая BH 4 нагрузочные тесты, определение метаболитов птерина в моче и плазме и метаболитов нейротрансмиттеров, а также определение дигидроптеридина в капле крови измерение редуктазы. 15 Тесты, нацеленные на прямое измерение ферментов (ПАУ, 4α-карбиноламиндегидратаза), требуют биопсии ткани.

Молекулярная диагностика фенилкетонурии

Как обсуждалось выше, общепринятая диагностика фенилкетонурии основана на аберрантном метаболическом фенотипе, болезнетворных мутациях и ассоциированных полиморфных гаплотипах, которые можно анализировать в локусе ФАГ.Анализ мутаций ФКУ особенно полезен при выявлении носителей для пренатальной диагностики. Был использован широкий спектр молекулярно-генетических методов, включая Саузерн-блоттинг, расщепление рестрикционными ферментами, обнаружение мутаций путем секвенирования и мультиплексной амплификации зонда лигирования. 48 , 49

Лечение ФКУ

Основой лечения ФКУ является диета с низким содержанием фенилаланина, которая путем снижения или нормализации концентрации фенилаланина предотвращает развитие неврологических и психологических изменений.Поскольку неврологические изменения были продемонстрированы в течение одного месяца после рождения, рекомендуется начинать ограничение питания в раннем возрасте и продолжать его в детстве, когда нервное развитие максимально. 23 Клинические неврологические аномалии, нарушение нейропсихологических функций и визуализация головного мозга у взрослых с ФКУ привели к общему мнению, что диету с ФКУ следует соблюдать всю жизнь. 50 , 51 Как обсуждалось ниже, женщинам с фенилкетонурией, планирующим создать семью, требуется еще более строгий режим ограничения Phe, особенно во время беременности, поскольку повышенные концентрации Phe в крови оказывают тератогенное воздействие на развивающийся плод.

Диетические ограничения

Диета с низким содержанием фенилаланина используется для лечения, при котором сначала небольшое количество фенилаланина поступает из грудного молока или коммерческих детских смесей, что считается достаточным потреблением для младенцев. У детей старшего возраста потребление белка рассчитывается каждый день, при этом ребенку назначается определенное количество граммов или единиц дневной нормы белка в зависимости от продольных концентраций Phe в плазме. Из рациона исключаются такие продукты, как яйца, молоко, сыр, мясо, птица, рыба, сушеная фасоль и бобовые с высоким содержанием белка. 26 Однако этот режим обычно не обеспечивает достаточного количества белка для потребностей роста, поэтому необходимо ежедневно принимать имеющиеся в продаже добавки незаменимых аминокислот, не содержащие Phe. Дети проходят регулярные анализы крови на Phe, которые в сочетании с полными дневниками питания используются диетологами для корректировки рекомендуемых диет. 26 Особая проблема сохраняется в диете для больных ФКУ с аспартамом (1-аспартил-1-фенилметиловый эфир), искусственным подсластителем, который при метаболизме высвобождает фенил, 1-аспарагиновую кислоту и метанол.

Преимущества диеты с ограниченным содержанием Phe и низким содержанием белка очевидны и включают: предотвращение биохимических отклонений (повышение концентрации Phe), улучшение неврологических и психологических показателей и предотвращение неврологических повреждений. Тем не менее, диетотерапия не обходится без таких проблем, как соблюдение диеты, потребность в социальной поддержке и риск дисбаланса основных питательных веществ в рационе. 1

Мониторинг Phe при ФКУ

Концентрация Phe в крови определяется как степенью тяжести мутации PAH , так и поступлением Phe с пищевым белком.При более легких формах фенилкетонурии (не-PKU HPA), когда имеется остаточная ферментативная активность, концентрация Phe в крови может быть лишь незначительно повышена даже в условиях плохого соблюдения лечебной диеты. Принято считать, что лучшим показателем соблюдения диеты при классической ФКУ является регулярный мониторинг концентрации Phe в крови.

Потенциальный дефицит питательных веществ при ФКУ

Диета с ограничением фенилаланина и полусинтетическими добавками не лишена риска. У пациентов с фенилкетонурией, находящихся на диетическом лечении, могут быть низкие концентрации микроэлементов и холестерина, а также некоторые нарушения метаболизма фолиевой кислоты, а также искажение их профиля жирных кислот. 52 54 Однако остается спорным вопрос о том, возникают ли все эти диетические дисбалансы в результате недостаточного потребления и приема добавок или же они связаны с эндогенными нарушениями биосинтеза этих основных компонентов.

Обнаружение низких концентраций холестерина в сыворотке крови у пациентов с фенилкетонурией, хотя и было четко установлено различными группами (предположительно в широком генотипическом спектре), остается необъяснимым. 54 59 Эта связь может быть связана с влиянием диеты, различиями в метаболизме липопротеинов у разных людей из-за их механизмов контроля липидов или, возможно, из-за влияния повышенных концентраций Phe или его метаболитов.Хотя многое еще предстоит сделать, низкие концентрации холестерина при фенилкетонурии могут иметь более широкое значение как для патофизиологии фенилкетонурии, так и для развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Биосинтез Phe и холестерина

Модели на животных использовались для демонстрации ингибирования синтеза стеролов различными фенольными соединениями. 60 , 61 Это привело к исследованию ингибирования ряда важных ферментов, участвующих в биосинтезе холестерина; снова на животных моделях в условиях индуцированного ГПА. 62 Пищевые добавки l-Phe, как было показано, связаны с ингибированием фермента, определяющего скорость биосинтеза холестерина, 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А-редуктазы (EC 1.1.1.88), в печени и головном мозге и снижении концентрации мевалоновой кислоты.

Снижение концентрации кофермента Q 10 (убихинон-10; CoQ 10 ) было обнаружено как в плазме, так и в лимфоцитах пациентов с ФКУ. 63 , 64 CoQ 10 имеет общий путь биосинтеза (мевалонатный путь) до холестерина.Помимо того, что он является кофактором в митохондриальной цепи переноса электронов, восстановленная форма CoQ 10 играет важную роль в качестве антиоксиданта как в митохондриальных, так и в липидных мембранах, а также в предотвращении окисления ЛПНП. 63 Эффект пониженных концентраций CoQ 10 и, предположительно, повышенный окислительный стресс при фенилкетонурии будет поддерживать ингибирующее действие Phe на пути холестерина и CoQ 10 .

Сердечно-сосудистые заболевания при ФКУ

Недостаточно исследований, изучающих риск сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистые события при ФКУ.Сосудистые факторы риска и уровень гомоцистеина оценивались у детей с ФКУ при диетическом лечении, и у них было обнаружено низкое содержание общего холестерина, витаминов B 6 , B 12 и фолиевой кислоты, что приводило к умеренной гипергомоцистеинемии. 65 Возможно, что гипохолестеринемия у взрослых пациентов с фенилкетонурией может оказывать защитное действие против сердечно-сосудистых заболеваний. Однако для проверки этой гипотезы необходима оценка взрослых пациентов с фенилкетонурией с использованием биохимических маркеров наряду с неинвазивными методами визуализации.

Материнская ФКУ

Сильно повышенные концентрации Phe являются тератогенными и являются причиной повышенного риска выкидыша. 66 В частности, плод может быть затронут повышенными концентрациями Phe, что приводит к задержке внутриутробного развития, дисморфизму лица, микроцефалии, врожденным порокам сердца и задержке развития, а также приводит к тому, что семьи, состоящие из нескольких детей, имеют врожденные дефекты и умственную отсталость. 67 69 Воздействие HPA на плод при беременности с ФКУ усугубляется трансплацентарным градиентом Phe; среднее соотношение плода/матери равно 1.Рекомендуется значение 5, хотя соотношение до 2,9 может наблюдаться на ранних сроках беременности, когда развитие плода является максимальным. 15 Из-за заболеваний плода, связанных с HPA, у матерей с ФКУ требуется более строгий контроль концентрации Phe в крови. Для больных матерей требуется диета до зачатия с целевым интервалом Phe от 100 до 360 мкмоль/л. 68 Кроме того, еженедельный мониторинг концентрации Phe рекомендуется для достижения низких исходных уровней. 40

Новые методы лечения фенилкетонурии

Хотя диетическое ограничение Phe является краеугольным камнем лечения фенилкетонурии, практические аспекты соблюдения строгой диеты привели к испытаниям дополнительных методов лечения.

BH

4 Терапия

Недавние клинические испытания показали, что подмножество детей с «классической» фенилкетонурией реагируют на терапию BH 4 в зависимости от мутации (мутаций) гена ФАГ. 70 Сапроптерина дигидрохлорид (Куван, Биомарин Фарма) представляет собой перорально активную синтетическую форму BH 4 , получившую статус орфанного препарата и обозначение Fast Track для лечения ФКУ. Клинические испытания фазы II и III показали, что Kuvan является безопасной и эффективной терапией у отдельных пациентов с HPA и ФКУ легкой и средней степени тяжести, которые ответили на нагрузочный тест BH 4 . 71

Ферментозаместительная терапия

К сожалению, пациенты с более тяжелыми формами классической ФКУ и некоторыми не-ФКУ ГФА не реагируют на лечение BH 4 , предположительно потому, что у этих людей недостаточно остаточной активности ФАГ для стимуляции BH 4 . Такие люди, не ответившие на лечение, могут получить наибольшую пользу от ферментозаместительной терапии. В отличие от лечения BH 4 замена фермента не зависит от генотипа PAH . Замена фермента может быть облегчена частичной трансплантацией печени или нормальной трансплантацией гепатоцитов.Хотя трансплантация печени могла бы скорректировать метаболический фенотип при ФКУ, высокий риск серьезного хирургического вмешательства и пожизненной иммуносупрессии препятствует ее рутинному использованию. 72

Была опробована альтернативная ферментная терапия ФКУ, которая включает замену ПАУ на Phe-аммиак-лиазу (PAL, EC 4.3.1.5), не зависящий от кофактора растительный белок, участвующий в деградации Phe. Было показано, что это лечение эффективно на мышах, вызывая умеренное, но кратковременное падение концентрации Phe. 73 Действительно, Phenylase TM (PAL), Biomarin Pharma, в настоящее время изучается для потенциального лечения пациентов с ФКУ, которые не реагируют на BH 4 .

Терапия большими нейтральными аминокислотами

Как обсуждалось ранее, предполагается, что Phe может конкурировать за переносчик аминокислоты l-типа с другими LNAA при ФКУ. Эта гипотеза привела к испытаниям добавок LNAA. 35 Повышение концентрации различных LNAA в крови привело к снижению концентрации Phe в головном мозге. 35 Кроме того, повышенное потребление Tyr и Trp может быть полезным при нарушениях регенерации BH 4 . Новая формула LNAA (NeoPhe, Solace Nutrition) эффективно снижает концентрацию Phe в крови. 74

Генная терапия

Полная и стойкая коррекция HPA была зарегистрирована у мышей Pah enu2 с использованием соматической генной терапии, сайт-специфической интеграции генома Pah ad-кДНК печени и адено-кДНК печени ассоциированные переносчики вирусов. 75 77 Ранние работы по генной терапии для детей с фенилкетонурией считались нецелесообразными, поскольку терапия включала введение иммунодепрессантов для блокирования иммунного ответа на вектор с целью продления терапевтического эффекта. 76 Эти испытания включали использование рекомбинантных аденовирусных векторов. Другие испытания, связанные с использованием рекомбинантных ретровирусных векторов, были прекращены после наблюдения, что эти векторы могут вызывать заболевания, подобные лейкемии. 76

PAH-дефицитные ( Pah enu 2 ) мышиные модели были использованы для испытания переноса генов через рекомбинантный аденоассоциированный вирусный вектор, кодирующий человеческий PAH 900 78 Этот вектор представляется более безопасным способом передачи, поскольку он обладает минимальной антигенностью и не проявляет признаков повреждения печени. 78 Однако введение вектора в идеале должно быть облегчено менее интрузивным способом, чем через печеночную воротную вену, которая использовалась в вышеупомянутом исследовании.

Заключение

ФКУ является исторически значимой врожденной аномалией метаболизма. Его открытие более 70 лет назад и научные исследования установили связь между нарушением обмена веществ и умственными нарушениями, привели к разработке программ неонатального скрининга по всему миру и продемонстрировали, как эффективное лечение может привести к почти нормальному исходу для пострадавших людей. Однако, несмотря на интенсивное изучение, механизм, с помощью которого аберрантный метаболизм Phe приводит к интеллектуальным нарушениям, еще предстоит объяснить.Успех истории с фенилкетонурией полностью зависит от медицинских работников, которые диагностируют фенилкетонурию посредством разработки и управления программами неонатального скрининга, а также от педиатров, диетологов и лиц, осуществляющих уход, которые затем контролируют лечение фенилкетонурии. Изучение ФКУ выявило геномные компоненты здоровья и болезни. 76 Лучшее понимание биохимии, генетики и молекулярной основы ФКУ, а также необходимость улучшения вариантов лечения привели к разработке новых терапевтических стратегий.

Сноски

Конкурирующие интересы: Не заявлено.

Ссылки

2. Centerwall SA, Centerwall WR. Открытие фенилкетонурии: история молодой пары, двух умственно отсталых детей и ученого. Педиатрия. 2000; 105:89–103. [PubMed] [Google Scholar]3. Фёллинг И. Открытие фенилкетонурии. Приложение Acta Pediatr. 1994; 407:4–10. [PubMed] [Google Scholar]4. Følling A. Über ausscheidung von phenylbrenztraubensäure in den harn als stoffwechselanomalie in verbindung mit imbezillität.Hoppe-Seylers Z Physiol Chem. 1934; 227: 169–76. [Google Академия]6. Джервис Г.А. Исследования фенилпировиноградной олигофрении: позиция метаболической ошибки. Дж. Биол. Хим. 1947; 169: 651–6. [PubMed] [Google Scholar]7. Джервис Г.А. Фенилпировиноградная олигофрения с дефицитом фенилаланинокисляющей системы. Proc Soc Exp Biol Med. 1953; 82: 514–5. [PubMed] [Google Scholar]8. Бикель Х., Джеррард Дж., Хикманс Э.М. Влияние приема фенилаланина на фенилкетонурию. Ланцет. 1953; 265: 812–3. [PubMed] [Google Scholar]9. Гатри Р., Сьюзи А.Простой фенилаланиновый метод выявления фенилкетонурии в больших популяциях новорожденных. Педиатрия. 1963; 32: 338–43. [PubMed] [Google Scholar] 10. Кох Дж. Х. Роберт Гатри – История ФКУ: Крестовый поход против умственной отсталости. Пасадена, США: Издательство «Надежда»; 1997. [Google Scholar]11. Хоанг Л., Бик С., Прево Л., Скривер Ч.Р. База данных Консорциума по анализу мутаций ФАГ: база данных болезнетворных и других аллельных вариаций в локусе ФАГ человека. Нуклеиновые Кислоты Res. 1996; 24:127–31.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]12. Эпплгарт Д.А., Тун Дж.Р., Лоури Р.Б. Частота врожденных нарушений обмена веществ в Британской Колумбии, 1969–1996 гг. Педиатрия. 2000;105:e10. [PubMed] [Google Scholar] 13. Рагувир Т.С., Гарг У., Граф В.Д. Врожденные ошибки обмена веществ в младенчестве и раннем детстве: обновление. Ам семейный врач. 2006; 73: 1981–90. [PubMed] [Google Scholar] 14. Янг В.Р., Пеллетт П.Л. Потребление белка и потребности в отношении диеты и здоровья. Am J Clin Nutr. 1987; 45: 1323–43. [PubMed] [Google Scholar] 15.Scriver CR, Кауфман С. Гиперфенилаланинемия: дефицит фенилаланингидроксилазы. В: Скривер К.Р., Боде А.Л., Слай В.С., Валле Д., Чайлдс Б., Кинзлер К., Фогельштейн Б., редакторы. Метаболические и молекулярные основы наследственных заболеваний. 8. Нью-Йорк: Макгроу-Хилл; 2001. стр. 1667–724. [Google Академия] 16. Кауфман С. Модель метаболизма фенилаланина человека у нормальных субъектов и у пациентов с фенилкетонурией. Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96:3160–4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]18. Блау Н., Тони Б., Коттон Р.Г., Хайланд К.Нарушения тетрагидробиоптерина и родственных биогенных аминов. В: Скривер К.Р., Боде А.Л., Слай В.С., Валле Д., Чайлдс Б., Кинзлер К., Фогельштейн Б., редакторы. Метаболические и молекулярные основы наследственных заболеваний. 8. Нью-Йорк: Макгроу-Хилл; 2001. стр. 1725–76. [Google Академия] 19. Ричардсон С.К., Аспбери Р.А., Фишер М.Дж. Роль обратимого фосфорилирования в гормональном контроле фенилаланингидроксилазы в изолированных проксимальных канальцах почек крыс. Биохим Дж. 1993; 292:419–24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]20.Эрландсен Х., Стивенс Р.С. Структурные основы фенилкетонурии. Мол Ген Метаб. 1999; 68: 103–25. [PubMed] [Google Scholar] 21. Кауфман С. Регуляция активности фенилаланингидроксилазы печени. Adv Enzyme Regul. 1986; 25:37–64. [PubMed] [Google Scholar] 22. Андерсен О.А., Флэтмарк Т., Хаф Э. Кристаллическая структура тройного комплекса каталитического домена фенилаланингидроксилазы человека с тетрагидробиоптерином и 3-(2-тиенил)-L-аланином и ее значение для механизма катализа и активации субстрата.Дж Мол Биол. 2002; 320:1095–108. [PubMed] [Google Scholar] 23. Конецкий Д.С., Ван Ю, Трефз Ф.К., Лихтер-Конецкий Ю., Ву С.Л. Структурная характеристика 5′-областей гена фенилаланингидроксилазы человека. Биохимия. 1992; 31:8363–8. [PubMed] [Google Scholar] 24. Лидский А.С., Лоу М.Л., Морс Х.Г., Као Ф.Т., Рабин М., Раддл Ф.Х. и соавт. Региональное картирование гена фенилаланингидроксилазы и локуса фенилкетонурии в геноме человека. Proc Natl Acad Sci USA. 1985; 82: 6221–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]26.Михалс-Маталон К. Развитие фенилкетонурии. Темы Клин Нутр. 2001; 16:41–50. [Google Академия] 27. Гизевска М., Кабальска Б., Циритовский Л., Новацкий П., Зекановски С., Вальчак М. и др. Различные проявления поздно выявленной фенилкетонурии у двух братьев с одинаковым генотипом R408W/R111X в гене ФАГ. J Intellect Disabil Res. 2003; 47: 146–52. [PubMed] [Google Scholar] 28. Kayaalp E, Treacy E, Waters PJ, Byck S, Nowacki P, Scriver CR. Мутации фенилаланингидроксилазы человека и фенотипы гиперфенилаланинемии: метаанализ корреляций генотип-фенотип.Am J Hum Genet. 1997; 61: 1309–17. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]29. Treacy EP, Delente JJ, Elkas G, Carter K, Lambert M, Waters PJ, et al. Анализ генотипов фенилаланингидроксилазы и фенотипов гиперфенилаланинемии с использованием скорости окисления L-[l- 13 C]фенилаланина in vivo: экспериментальное исследование. Педиатр рез. 1997; 42:430–5. [PubMed] [Google Scholar] 31. Рамус С.Дж., Форрест С.М., Питт Д.Б., Салеба Дж.А., Коттон Р.Г. Сравнение генотипа и интеллектуального фенотипа у нелеченых пациентов с фенилкетонурией.J Med Genet. 1993; 30: 401–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]32. Гульдберг П., Хенриксен К.Ф., Сипила И., Гуттлер Ф., де ла Шапель А. Фенилкетонурия в популяции с низкой заболеваемостью: молекулярная характеристика мутаций в Финляндии. J Med Genet. 1995; 32: 976–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]33. Окано Ю., Хасэ Ю., Ли Д. Х., Фуруяма Дж., Шинтаку Х., Оура Т. и др. Частота и распространение фенилкетонурических мутаций у жителей Востока. Хум Мутат. 1992; 1: 216–20. [PubMed] [Google Scholar] 34.Дайер КА. Патофизиология фенилкетонурии. Ment Retard Dev Disab Res Rev. 1999; 5: 104–12. [Google Академия] 35. Pietz J, Kreis R, Rupp A, Mayatepek E, Rating D, Boesch C, et al. Крупные нейтральные аминокислоты блокируют транспорт фенилаланина в ткани головного мозга у больных фенилкетонурией. Джей Клин Инвест. 1999; 103:1169–78. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]36. Хомс ФА. Роль гематоэнцефалического барьера в этиологии стойкой мозговой дисфункции при гиперфенилаланинемии. J Наследовать Metab Dis.1989; 12:41–6. [PubMed] [Google Scholar] 37. Томпсон А.Дж., Тиллотсон С., Смит И., Кендалл Б., Мур С.Г., Брентон Д.П. Изменения МРТ головного мозга при фенилкетонурии. Связь с диетическим статусом. Мозг. 1993;116:811–21. [PubMed] [Google Scholar] 38. Клири М.А., Уолтер Дж.Х., Рэйф Дж.Е., Уайт Ф., Тайлер К., Дженкинс Дж.П. Магнитно-резонансная томография при фенилкетонурии: изменение изменения белого вещества головного мозга. J Педиатр. 1995; 127: 251–5. [PubMed] [Google Scholar] 39. Уолтер Дж. Х., Уайт Ф., Рэйф Дж. Э., Дженкинс Дж. П., Уилсон Б. П. Полное устранение умеренных/тяжелых МРТ-аномалий головного мозга у пациента с классической фенилкетонурией.J Наследовать Metab Dis. 1997; 20: 367–9. [PubMed] [Google Scholar]40. Деннисон Б., редактор. Австралийское общество врожденных ошибок метаболизма. справочник ФКУ. Александра, Австралия: Австралазийское общество генетики человека; 2005. [Google Scholar]41. Блау Н., Бургард П. Нарушения метаболизма фенилаланина и тетрагидробиоптерина. В: Блау Н., Леонард Дж., Хоффманн Г., Кларк Дж., редакторы. Руководство для врачей по лечению и последующему наблюдению за метаболическими заболеваниями. Гейдельберг: Спрингер; 2006. С. 25–34. [Google Академия]42.Мойл Дж.Дж., Фокс А.М., Артур М., Байневельт М., Бернетт Дж.Р. Метаанализ нейропсихологических симптомов у подростков и взрослых с ФКУ. Neuropsychol Rev. 2007; 17:91–101. [PubMed] [Google Scholar]43. Мойл Дж.Дж., Фокс А.М., Байневельт М., Артур М., Бернетт Дж.Р. Потенциалы, связанные с событием, вызванные во время зрительной задачи Go-Nogo у взрослых с фенилкетонурией. Клин Нейрофизиол. 2006; 117: 2154–60. [PubMed] [Google Scholar]44. Мучамор И., Морфетт Л., Барлоу-Стюарт К. Изучение существующих и обсуждаемых общественных перспектив скрининга новорожденных: информирование о разработке стандартов государственной и национальной политики в области скрининга новорожденных и использования сухих пятен крови.Политика здравоохранения Австралии и Новой Зеландии. 2006;3:14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]45. Целевая группа AAP по скринингу новорожденных. Скрининг новорожденных: план будущего. Призыв к национальной повестке дня государственных программ скрининга новорожденных. Педиатрия. 2000; 106 (прил.): 389–422. [PubMed] [Google Scholar]46. Программа скрининга новорожденных штата Вашингтон. Расширенный скрининг новорожденных: информация для медицинских работников. Перт, Австралия: Министерство здравоохранения, правительство Западной Австралии; 2004. [Google Scholar]47.Нокс ВЭ. бюллетень ФКУ. 1970. Ретроспективное исследование фенилкетонурии: связь экскреции фенилпирувата с фенилаланином плазмы; п. 2. [Google Академия]48. Desviat LR, Perez B, Ugarte M. Идентификация экзонических делеций в гене PAH, вызывающих фенилкетонурию, с помощью анализа MLPA. Клин Чим Акта. 2006; 373: 164–7. [PubMed] [Google Scholar]49. Козак Л., Храбинцова Е., Кинтр Дж., Хорький О., Заплеталова П., Блахакова И. и соавт. Идентификация и характеристика больших делеций в гене фенилаланингидроксилазы (ФАГ) с помощью MLPA: доказательства как гомологичных, так и негомологических механизмов перестройки.Мол Жене Метаб. 2006; 89: 300–9. [PubMed] [Google Scholar]50. Фенилкетонурия (ФКУ): скрининг и лечение. Заявление о консенсусе NIH. 2000; 17:1–33. [PubMed] [Google Scholar]

51. Лечение ФКУ: согласованный документ по диагностике и лечению детей, подростков и взрослых с фенилкетонурией, Национальное общество фенилкетонурии (Соединенное Королевство) Ltd; 2004.

52. Lucock M, Yates Z, Hall K, Leeming R, Rylance G, MacDonald A, et al. Влияние фенилкетонурии на метаболизм фолиевой кислоты.Мол Жене Метаб. 2002; 76: 305–12. [PubMed] [Google Scholar]53. Мозли К., Кох Р., Мозер А.Б. Липидный статус и концентрации длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот у взрослых и подростков с фенилкетонурией на диете с ограничением фенилаланина. J Наследовать Metab Dis. 2002; 25: 56–64. [PubMed] [Google Scholar]54. Шульпис К.Х., Караконстантакис Т., Барцелиоту А., Карикас Г.А., Папасотириу И. Связь липидов сыворотки, липопротеинов и аполипопротеинов с отдельными микроэлементами и минералами у пациентов с фенилкетонурией, находящихся на диете.Клин Нутр. 2004; 23:401–7. [PubMed] [Google Scholar]55. Acosta PB, Alfin-Slater RB, Koch R. Липиды сыворотки крови у детей с фенилкетонурией (ФКУ) J Am Diet Assoc. 1973; 63: 631–5. [PubMed] [Google Scholar]56. Colome C, Artuch R, Lambruschini N, Cambra FJ, Campistol J, Vilaseca M. Существует ли связь между фенилаланином и холестерином в плазме у пациентов с фенилкетонурией, получающих диетическое лечение? Клин Биохим. 2001; 34: 373–6. [PubMed] [Google Scholar]57. ДеКлю Т.Дж., Дэвис Дж., Шокен Д.М., Кангас Р., Бенфорд С.А.Концентрация липидов в сыворотке крови у пациентов с фенилкетонурией и членов их семей. Am J Dis Чайлд. 1991; 145:1266–8. [PubMed] [Google Scholar]58. Galluzzo CR, Ortisi MT, Castelli L, Agostoni C, Longhi R. Концентрация липидов в плазме у 42 леченных детей с фенилкетонурией. J Наследовать Metab Dis. 1985; 8 (прил.): 129. [PubMed] [Google Scholar]59. Verduci E, Agostoni C, Biondi ML, Radaelli G, Giovannini M, Riva E. Полиморфизм гена аполипопротеина B и уровни липидов в плазме у детей с фенилкетонурией. Простагландины Leukot Essent Fatty Acids.2004; 71: 117–20. [PubMed] [Google Scholar] 60. Ранганатан С., Рамасарма Т. Ингибирование биосинтеза стеролов фенильными и фенольными соединениями в печени крыс. Биохим Дж. 1973; 134:737–43. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]61. Шама Бхат С., Рамасарма Т. Ингибирование мевалонат-пирофосфат-декарбоксилазы и мевалонат-фосфаткиназы печени крыс фениловыми и фенольными соединениями. Биохим Дж. 1979; 181:143–51. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Кастильо М., Зафра М.Ф., Гарсия-Перегрин Э.Ингибирование 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы и мевалонат-5-пирофосфатдекарбоксилазы головного мозга и печени при экспериментальной гиперфенилаланинемии. Нейрохим Рез. 1988; 13: 551–5. [PubMed] [Google Scholar]63. Коломе С., Артуч Р., Виласека М.А., Сьерра С., Брэнди Н., Камбра Ф.Дж. и др. Содержание убихинона-10 в лимфоцитах больных фенилкетонурией. Клин Биохим. 2002; 35:81–4. [PubMed] [Google Scholar]64. Artuch R, Vilaseca MA, Moreno J, Lambruschini N, Cambra FJ, Campistol J. Снижение концентрации убихинона-10 в сыворотке крови при фенилкетонурии.Am J Clin Nutr. 1999;70:892–5. [PubMed] [Google Scholar]65. Шульпис К.Х., Карикас Г.А., Папаконстантину Е. Гомоцистеин и другие сосудистые факторы риска у больных фенилкетонурией на диете. Акта Педиатр. 2002; 91: 905–9. [PubMed] [Google Scholar]66. Американская академия педиатрии: Комитет по генетике. Материнская фенилкетонурия. Педиатрия. 2001; 107: 427–8. [PubMed] [Google Scholar]67. Knerr I, Zschocke J, Schellmoser S, Topf HG, Weigel C, Dötsch J, et al. Исключительная албанская семья с семью детьми с дисморфическими чертами и умственной отсталостью: материнская фенилкетонурия.БМС Педиатр. 2005; 5:5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]68. Lee PJ, Ridout D, Walter JH, Cockburn F. Материнская фенилкетонурия: отчет из реестра Соединенного Королевства, 1978–97. Арч Дис Чайлд. 2005;90:143–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]69. Шоу-Смит С., Хогг С.Л., Рединг Р., Кальвин Дж., Трамп Д. Трудности в обучении и поведении, но не микроцефалия у трех братьев, возникшие в результате невыявленной материнской фенилкетонурии. Здоровье по уходу за детьми Dev. 2004; 30: 551–5. [PubMed] [Google Scholar]70.Hennermann JB, Bührer C, Blau N, Vetter B, Mönch E. Длительное лечение тетрагидробиоптерином повышает толерантность к фенилаланину у детей с тяжелым фенотипом фенилкетонурии. Мол Жене Метаб. 2005; 86 (Прил.): S86–90. [PubMed] [Google Scholar]71. Бернетт Дж.Р. Сапроптерина дигидрохлорид (Куван/Феноптин), перорально активная синтетическая форма Bh5 для лечения фенилкетонурии. IDrugs. 2007; 10:805–13. [PubMed] [Google Scholar]72. Вайро П., Стрискьюглио П., Хуссен Д., Уо Г., Лоран Дж., Альварес Ф. и др.Коррекция фенилкетонурии после трансплантации печени у ребенка с циррозом печени. N Engl J Med. 1993; 329:363. [PubMed] [Google Scholar]73. Саркисян К.Н., Шао З., Блейн Ф., Пиверс Р., Су Х., Хефт Р. и др. Другой подход к лечению фенилкетонурии: деградация фенилаланина рекомбинантной фенилаланин-аммиаклиазой. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96: 2339–44. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]74. Маталон Р., Михалс-Маталон К., Бхатия Г., Гречанина Е., Новиков П., Макдональд Дж. Д. и соавт.Большие нейтральные аминокислоты в лечении фенилкетонурии (ФКУ) J Inherit Metab Dis. 2006; 29: 732–8. [PubMed] [Google Scholar]75. Чен Л., Ву С.Л. Полная и стойкая фенотипическая коррекция фенилкетонурии у мышей путем сайт-специфической интеграции в геном кДНК мышиной фенилаланингидроксилазы. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102:15581–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]Retracted77. Хардинг С., Джиллингем М.Б., Хамман К., Кларк Х., Гобель-Дагиги Э., Берд А. и др. Полная коррекция гиперфенилаланинемии после направленной на печень рекомбинантной генной терапии, опосредованной вектором AAV2/8, при мышиной фенилкетонурии.Джин Тер. 2006; 13: 457–62. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]78. Oh HJ, Park ES, Kang S, Jo I, Jung SC. Долгосрочная ферментативная и фенотипическая коррекция в мышиной модели фенилкетонурии путем переноса генов, опосредованного аденоассоциированным вирусным вектором. Педиатр рез. 2004; 56: 278–84. [PubMed] [Google Scholar]

Генотип и интеллектуальный фенотип у нелеченых пациентов с фенилкетонурией

У нелеченных пациентов была обнаружена связь между прогнозируемой активностью ЛАГ и интеллектуальным фенотипом; однако обширное совпадение между группами сделало связь малой клинической ценности.Фенотипы пациентов с прогнозируемой активностью 12% варьировали от легкой до глубокой умственной отсталости. Те, у кого предсказанная активность составляла 0-1%, также имели такой же диапазон интеллектуальных фенотипов. Были примеры пациентов, имеющих очень разные фенотипы, чем ожидалось, для их предсказанной активности фермента ФАГ. Хотя в большинстве случаев прогнозируемая нулевая активность ФАГ коррелировала с глубокой умственной отсталостью, некоторые люди имели только легкую умственную отсталость. Было обнаружено, что у одного глубоко отсталого человека прогнозируемая активность фермента составляет 25%.Другие люди с такой активностью фермента имели нормальный интеллект.

Аналогичный результат, показывающий, что активность ПАУ не всегда коррелирует с интеллектуальным фенотипом, был получен в другом исследовании. Нелеченый пациент с ФКУ с нормальным интеллектом оказался гетерозиготным по мутациям IVS12nt1 и R408W (21) . Ожидается, что этот генотип не будет иметь активности ФАГ. Следовательно, на интеллектуальный фенотип у некоторых людей должно влиять что-то иное, чем активность фермента ФАГ.

Различия в интеллектуальных фенотипах лиц с одинаковым генотипом наблюдались как внутри, так и между семьями. В нескольких семьях были обнаружены чрезвычайно разные интеллектуальные фенотипы братьев и сестер (таблица 2). У нескольких неродственных лиц был обнаружен один и тот же генотип ЛАГ. Интеллектуальные фенотипы особей с одинаковым генотипом не были одинаковыми (табл. 3). Наибольшая вариация наблюдается у генотипа 165Т: 165Т. Два брата и сестры из одной семьи имели нормальный интеллект, тогда как неродственный человек с тем же генотипом был глубоко отсталым.В трех других генотипах с несколькими неродственными особями также наблюдалась вариация фенотипа.

Эти результаты согласуются с несколькими другими исследованиями. Озлап и др. (22) идентифицировали 16 нелеченных или поздно леченных пациентов, гомозиготных по IVS10nt546. Изучен интеллектуальный фенотип больных. Десять были глубоко умственно отсталыми, пятеро – умеренно умственно отсталыми, а один – легкой умственной отсталостью. Они также наблюдали двух пациентов, гомозиготных по мутации R261Q, которые были глубоко отсталыми, хотя две сестры с тем же генотипом имели нормальный интеллект.В другом исследовании описаны две семьи с больными людьми, имеющими идентичные генотипы, но проявляющие разные клинические фенотипы (23) .

Различия в интеллектуальных фенотипах, наблюдаемые у лиц с одинаковым генотипом, позволяют предположить, что между генотипом ЛАГ и интеллектуальным фенотипом нет простой корреляции. Факторы окружающей среды или другие гены могут влиять на интеллектуальные фенотипы. Поскольку некоторые люди в нашем исследовании были гомозиготными, эти результаты не связаны ни с дифференциальной экспрессией аллелей у сложных гетерозигот, ни с взаимодействием между двумя разными аллелями, такими как отрицательная аллельная комплементация.Известно, что диета, фактор окружающей среды, влияет на уровень фенилаланина в сыворотке крови и интеллектуальный фенотип. Это основа лечения ФКУ. Поскольку известно, что умственная отсталость при фенилкетонурии возникает в первые несколько месяцев жизни, только диета в младенчестве может влиять на степень умственной отсталости. Уровень белка в разбавленном коровьем молоке в полтора-два раза выше, чем в грудном молоке человека (19) . По этой причине было высказано предположение, что потребление фенилаланина в первый год жизни может влиять на умственную отсталость, вызванную ФКУ (11) .В настоящем исследовании было показано, что ранняя диета у дискордантных братьев и сестер не вызывала различий, наблюдаемых в их интеллектуальных фенотипах. Однако следует отметить, что количество фенилаланина в женском грудном молоке может варьироваться. Очевидно, что что-то иное, чем диета и генотип ЛАГ, влияет на интеллектуальные фенотипы этих пациентов. Поскольку существует так много семей с дискордантными интеллектуальными фенотипами, маловероятно, что случаи умственной отсталости, не связанные с фенилкетонурией, являются причиной дискордантных результатов.

Если дополнительные генетические факторы ответственны за вариации, наблюдаемые в интеллектуальном фенотипе нелеченых пациентов с ФКУ с тем же генотипом, мы можем предсказать, что они действуют на втором этапе постулируемой двухэтапной модели. На первом этапе мутантный генотип приводит к повышенному уровню фенилаланина, а на втором этапе высокий уровень фенилаланина приводит к повреждению головного мозга. Первый этап, на котором проявляется влияние диеты, можно изучить с помощью нагрузочных тестов, и он хорошо коррелирует с генотипом (5) .Уровни фенилаланина у нелеченых взрослых пациентов не коррелировали с интеллектуальным фенотипом. Наши результаты показывают, что может существовать ген, который модифицирует влияние высокого уровня фенилаланина на мозг.

Повторы VNTR и STR в гене ФАГ исследовали, чтобы определить, могут ли изменения размеров повторов повлиять на интеллектуальные фенотипы. Установлено, что повторяющиеся аллели идентичны у сиблингов с дискордантным фенотипом. Следовательно, дискордантные фенотипы не связаны с изменением количества повторов в STR или VNTR области гена ФАГ.

Было обнаружено, что у неродственных особей с одинаковым генотипом, но разными интеллектуальными фенотипами один из их аллелей находится на другом гаплотипическом фоне. Количество неродственных особей с одинаковым генотипом невелико из-за гетерогенности мутаций в гене ФАГ. Хотя количество особей невелико, различия гаплотипов предполагают, что модифицирующий ген может находиться на хромосоме 12, связанной с локусами PAH.

Микросателлитные маркеры (СА-повторы) на хромосоме 12 были исследованы, чтобы определить, имели ли братья и сестры с дискордантными фенотипами рекомбинацию между геном ФАГ и предполагаемым сцепленным модифицирующим геном.Поскольку у братьев и сестер фенилкетонурия, они унаследовали одни и те же две хромосомы 12 в области ФАГ. Если бы они унаследовали ту же часть хромосомы 12, что и их родной брат, для каждого маркера, окружающего ЛАГ, то микросателлитный полиморфизм был бы идентичным. Если бы произошло событие рекомбинации, то один из аллелей был бы другим. Никакой связи между наблюдаемыми событиями рекомбинации и семьями с братьями и сестрами с дискордантными интеллектуальными фенотипами обнаружено не было, что позволяет предположить, что модифицирующий ген не связан с геном ФАГ.

Наблюдаемая разница в гаплотипах аллелей ЛАГ у неродственных пациентов с одинаковым генотипом может быть не связана с их дискордантными фенотипами. Различие в гаплотипе мутантных аллелей ФАГ может также свидетельствовать о различном этническом происхождении гена ФАГ (24) и, следовательно, других хромосом. Модифицирующий ген может находиться на одной из других хромосом, и разные полиморфизмы модифицирующего гена могут присутствовать в разных популяциях.

ТГ может вести ту же реакцию, что и ПАУ.Некоторое гидроксилирование фенилаланина в тирозин при высоких концентрациях фенилаланина наблюдалось у пациентов с ФКУ из-за ТГ и триптофангидроксилазы (25) . Они предположили, что гидроксилирование с помощью ферментов альтернативного пути, таких как TH, может различаться у разных людей при данных концентрациях фенилаланина, возможно, из-за генетического полиморфизма. Это может изменить уровни фенилаланина и тирозина в головном мозге и, следовательно, повлиять на интеллектуальный фенотип пациента. Снижение уровня фенилаланина или повышение уровня тирозина в головном мозге может быть полезным для пациента.

Точечная мутация в экзоне 2 гена TH была идентифицирована у пациентов и здоровых людей (17) . Этот полиморфизм имел частоту приблизительно 34% в нормальном контроле. Не было исследовано, влияет ли это аминокислотное изменение на активность ТГ или сродство ТГ к фенилаланину. Было показано, что этот полиморфизм не вызывает и не связан с дискордантными фенотипами у необработанных братьев и сестер.

Результаты этого исследования ясно показывают, что интеллектуальный фенотип нелеченых пациентов с ФКУ зависит не только от генотипа ЛАГ.Поскольку у братьев и сестер с разными интеллектуальными фенотипами не было разных диет в младенчестве или раннем детстве, противоречивые результаты, по-видимому, не связаны с известным влиянием окружающей среды, диеты. Неожиданные результаты при сравнении прогнозируемой активности ФАГ с интеллектуальным фенотипом вряд ли связаны с эпигенетическими факторами, такими как взаимодействие между аллелями, поскольку некоторые из несогласующихся индивидуумов были гомозиготными. Были исследованы ген-кандидат на модификацию и возможность того, что модифицирующий ген был связан с ФАГ на хромосоме 12.Не было обнаружено, что полиморфизм в TH вызывает противоречивые результаты, и не было никаких доказательств того, что предполагаемый модифицирующий ген был связан с ЛАГ. Необходим более полный поиск генов, модифицирующих интеллектуальный фенотип при ФКУ.

Всем лицам, у которых во время скрининга новорожденных была обнаружена фенилкетонурия, назначают диету с низким содержанием фенилаланина для предотвращения умственной отсталости. Некоторые люди с фенилкетонурией имеют нормальный интеллект без лечения. Поскольку фенилаланин является незаменимой аминокислотой, а диета с низким содержанием фенилаланина неприятна и дорога, было бы полезно иметь возможность идентифицировать тех людей, которые не нуждаются в лечении.Четыре человека в этом исследовании имели нормальный интеллект без лечения. У двух из этих людей был родной брат (с тем же генотипом), который был умственно отсталым. Два других нормальных человека были братьями и сестрами и имели тот же генотип, что и неродственный человек, который был глубоко отсталым. Поскольку между генотипом и интеллектуальным фенотипом нет простой корреляции, невозможно провести различие между теми, кто нуждался в лечении, и теми, кто не нуждался; следовательно, лечение всех пациентов с ФКУ необходимо для того, чтобы ни один из них не был умственно отсталым.

Влияние диеты ФКУ на качество жизни матерей и социальную дискриминацию в зависимости от их образовательного статуса и места проживания

Ссылки

1. Donlon J, Levy H, Scriver C. Гиперфенилаланинемия: дефицит фенилаланингидроксилазы. В: Скривер С., Боде А., Слай В., Валле Д., редакторы. Метаболические и молекулярные основы наследственных заболеваний. Нью-Йорк: McGraw-Hill, 2007. Глава 77. Поиск в Google Scholar

2. NIH Фенилкетонурия (ФКУ): скрининг и лечение.Заявление о консенсусе Национального института здравоохранения. 2000;17:1–33.Поиск в Google Scholar

3. Рекомендации по диетическому лечению фенилкетонурии Отчет Рабочей группы Совета медицинских исследований по фенилкетонурии. Arch Dis Child 1993;68:426–7.10.1136/adc.68.3.426Поиск в Google Scholar

4. Группа разработчиков консенсуса Национального института здравоохранения. Заявление конференции по разработке консенсуса национальных институтов здравоохранения: фенилкетонурия: скрининг и лечение, 16–18 октября 2000 г. Pediatrics 2001; 108: 972–82.10.1542/peds.108.4.972Поиск в Google Scholar

5. Guttler F, Azen C, Guldberg P, Romstad A, Hanley WB, et al. Взаимосвязь между генотипом, биохимическим фенотипом и когнитивными способностями у женщин с дефицитом фенилаланингидроксилазы: отчет о совместном исследовании материнской фенилкетонурии. Pediatrics 1999;104:258–62.10.1542/peds.104.2.258Search in Google Scholar

6. Goldbeck L. Влияние недавно диагностированных хронических заболеваний у детей на качество жизни родителей.Qual Life Res 2006;15:1121–31.10.1007/s11136-006-0068-ySearch in Google Scholar

7. Zwiesele S, Bannick A, Trepanier A. Родительские стратегии, помогающие детям с фенилкетонурией (ФКУ) справиться с ощущением себя по-другому . Am J Med Genet A 2015;167A:1787–95.10.1002/ajmg.a.37088Поиск в Google Scholar

8. Streisand R, Tercyak KP. Воспитание хронически больных детей – масштабы и последствия детского стресса в воспитании детей. В: Справочник по воспитанию детей. Хогуги М.С., Лонг Н., ред. Лондон: Лондон, 2004: 181–97.Поиск в Google Scholar

9. Коэн М.С. Семьи, справляющиеся с детскими хроническими заболеваниями: обзор исследований. Fam Syst Health 1999;17:149–64.10.1037/h0089879Search in Google Scholar

10. Bilginsoy C, Waitzman N, Leonard C, Ernst S. Жизнь с фенилкетонурией: перспективы пациентов и их семей. J Inherit Metab Dis 2005;28:639–49.10.1007/s10545-005-4478-8Search in Google Scholar

11. Lord B, Wastell C, Ungerer J. Реакция родителей на фенилкетонурию у детей.Fam Syst Health 2005;23:204–19.10.1037/1091-7527.23.2.204Поиск в Google Scholar

12. Anderson RM, Funnell MM, Butler PM, Arnold MS, Fitzgerald JT, et al. Расширение прав и возможностей пациентов: результат рандомизированного контролируемого исследования. Diabetes Care 1995;18:943–9.10.2337/diacare.18.7.943Search in Google Scholar

13. Pibernik-Okanovic M, Prasek M, Poljicanin-Filipovic T, Pavlic-Renar I, Metelko Z. на основе психосоциального вмешательства на качество жизни и метаболический контроль у пациентов с диабетом 2 типа.2004; Нью-Йорк: Американская диабетическая ассоциация, 2005. Поиск в Google Scholar

15. Виклунд Г., Ортквист Э., Викблад К. Оценка программы обучения расширению прав и возможностей. Рандомизированное исследование подростков с сахарным диабетом. Diabet Med 2007;24:550–6.10.1111/j.1464-5491.2007.02114.xПоиск в Google Scholar

16. Группа W. Оценка качества жизни Всемирной организации здравоохранения (WHOQOL): документ с изложением позиции Всемирной организации здравоохранения .Soc Sci Med 1995;41:1403–9.10.1016/0277-9536(95)00112-KSearch in Google Scholar

17. Costanza R, Fisher B, Ali S, Beer C, Bond L, et al. Качество жизни: подход, объединяющий возможности, человеческие потребности и субъективное благополучие. Ecol Econ 2007;61:267–76.10.1016/j.ecolecon.2006.02.023Search in Google Scholar

18. Hernandez CA, Antone I, Cornelius I. Обоснованное теоретическое исследование опыта сахарного диабета 2 типа у коренных народов взрослых в Канаде. J Transcult Nurs 1999; 10: 220–8.10.1177/1043659690313Поиск в Google Scholar

19. Абдоли С., Ашктораб Т., Ахмади Ф., Парвизи С., Даннинг Т. Процесс расширения прав и возможностей людей с диабетом: взгляд Ирана. Int Nurs Rev 2008;55:447–53.10.1111/j.1466-7657.2008.00664.xПоиск в Google Scholar

20. Абдоли С. Диабет: «дефектная точка» или «положительная возможность». Middle East J Nurs 2011;5:22–7.Search in Google Scholar

21. Шестак А. США: влияние стигмы на реакцию человека с диабетом 1 типа, в школе медсестер, Университет Карнеги Меллон; Доступно по адресу: http://shelf1.library.cmu.edu/HSS/a986117/a986117.pdf.Search in Google Scholar

22. Naemiratch B, Manderson L. «Нормально, но…»: жизнь с диабетом 2 типа в Бангкоке, Таиланд. Chronic Illn 2008;4:188–98.10.1177/17423953080Поиск в Google Scholar

Материнская фенилкетонурия | Педиатрия | Американская академия педиатрии

Повышенные концентрации фенилаланина у матери во время беременности являются тератогенными и могут привести к задержке роста, микроцефалии, значительной задержке развития и врожденным дефектам у потомства женщин с плохо контролируемой фенилкетонурией во время беременности.Женщинам детородного возраста со всеми формами фенилкетонурии, включая легкие варианты, такие как легкая гиперфенилаланинемия, следует проконсультироваться относительно риска неблагоприятного воздействия на плод, оптимально до зачатия. Наилучшие результаты достигаются при строгом контроле концентрации фенилаланина у матери до зачатия и на протяжении всей беременности. Включены краткие описания новых методов лечения фенилкетонурии.

Фенилкетонурия (ФКУ) представляет собой аутосомно-рецессивное нарушение метаболизма фенилаланина (Phe), связанное с недостаточной активностью Phe гидроксилазы (PAH) и повышенными концентрациями Phe и метаболитов Phe.Нелеченная ФКУ характеризуется умственной отсталостью от тяжелой до глубокой, судорогами, аутистическим поведением, микроцефалией, сыпью, гипопигментацией и затхлым запахом тела (фенилуксусная кислота). Гиперфенилаланинемия может быть определена как концентрация Phe в крови выше референсного диапазона (31–110 мкмоль/л [0,51–1,8 мг/дл], в зависимости от возраста). Существуют различные схемы классификации подтипов ФКУ на основе тяжести клинического, биохимического и/или молекулярного фенотипа. 1–4  Пациенты классифицируются как имеющие легкую гиперфенилаланинемию, если концентрация Phe в их крови без диетической терапии повышена, но не превышает 600 мкмоль/л (10 мг/дл). Классическая ФКУ характеризуется концентрацией Phe выше 1200 мкмоль/л (20 мг/дл) при нормальном потреблении белка с пищей. Также существуют «вариантные» или «атипичные» формы ФКУ (600–1200 мкмоль/л [10–20 мг/дл], которые не соответствуют легким или классическим описаниям, хотя общепринятого определения ФКУ пока нет. эти вариантные формы.В редких случаях повышенная концентрация Phe в крови может быть вызвана наследственными нарушениями биосинтеза или рециркуляции тетрагидробиоптерина (BH 4 ), кофактора реакции ФАГ.

С 1960-х годов скрининг новорожденных на фенилкетонурию позволил выявить заболевание на ранней стадии и лечить его, предотвращая неблагоприятные последствия. Стандартное текущее лечение состоит в избирательном ограничении потребления фенилаланина и добавлении тирозина (продукта нормальной активности ПАУ) с использованием специальных медицинских продуктов, которые лишены фенила или содержат его с низким содержанием, при этом обеспечивая достаточное количество дополнительного белка, витаминов и минералов для поддержания нормального роста.При хорошем контроле концентрации Phe в раннем детстве большинство пораженных детей имеют нормальное развитие, измеренное в возрасте 5 лет. Рекомендации по диетотерапии менялись по мере накопления опыта применения различных режимов и продолжительности терапии. В более ранних терапевтических протоколах лечение продолжалось только в течение первых нескольких лет жизни, что теоретически соответствует возрасту завершения миелинизации головного мозга. По мере накопления данных о развитии стало очевидным, что лечение на протяжении всего детства и юности было лучшим курсом для сохранения интеллекта.В более поздних исследованиях было показано, что аномалии МРТ головного мозга и аномалии электрофизиологических тестов, относящиеся к центральной нервной системе, наблюдаются у взрослых, принимающих неограниченное количество фенилаланина. Соответственно, целесообразно продолжать лечение во взрослом возрасте, и большинство центров рекомендуют пожизненное лечение. Строгое соблюдение диеты при ФКУ особенно важно для женщин репродуктивного возраста из-за риска для плода.

Взрослые с классической фенилкетонурией, у которых в детстве был хороший контроль, как правило, имеют нормальный интеллект или умеренную степень интеллектуального дефицита.Тщательное психометрическое тестирование хорошо леченных людей выявило случаи и степени нарушений зрительно-моторных навыков, абстрактного мышления, решения проблем, конкретных аспектов исполнительного контроля, внимания, вербальной памяти, выразительного называния и беглости речи, , хотя общий IQ может быть еще в пределах референсного диапазона. Одним из возможных объяснений этих нейропсихологических нарушений является дисфункция средней дорсолатеральной префронтальной коры, вызванная аномальной концентрацией катехоламинов. Другая теория предполагает, что аномальная миелинизация головного мозга и дефицит больших нейтральных аминокислот в мозге могут играть роль в нарушении когнитивных функций. 7–9

Кроме того, эмоциональные расстройства (депрессия, тревога, фобии), а также гиперактивное поведение чаще встречаются у лиц, лечившихся от классической ФКУ, чем в общей популяции. 10  Однако у людей с нелеченой легкой гиперфенилаланинемией риск развития нейропсихологических нарушений, по-видимому, отсутствует. 11 

Плохое соблюдение диеты приводит к тому, что концентрация Phe в крови превышает текущий рекомендуемый терапевтический диапазон. Высокие концентрации Phe в крови у людей, отказавшихся от специальной диеты, часто приводят к снижению IQ, трудностям в обучении, поведенческим проблемам и даже неврологическим осложнениям. Аномалии белого вещества могут развиваться у людей с фенилкетонурией, которые плохо контролируют питание.МРТ головного мозга может выявить дисмиелинизацию, особенно усиление T2 в перивентрикулярном белом веществе у лиц с ФКУ, которые плохо контролируют диету. Аномальные области белого вещества также могут демонстрировать ограниченную диффузию воды, что, возможно, указывает на повышенный оборот миелина. 12  Эти изменения потенциально обратимы после возобновления надлежащей диетотерапии. 13 

Во время беременности Phe проникает через плаценту посредством активного транспорта, что приводит к повышению концентрации Phe у плода на 70-80% по сравнению с материнской концентрацией. 14  Повышенная концентрация Phe токсична и тератогенна для развивающегося плода. 15 Аномалии у детей женщин с неконтролируемой ФКУ во время беременности впервые были описаны Dent 16 в 1957 г. и Mabry et al 17 в 1963 г. Международное обследование женщин с ФКУ, результаты которого были опубликованы в 1980 г. , задокументировали повышенный риск самопроизвольного выкидыша (24%), задержки внутриутробного развития (40%), микроцефалии (73%), общей задержки развития (92%) и врожденных пороков сердца (12%) у их потомства. 18  Также сообщалось о постнатальной задержке роста, аномальных неврологических симптомах и легких черепно-лицевых дисморфиях. 18  Частота аномалий, по-видимому, прямо коррелирует с концентрацией Phe у матери во время беременности. 19  Плохой рост плода, микроцефалия и структурные пороки сердца также более вероятны при «отсутствии контроля» материнских концентраций Phe в критические периоды эмбриогенеза на ранних сроках беременности. 19 

Совместное исследование материнской фенилкетонурии, спонсируемое Национальным институтом детского здоровья и развития человека, началось в Соединенных Штатах в 1984 году для определения исходов плода при улучшенном контроле концентрации фенилкетонурии у матери во время беременности. 19,20  Это исследование стало международным проектом с участвующими клиниками в Канаде и Германии с 1985 и 1991 годов соответственно.Консенсусная конференция Национального института здравоохранения по фенилкетонурии в 2000 г. подчеркнула важность диетического контроля до зачатия. Эта международная работа была завершена в 2002 г. и завершилась Международной конференцией по материнской фенилкетонурии в апреле 2002 г., на которой были представлены четкие рекомендации по ведению беременности у женщин с фенилкетонурией. Исследование предоставило важную информацию об эффективном лечении женщин с фенилкетонурией. Эта информация теперь доступна для клиницистов, которые могут передать своим пациентам с ФКУ, чтобы женщины с ФКУ знали о своем риске и о том, как они могут иметь здоровых детей при своевременном и надлежащем вмешательстве. 18 

Последствия неконтролируемой фенилкетонурии у матери проявляются независимо от того, есть ли у плода фенилкетонурия. Наилучшие наблюдаемые результаты достигаются, когда строгий контроль концентрации Phe в материнской крови устанавливается до беременности или не позднее 8 недель беременности. 19,21,22  Женщины с фенилкетонурией, у которых концентрация Phe в крови хорошо контролируется до зачатия, имеют отличные шансы на нормальную беременность и неонатальный исход.Достижение диетического контроля до и после зачатия с помощью диеты с ограничением Phe значительно снижает риск микроцефалии, задержки внутриутробного развития, врожденных пороков сердца и задержки развития у потомства женщин с гиперфенилаланинемией. 19  Нормальная беременность и неонатальный исход были достигнуты у женщин с фенилкетонурией, у которых концентрация Phe в крови составляла от 120 до 360 мкмоль/л до зачатия или не позднее 8 недель беременности. 22 

До зачатия консультирование и раннее участие в программе дородового наблюдения необходимы для достижения оптимального исхода для плода у женщин с ФКУ, вариантной ФКУ и легкой гиперфенилаланинемией.Признано, что восстановление диеты и пищевых добавок с ограничением Phe затруднено. 23  Поскольку многие беременности являются непреднамеренными, контроль питания в течение детородного возраста имеет важное значение для предотвращения неблагоприятного воздействия на плод. 24  Рекомендуемые в настоящее время концентрации Phe во время беременности (120–360 мкмоль/л [2–6 мг/дл] ​​в США) соответствуют тем, которые в настоящее время рекомендуются для лечения ФКУ в раннем детстве. Достижение такой степени контроля требует серьезных усилий со стороны женщины и поддержки со стороны лечащего врача.Рекомендации по материнскому контролю основаны на концентрации Phe у матери, а не на генотипе или тяжести метаболического состояния матери. В одном исследовании IQ потомства, подвергшегося воздействию высоких концентраций материнского Phe во время беременности (>750 мкмоль/л), был низким (средний IQ: 56) и одинаковым независимо от того, была ли у матери фенилкетонурия или гиперфенилаланинемия и независимо от генотипа, в то время как у потомства была нормальное когнитивное развитие (средний IQ: 105), когда их среднее воздействие концентрации Phe во время беременности составляло менее 360 мкмоль/л. 25 

Диетический контроль взрослых с фенилкетонурией является сложной задачей. Хотя мука с низким содержанием Phe, макаронные изделия, печенье и питательные батончики расширяют возможности диеты для пациентов, диета при фенилкетонурии остается безвкусной, поэтому несоблюдение режима питания продолжает оставаться серьезной проблемой. В дополнение к соображениям о вкусовых качествах диеты при ФКУ, экономические проблемы и проблемы системы здравоохранения могут создавать препятствия для диетического контроля.В одном исследовании, в котором изучались препятствия на пути к успешному контролю диеты, женщины с частной страховкой определили нечастую помощь в оплате медицинских продуктов питания и напитков и продуктов с низким содержанием белка в качестве барьера, несмотря на существование публичного закона США, определяющего формулу как лечебное питание. 26  В рамках программ государственной помощи было увеличено покрытие расходов на лечебное питание, посещение клиник и продукты с низким содержанием белка. 26  Однако у этих женщин было меньше шансов достичь метаболического контроля до 10 недель беременности.Brown et al. 26  полагали, что это может отражать то, что многие женщины, участвующие в программах государственной помощи, были моложе и менее образованны, что является фактором, связанным с поздним контролем. Девочки-подростки с фенилкетонурией, которые забеременели, подвергаются особому риску отсутствия контроля за питанием до поздних сроков беременности, учитывая их юный возраст и более высокий риск незапланированной беременности.

Согласованные рекомендации Национального института здравоохранения рекомендуют беременным женщинам с фенилкетонурией проверять концентрацию Phe два раза в неделю. Беременным женщинам с ФКУ также рекомендуются частые посещения врачей, специализирующихся на лечении ФКУ. Однако, учитывая ограниченное количество специализированных центров, особенно центров, специализирующихся на уходе за взрослыми, может возникнуть необходимость путешествовать на относительно большие расстояния, чтобы получить надлежащее лечение. Такие барьеры для доступа заставляют пациентов соблюдать рекомендации по частоте мониторинга ФКУ. Кроме того, психосоциальные, эмоциональные и социальные факторы препятствуют успешному контролю ФКУ во время беременности. 26

Все потомки матерей с ФКУ унаследуют как минимум 1 аномальный аллель в локусе PAH от больной матери. Пострадавшие матери имеют 2 мутаций PAH либо в гомозиготном (2 идентичные мутации), либо в сложном гетерозиготном (2 разные мутации) состоянии. В зависимости от статуса носительства фенилкетонурии у отца примерно 1 из 120 потомков также наследует от отца аномальный ген PAH и будет страдать фенилкетонурией.

Разрабатывается ряд новых методов лечения фенилкетонурии, включая прием больших нейтральных аминокислот, введение BH 4 и ферментную терапию с использованием Phe-аммиачной лиазы (PAL). Крупные нейтральные аминокислоты конкурируют с Phe за транспорт через гематоэнцефалический барьер переносчиком аминокислот l-типа и, следовательно, снижают концентрацию Phe в центральной нервной системе. 27  Снижение концентрации Phe в головном мозге, измеренное с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии, и повышение концентрации в крови тирозина и триптофана (соответствующих предшественников допамина и серотонина) были отмечены в 1 клиническом исследовании с использованием больших нейтральных аминокислотных добавок. 28  Пероральный BH 4 , естественный кофактор реакции на ЛАГ, снижает концентрацию Phe в сыворотке, особенно у пациентов с легкой гиперфенилаланинемией. 29,30  Ответ на BH 4 также был зарегистрирован у пациентов с классической или вариантной ФКУ. 30,31  В другом новом терапевтическом подходе используется фермент PAL, не относящийся к млекопитающим. PAL превращает Phe в трансциннамовую кислоту, безвредное соединение, и было показано, что он снижает гиперфенилаланинемию на животных моделях ФКУ. 32  Терапия PAL теоретически может повысить толерантность к Phe с пищей, но необходимо преодолеть значительные практические препятствия (PAL разрушается под действием кислого pH желудка и кишечного протеолиза). Хотя это интересные разработки, в настоящее время они не одобрены для использования во время беременности, поэтому роль, которую такие методы лечения могут играть в снижении риска материнского синдрома ФКУ, еще предстоит определить.

Интеллектуальный статус и развитие детей с гиперфенилаланинемией и ФКУ, прошедших скрининг в рамках национальной программы | Иранский журнал педиатрии

Аннотация

Фон:
Гиперфенилаланинемия (ГФА) и фенилкеонурия (ФКУ) — метаболические нарушения, вызванные дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы, что приводит к повышению уровня фенилаланина.Это увеличение токсично для растущего мозга.

Цели:
Целью данного исследования было сравнение интеллектуального статуса и развития детей с ГПА и ФКУ с нормальной популяцией в рамках национальной программы скрининга.

пациентов и методов:
В историческом когортном исследовании были оценены 41 пациент с ФКУ, у которых были критерии включения, и 41 здоровый ребенок.Для оценки интеллектуального статуса детей 4 лет и старше использовали дошкольную и начальную шкалу интеллекта Векслера-3-е издание (WPPI-3), а для оценки состояния развития детей 5 лет и старше использовали опросник «Возраст и этапы» (ASQ). моложе.

Результаты:
При сравнении интеллектуальных тестов две группы показали значительную разницу в баллах по шкале Векслера и некоторых субшкалах производительности (P-значение <0.01). При сравнении статуса развития между двумя группами не наблюдалось существенной разницы (значение P > 0,05).

Выводы:
Даже при ранней диагностике и лечении пациентов с фенилкетонурией эти дети проявляют некоторые умственные недостатки по сравнению со здоровыми детьми.В этом исследовании подчеркивается необходимость скрининга интеллектуального статуса и развития пациентов с фенилкетонурией, чтобы можно было принять эффективные медицинские или образовательные меры в случае недостатков.

Ключевые слова

Гиперфенилаланинемия ФКУ Интеллект Разработка

1.Фон

HPA и PKU являются метаболическими ошибками, вызванными дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы. Дефицит этого фермента приводит к нарушению метаболизма пищевых белков, особенно превращению фенилаланина в тирозин. Увеличение фенилаланина токсично для растущего мозга и вызывает разъединение проводящих путей белого вещества мозга. Ранняя диагностика и постоянное и своевременное лечение (путем ограничения фенилаланиновой диеты) способствуют нормализации IQ (1-4).

Наблюдается, что дети с фенилкетонурией с высоким уровнем фенилаланина (более 6,6 мг на децилитр) и плохим контролем диеты имеют худший интеллектуальный и функциональный статус по сравнению с теми, кто придерживается подходящей диеты (5, 6).

После постановки диагноза сотрудники метаболического центра обязаны поддерживать этих пациентов, включая их программу питания.Составление программы должно координироваться врачом и экспертом по питанию, а периодическое определение уровня фенилаланина и оценка нутритивного статуса должны проводиться в течение жизни. Таких детей лучше обследовать еженедельно в течение первого года, а затем ежемесячно в возрасте от одного до пяти лет (7).

В течение первых шести лет уровень фенилаланина обратно пропорционален интеллекту, когнитивной функции и развитию.Наблюдается, что ФКУ на диетах ниже нормы с точки зрения когнитивной функции и IQ (8). То есть раннее и продолжительное лечение не обязательно приводит к нормальному IQ (9-11).

Скрининг помогает обеспечить раннюю диагностику и своевременное вмешательство (7), и подчеркивается, что хороший метаболический контроль, особенно в течение первых шести лет жизни, необходим для предотвращения нарушений когнитивных функций и интеллекта (8-15).

Программа скрининга

ФКУ в Иране была начата в 2006 г., и образцы крови были взяты у всех новорожденных на третий-пятый день рождения для колориметрического скрининга. А те, у кого уровень фенилаланина составлял 4 мг/дл или выше, были направлены для подтверждения диагноза с помощью ВЭЖХ. Затем проводятся регулярные наблюдения за теми, у кого уровень фенилаланина равен или выше 4 мг/дл, а если уровень фенилаланина составляет 7 мг/дл и выше, начинается диета с ограничением фенилаланина (16), пищевые добавки железа , цинк, селен, карнитин, витамины и эссенциальные жирные кислоты назначают всем детям с ГПА и ФКУ до 2 лет, так как доказана благотворная роль этих материалов в улучшении интеллектуального и функционального состояния этих детей (3). , 17-25).

2. Цели

В этом исследовании сравнивали интеллект и статус развития детей с фенилкетонурией и HPA в рамках национальной программы скрининга с нормальной популяцией в Детском медицинском центре в Тегеране.

4. Результаты

Всего в группе случаев было исследовано 46 пациентов, 5 из которых были исключены из-за неклассической ФКУ.В контрольной группе было обследовано 50 детей, 10 из которых были исключены в связи с острым заболеванием и применением препарата. Наконец, были проанализированы данные 41 пациента в основной группе и 41 ребенка в контрольной группе.

В группе пациентов 21 (51,2%) женщина и 20 (48,8%) мужчин, а в контрольной группе 25 (61%) женщин и 16 (39%) мужчин (P = 0,3).

Средний возраст в группе пациентов составил 37 лет.5 ± 20 мес и 37,3 ± 19 мес в контрольной группе (P = 0,9). Различия между двумя группами по возрасту и полу не были статистически значимыми.

Средний уровень фенилаланина в группе пациентов составил 4,7 ± 3,1 мг/дл.

Результаты теста Векслера для сравнения интеллекта для двух групп приведены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты теста Векслера для сравнения интеллекта в группе случаев и контрольной группе a
Data представлены как среднее значение ± SD.

Значительная разница наблюдалась между двумя группами в подтестах Дома животных (P = 0,002) и заполнении картинок (P = 0,004), а также в общей оценке IQ (P = 0,05) и оценке производительности IQ (P = 0,05). = 0.005).

Сравнительные результаты ASQ для оценки состояния развития для двух групп показаны в таблице 2. Значимых различий между двумя группами обнаружено не было (P > 0,05).

Таблица 2. Результаты сравнения ASQ между группой случаев и контрольной группой a 538 ± 9,7
Переменные (подтесты) Case Control P-значение
Информация 9,4 ± 3.09 11,3 ± 3,4 0,12 0.12
Словарь 12.2 ± 5,1 13,8 ± 3,4 0,33
Арифметика 10,13 ± 4,2 11,06 ± 3,03 0,49
Сходства 11,4 ± 4,8 12,6 ± 3,5 0,44
Понимание 11,4 ± 5.8 12,5 ± 3.3 0.54 0.54
Дом животных 8,2 ± 5,01 12,8 ± 1,6 0,002 0,002
Завершение изображения 10.6 ± 2,8 13,5 ± 2,1 0,004
лабиринты 9,9 ± 2,9 12 ± 1,4 0,02
Геометрическая конструкция 9,4 ± 1,9 10,2 ± 2,04 0,32
Block Design 10.9 ± 4.1 13.8 ± 2.9 0,03 0,03
Общая оценка IQ 116 ± 12.2 116 ± 12.2 0,05

Словесные IQ 102.6 ± 36.4 115.2 ± 18.07 0,24 0,24 0,244
Производительность IQ 99,06 ± 20.2 116,6 ± 9.1 0,005
55,2 ± 8,7 0,52
Полная оценка двигателя 55,8 ± 7,7 53,9 ± 12,2 0,43
Точная оценка двигателя 52,9 ± 10,08 49,9 ± 11,22 0.25
Оценка решения проблем 54,4 ± 9,3 54,3 ± 7,04 54,3 ± 7,04 0,96
Личный социальный счет 55,7 ± 7.1 54,6 ± 7,4 0.54

a Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение.

5. Обсуждение

Целью данного исследования было сравнение в рамках национальной программы скрининга интеллектуального статуса и развития у детей с ГПА и ФКУ с нормальной популяцией. Настоящее исследование важно, поскольку в нем изучались субтесты интеллекта и показатели развития в группе пациентов с фенилкетонурией.

Наша гипотеза заключалась в том, что группа PKU и HPA ниже с точки зрения интеллекта и развития по сравнению с нормальной популяцией. Текущее исследование показало, что, хотя между двумя группами не было обнаружено значительных различий в показателях развития на основе ASQ, общий балл IQ был ниже нормы в группе ФКУ, и между ними были значительные различия (P = 0,05). Оценка производительности IQ в группе ФКУ показала значительную разницу с контрольной группой (P = 0.005). Что касается подтестов производительности IQ, теста в доме для животных (P = 0,002) и теста на завершение изображения (P = 0,004), между двумя группами была обнаружена значительная разница. Суммарный балл вербального IQ и его подтесты не показали существенной разницы между двумя группами. Аналогичные исследования других исследователей выявили проблемы в управляющих функциях у этой группы детей.

Шерман и Рэйчел в когортном исследовании 13 детей с фенилкетонурией наблюдали легкие нарушения исполнительной функции.У половины этих детей были обнаружены дефекты зрительно-пространственных навыков, а также у них были четкие навыки понимания языка в возрасте от 6 до подросткового возраста (4).

В исследовании Leuzzi et al. 14 детей с фенилкетонурией сравнивались с 14 нормальными детьми с помощью теста Векслера. Все они были в норме с точки зрения оценки IQ. Для оценки управляющих функций (УФ) также были выполнены субтесты. Все пациенты с фенилкетонурией показали более низкие баллы, чем контрольная группа, которая включала категорию сортировки, решение проблем, планирование, смену установки, внимание и концентрацию (5).

Гассио и др. наблюдали, что у пациентов с фенилкетонурией были значительно более низкие уровни пространственного зрения, зрительной памяти, двигательной функции и исполнительной функции по сравнению с контрольной группой (8).

В ходе исследования 57 детей с фенилкетонурией сравнивали с нормальной популяцией с помощью Wechsler. Значительная разница наблюдалась при сравнении подтестов Векслера между группой ФКУ и нормальной группой с точки зрения информации, завершения изображения, сборки объектов, расположения изображений и кодирования.В других случаях, т. е. сходство, арифметика, словарный запас и понимание существенно не отличались. Короче говоря, две группы показали значительные различия в подтестах производительности, но они не показали различий в вербальном тесте, за исключением информации (9). Результаты нашего исследования почти совпадают с результатами других.

Саджеди и др. сравнили навыки решения проблем (связанные с ASQ) у детей, прошедших раннее лечение ФКУ, с контрольной группой и показали значительную разницу между двумя группами в отношении показателей развития (17).

В другом исследовании, проведенном Нази и соавт. (18), изучалось развитие двигательных навыков у иранских детей в возрасте от 1 до 4 лет с ранним лечением фенилкетонурии. 70 детей с ранним диагнозом сравнивались со 100 здоровыми детьми. Это исследование показало, что в области мелкой и крупной моторики между двумя группами была значительная разница; разница была более очевидной в области мелкой моторики. Использовали моторные весы для развития пибоди (PDMS-2).Есть некоторые различия в результатах нашего исследования навыков развития с другими исследованиями, которые могут быть связаны с небольшим размером выборки в нашем исследовании или возможными недостатками в соответствующем тесте.

Небольшое количество субъектов является одним из ограничений данного исследования, поскольку оно проводилось на детях в рамках национальной программы скрининга, направленных Детскому медицинскому центру. Предполагается, что будущие исследования будут проводиться на более широком уровне, например, в мегаполисе Тегеран для получения более обобщенных результатов.Смешивающие факторы также были вовлечены в исследование, как и в любое другое исследование. Слабые стороны интеллекта и развития тестов также неоспоримы.

Даже при ранней диагностике и правильном питании наблюдаются некоторые дефекты интеллектуального статуса, такие как показатели IQ у детей с ФКУ и ГПА. Таким образом, рекомендуется, чтобы при реализации программ скрининга развития и интеллекта было возможно своевременное выявление слабостей у детей с ФКУ и были обеспечены полезные лечебно-воспитательные мероприятия.

Благодарности

Это исследование было поддержано Тегеранским университетом медицинских наук в качестве специальной диссертации. Мы высоко ценим всех участников за их сотрудничество.

ссылки

  • 1.

    Писец CR. Ген ФАГ, фенилкетонурия и сдвиг парадигмы. Хум Мутат. 2007 г.; 28 (9) : 831 -45 [DOI][PubMed]

  • 2.

    Саркисян К.Н., Гамес А., Скривер Ч.Р.То, что мы знаем, может повлиять на будущее лечение фенилкетонурии. J Inherit Metabol Dis. 2008 г.; 32 (1) : 3 -9 [ДОИ]

  • 3.

    ван Спронсен Ф.Дж., Эннс Г.М.Будущие стратегии лечения фенилкетонурии. Мол Ген Метабол. 2010; 99 : S90 -5 [ДОИ]

  • 4.

    Шарман РР. Нейропсихологическое развитие у детей с ранней и длительно леченной фенилкетонурией: связь с биохимическими маркерами. 2011 г.;

  • 5.

    Леуцци В, Пансини М, Сечи Е, Кьяротти Ф, Кардуччи С, Леви Г, и другие.Нарушение исполнительной функции у ранее леченных пациентов с фенилкетонурией с нормальным психическим развитием. J Наследовать Metab Dis. 2004 г.; 27 (2) : 115 -25 [DOI][PubMed]

  • 6.

    Буклариоту С., Цикоурас П., Марулис Г.Недиагностированная материнская фенилкетонурия: собственный клинический опыт и обзор литературы. J Matern Fetal Neonat Med. 2009 г.; 22 (10) : 943 -8 [ДОИ]

  • 7.

    Роуз Б. График обследований детей с фенилкетонурией, Галвестон. Dev Med Детский нейрол. 2005 г.; 47 (7) : 443 -8

  • 8.

    Гассио Р, Артуч Р, Виласека М.А., Фусте Э, Боикс С, Санс А, и другие.Когнитивные функции при классической фенилкетонурии и легкой гиперфенилаланинемии: опыт в педиатрической популяции. Dev Med Детская неврология. 2005 г.; 47 (7) : 443 -8 [ПубМед]

  • 9.

    Роча Дж.С., Алмейда М.Ф., Кармона С, Кардосо М.Л., Борхес Н, Соарес Я, и другие.Использование концентрации преальбумина в качестве биомаркера состояния питания у пациентов с фенилкетонурией, получавших лечение. Энн Нутр Метаб. 2010; 56 (3) : 207 -11 [DOI][PubMed]

  • 10.

    Смит И., Бизли М.Г., Адес А.Е.Интеллект и качество диетотерапии при фенилкетонурии. Арх Дис Чайлд. 1990; 65 (5) : 472 -8 [ПубМед]

  • 11.

    Бургард П. Развитие интеллекта при фенилкетонурии на раннем этапе лечения. Eur J Pediatr. 2000; 159 (С2) : С74 -9 [ДОИ]

  • 12.

    Бодли Дж.Л., Остин В.Дж., Хэнли В.Б., Кларк Дж.Т., Злоткин С.Низкие запасы железа у младенцев и детей с леченной фенилкетонурией: популяция с риском развития железодефицитной анемии и связанных с ней когнитивных нарушений. Eur J Pediatr. 1993; 152 (2) : 140 -3 [ПубМед]

  • 13.

    Солеймани З., Керамати Н., Рохани Ф., Джалаи С.Факторы, влияющие на вербальный интеллект и разговорную речь у детей с фенилкетонурией. Индийский педиатр. 2015; 52 (5) : 397 -401 [ПубМед]

  • 14.

    Шарман Р., Салливан К.А., Джонс Т., Янг Р.М., Макгилл Дж.Исполнительное функционирование 4 детей с гиперфенилаланинемией от детства до подросткового возраста. Педиатрия. 2015; 135 (4) : e1072 -4 [ДОИ]

  • 15.

    Huijbregts SC, Gassió R, Campistol J.Исполнительное функционирование в контексте: актуальность для лечения и мониторинга фенилкетонурии. Мол Ген Метабол. 2013 г.; 110 : S25 -30 [ДОИ]

  • 16.

    Схема управления ПКУ. 2015;

  • 17.

    Саджеди Ф., Нази С., Рохани Ф., Биглариан А., Моваллали Г.Навыки решения проблем у детей с ранним лечением фенилкетонурии. Иран Rehabil J. 2013; 11 (18) : 41 -5

  • 18.

    Нази С., Рохани Ф., Саджеди Ф., Биглариан А., Сетудех А.Навыки моторного развития иранских детей в возрасте от 1 до 4 лет с ранним лечением фенилкетонурии. Отчеты JIMD. 2013 г.; 12 : 85 -9 [ДОИ]

  • 19.

    Херд туалет. Длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 у детей старшего возраста. J Педиатр. 2007 г.; 150 (5) : 457 -9 [DOI][PubMed]

  • 20.

    Агияр А, Аринг К, Алмейда М.Ф., Асун М, Беланже Кинтана А, Биго С, и другие.Практика назначения белковых заменителей при ФКУ в Европе: нет единого подхода. Молекулярная генетика и метаболизм. 2015; 115 (1) : 17 -22 [ДОИ]

  • 21.

    Джованнини М., Вердучи Э., Сальватичи Э., Пачи С., Рива Э.Фенилкетонурия: достижения и проблемы в области питания. Нутр Метабол. 2012 г.; 9 (1) : 7 [ДОИ]

  • 22.

    Стришульо П., Конколино Д.Новые стратегии лечения фенилкетонурии (ФКУ). Метаболиты. 2014; 4 (4) : 1007 -17 [ДОИ]

  • 23.

    Ситта А, Ванзин С.С., Бьянчини ГБ, Манфредини В, де Оливейра АБ, Уэйхс КАЙ, и другие.Доказательства того, что добавки l-карнитина и селена снижают окислительный стресс у пациентов с фенилкетонурией. Cell Mol Нейробиол. 2010; 31 (3) : 429 -36 [ДОИ]

  • 24.

    Тейлор СиДжей, Мур Г., Дэвидсон Д.С.Влияние лечения на статус цинка, меди и кальция у детей с фенилкетонурией. J Наследовать Metab Dis. 1984; 7 (4) : 160 -4 [ПубМед]

  • 25.

    Пжирембель Х., Бремер Х.Й.Питание, физический рост и плотность костей при лечении фенилкетонурии. Eur J Pediatr. 2000; 159 Приложение 2 : S129 -35 [ПубМед]

  • 26.

    Кафедра гигиены Тебризского медицинского университета. 2015;

  • 27.

    Разави А, Шахим С.Надежность повторной проверки дошкольной и начальной шкалы интеллекта Векслера, перестандартизированной в Иране. Psychol Rep. 1990; 66 (3 часть 1) : 865 -6 [DOI][PubMed]

Copyright © 2015, Исследовательский центр роста и развития.Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями международной лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), которая разрешает копирование и распространение материала только в некоммерческих целях. , при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Stick с терапией PKU перед стельностью: исследование

Эми Нортон, Reuters Health

NEW YORK (здоровье Reuters) – для женщин с редким фенилкетонурией генетического разлада, новое изучение выделяет важность придерживаться терапии перед и во время стельности.

Люди с фенилкетонурией, или ФКУ, не могут перерабатывать белок под названием фенилаланин, который содержится в большинстве пищевых продуктов.

Новорожденных регулярно обследуют на фенилкетонурию, потому что она может вызвать нарушения развития, если ее не лечить, что означает соблюдение специальной диеты с низким содержанием белка и прием добавок, не содержащих фенилаланин.

Когда-то врачи считали, что люди с фенилкетонурией могут отказаться от диеты, когда достигнут подросткового возраста. Но теперь они советуют всем, у кого есть расстройство, придерживаться диеты всю жизнь, возможно, вместе с лекарствами, повышающими толерантность организма к фенилаланину.

Одна из причин заключается в том, что если женщина с нелеченной ФКУ забеременеет, это может нанести вред ребенку.

И новое исследование, опубликованное в Американском журнале клинического питания, подтверждает это.

Исследователи обнаружили, что в ходе почти 200 беременностей, о которых сообщалось в медицинской литературе, у женщин с нелеченой ФКУ чаще рождался ребенок с маленьким размером головы, деформациями лица или возможными умственными нарушениями по сравнению с женщинами, лечившимися от ФКУ.

Полученные данные подчеркивают важность пожизненной диеты при фенилкетонурии, по словам старшего научного сотрудника доктора С.Йоханнес Дж. Дувекот из Медицинского центра Эразма в Роттердаме, Нидерланды.

Терапия до зачатия имеет ключевое значение, сказал он агентству Reuters Health в электронном письме, потому что для снижения уровня фенилаланина в организме требуется некоторое время.

В своем исследовании Дювекот и его коллеги изучили отчеты о беременностях с фенилкетонурией в медицинской литературе, а также записи 15 женщин, наблюдавшихся в их медицинском центре с 1995 года. ФКУ, в то время как остальные были у женщин, находившихся на терапии.

В некоторых случаях, по словам Дувекот, женщины, не получавшие лечения, отказывались от диеты, связанной с ФКУ, в подростковом возрасте. В некоторых других странах женщины были из стран, где фенилкетонурия не контролируется так строго, как в западных странах.

Из детей, рожденных матерями с нелеченой ФКУ, 46 процентов имели маленький размер головы при рождении. Это по сравнению с менее чем 20 процентами младенцев, матери которых лечили ФКУ.

Когда дело доходило до умственных отклонений или отклонений в развитии, 47% детей, рожденных от матерей, не получавших лечения, были поражены — по сравнению с примерно четвертью детей, чьи матери лечились от фенилкетонурии.

Младенцы, рожденные матерями, не получавшими лечения, также имели более высокий уровень деформаций лица. Но только уровень фенилаланина в первом триместре матери был связан с риском лицевых деформаций.

Это говорит о том, что лечение фенилкетонурии должно начинаться до первого триместра, чтобы предотвратить проблемы с развитием лица, по мнению команды Дювеко.

Во многих странах людям с фенилкетонурией рекомендуется продолжать соблюдать диету и принимать лекарства на протяжении всей жизни, отметил Дювекот. И женщины должны знать об особой важности этого до и во время беременности.

Подсчитано, что от одного из 10 000 до одного из 15 000 детей рождаются с фенилкетонурией в США, где все новорожденные проходят скрининг на это заболевание.

ИСТОЧНИК: bit.ly/As6NgW Американский журнал клинического питания, онлайн, 28 декабря 2011 г.


ПРИЛОЖЕНИЕ 5. ИСТОРИЯ НОВОРОЖДЕННОГО СКРИНИНГ НА ФЕНИЛКЕТОНУРИИ В СШАС.

* Заключительный отчет Целевой группы по генетическому тестированию

Дайан Б. Пол **

ВВЕДЕНИЕ

Фенилкетонурия (ФКУ) — это редкое генетическое заболевание, заболеваемость которым в США, Великобритании и большей части Западной Европы составляет от 1 случая на 11 000 до 1 случая на 15 000 новорожденных. Практически все новорожденные проверяются на него в каждом американском штате, Канаде, Австралии, Новой Зеландии, Японии, странах Западной и большей части Восточной Европы и многих других странах мира.Обычно такое редкое заболевание не привлекает такого внимания, но фенилкетонурия является излечимым генетическим заболеванием.

В прошлом это обычно приводило к серьезной умственной отсталости, поведенческим и другим отклонениям. Около 90 процентов заболевших имели IQ ниже 50. ,, Симптомы заболевания возникают в результате дефицита фермента печени, катализирующего превращение фенилаланина (незаменимой аминокислоты, которая не может быть синтезирована человеком) в тирозин. .При отсутствии терапии фенилаланин накапливается в крови до токсического уровня. К счастью, умственную отсталость можно предотвратить, а другие симптомы смягчить, если новорожденных посадить на специальную диету, из которой будет удалена большая часть фенилаланина.

Таким образом, скрининг ФКУ представляет собой привлекательный пример для сторонников генетической медицины и стал считаться «воплощением применения биохимической генетики человека» и моделью для генетической медицины и общественного здравоохранения.Его привлекательность отчасти объясняется отсутствием других примеров эффективных вмешательств при генетических нарушениях. В целом, достижения в области генетических знаний не сопровождаются соответствующим прогрессом в лечении (что приводит к «терапевтическому пробелу»).

В то же время он демонстрирует, что «генетическое» не следует отождествлять с «неизменным». ФКУ является врожденной ошибкой метаболизма, и наши знания о ее биохимии позволяют нам ограничить поступление повреждающего субстрата и избежать или смягчить симптомы болезни.Таким образом, фенилкетонурия также часто приветствуется критиками генетического детерминизма, даже если в остальном они скептически относятся к ценности программ скрининга. ,

Поскольку фенилкетонурия приобрела символическое значение для групп с несопоставимыми и даже конфликтующими взглядами на вопросы политики в области генетики, возможно, неудивительно, что отчеты о скрининге и лечении часто идеализируются. Но реальность довольно сложна.

Эта история широкомасштабного скрининга ФКУ началась в 1963 г., когда после изобретения значительно улучшенного теста для выявления ФКУ у младенцев Массачусетс стал первым штатом, который обязал проводить скрининг, то есть обязал скрининг всех новорожденных по закону. .Национальная ассоциация умственно отсталых детей (NARC), организация, представляющая родителей умственно отсталых детей и специалистов в этой области, выступала за скрининг и обнаружила, что его применение было очень неравномерным. Например, в 1964 г. в родильных домах Массачусетса практически все младенцы были обследованы, но в 32 других штатах менее половины больниц внедрили программы скрининга. NARC предложил типовой закон и вместе с должностными лицами Детского бюро Министерства здравоохранения, образования и социального обеспечения, а также государственных департаментов общественного здравоохранения выступил за обязательное обследование.

К 1975 году такие законы были приняты в сорока трех штатах, и 90 процентов всех новорожденных проходили тестирование. Сегодня каждый американский штат проводит скрининг новорожденных на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз. Почти все также проводят скрининг дополнительных метаболических нарушений. Только в двух штатах (Мэриленд и Вайоминг) для каждой программы скрининга требуется явное согласие родителей.

Против обязательного скрининга выступила Американская медицинская ассоциация и многие медицинские общества штатов. Что еще более удивительно, против обязательного скрининга довольно тихо выступали многие исследователи в области метаболизма человека.По целому ряду причин эти исследователи считали преждевременным обязать каждого младенца проходить тестирование на фенилкетонурию, и их опасения усилились в течение первых нескольких лет программ скрининга. ,,,,,

Однако почти по всем стандартам скрининг ФКУ считается успешным. При относительно низкой стоимости он предотвратил умственную отсталость у тысяч младенцев во всем мире. То, что эти люди и их семьи избежали разрушительных последствий болезни, является значительным достижением.Но лечение оказалось непростым, оно не было полностью эффективным и значительно усугубило проблему «материнской ФКУ».

Особый интерес представляет тот факт, что многие проблемы, связанные со скринингом и лечением, на самом деле были предсказаны исследователями метаболизма человека.

СКРИНИНГ ФКУ: РАННИЕ ГОДЫ

Еще в 1930-х годах биохимики Джордж Джервис и Ричард Блок в США и Лайонел Пенроуз в Великобритании предложили лечить пораженных детей с помощью диеты с низким содержанием фенилаланина. ,, Но по ряду причин (включая предположения о стоимости производства синтетической пищи) эти ранние предложения не были реализованы.

Идея о том, что диета с ограничением фенилаланина может предотвратить или ослабить симптомы, связанные с ФКУ, была возрождена в 1951 году английскими биохимиками Луи Вульфом и Дэвидом Вуллиами. Вульф и его коллеги проверили теорию на трех маленьких детях, у всех из которых наблюдались некоторые улучшения. Другие исследователи в Великобритании и США сообщили об улучшении состояния у небольшого числа младенцев и детей старшего возраста, получавших диету с низким содержанием фенилаланина. ,,,, Более того, первое ретроспективное статистическое исследование, оценивающее преимущества диетотерапии, появилось только в 1960 году. Тем не менее, эти отчеты вызвали большой интерес, поскольку они давали надежду на то, что умственная отсталость, считавшаяся тогда терапевтически безнадежной, на самом деле может быть излечена. поддается лечению.

Несмотря на некоторые ранние заявления о том, что диетотерапия заметно повысила IQ детей с тяжелой степенью умственной отсталости, так что они могли даже посещать школу, становилось все более очевидным, что однажды возникшая отсталость не может быть обращена вспять. , Анализируя опыт диетотерапии в период между 1950 и 1959 годами, Хорст Бикель и Вернер Грютер отметили, что шансы на улучшение когнитивных функций были наибольшими у самых маленьких пациентов, и пришли к выводу: «Следует приложить все усилия, чтобы начать диету в раннем младенчестве, если возможно, в течение первых нескольких месяцев жизни». Выявление младенцев с фенилкетонурией потребует скрининга всего населения (если только тестирование не будет ограничено новорожденными братьями и сестрами ранее больных детей, пул, содержащий лишь небольшую часть всех случаев).Эти соображения, а также доступность лофеналака, коммерчески доступной формулы, одобренной FDA в 1958 году (на основе опыта всего шести пациентов), побудили некоторые больницы, клиники и частных врачей начать тестирование новорожденных на наличие болезни.

Однако анализ мочи на хлорид железа, тогда единственный доступный метод, был ненадежен до возраста шести-восьми недель, после выписки младенца из больницы и, возможно, после того, как он или она уже перенесли необратимое повреждение головного мозга.Таким образом, он был непригоден для массового скрининга.

В 1960 году микробиолог Роберт Гатри (у которого были умственно отсталые сын и племянница, у последней была диагностирована фенилкетонурия) разработал недорогой, чувствительный и простой тест на ингибирование бактерий, который можно было проводить через несколько дней после рождения. По настоянию президента и исполнительного директора NARC он быстро опубликовал свой отчет об испытаниях в виде письма редактору, чтобы его можно было опубликовать в связи с плакатом NARC 1961 года с изображением двух младших сестер с фенилкетонурией.Этот способ объявления и тот факт, что рецензируемый отчет об испытании не публиковался до 1963 года, привели к некоторой напряженности в сообществе исследователей метаболизма человека. Ситуация усугубилась, когда Гатри — аутсайдер в обществе — обратился со своим делом непосредственно к родителям, законодателям и прессе.

В конце 1961 года Детское бюро начало полевые испытания с участием более 400 000 младенцев в 29 штатах, чтобы оценить пригодность анализа для национальной программы скрининга.К тому времени, когда испытание закончилось в 1963 году, Бюро приняло лозунг «Тестировать каждого новорожденного на фенилкетонурию».

Разработка теста Гатри совпала с новыми взглядами на неразрешимую проблему умственной отсталости. В 1950-е годы государственные и частные агентства начали пересматривать свой традиционный акцент на образовательные, социальные и реабилитационные услуги для умственно отсталых. Поворот к научной профилактике казался все более привлекательным для государственных органов, законодателей и NARC.Надежда заключалась в том, что «те же самые научные методы, которые столь многого добились в борьбе с другими болезнями, теперь можно использовать для изучения психических дефектов».

Еще до разработки теста Гатри это смещение акцентов сопровождалось сильными заявлениями о важности программ скрининга. Несмотря на свою редкость, профилактика ФКУ изображалась как средство существенного снижения частоты умственной отсталости. Например, в газете New York Times (7 апреля 1957 г.) упор на раннее выявление умственной отсталости в новой государственной программе для дошкольников объяснялся тем, что «большая часть» умственной отсталости является результатом излечимых наследственных заболеваний, фенилкетонурии. и (еще реже) галактоземия.

В 1961 году президент Джон Ф. Кеннеди (чья сестра Розмари была умственно отсталой) объявил о крупной федеральной инициативе. Он пообещал удвоить сумму, потраченную Национальным институтом здравоохранения на исследования умственной отсталости, и назначил Президентскую консультативную комиссию по умственной отсталости, поручив ей оценить адекватность существующих программ в этой области. В состав Комиссии входили основные сторонники научного подхода к предотвращению умственной отсталости, и их точка зрения была отражена в ее рекомендациях 1962 года.Таким образом, программы скрининга новорожденных были охарактеризованы как «важный» шаг в предотвращении умственной отсталости, и было рекомендовано их расширение, хотя единственный опыт скрининга в то время включал неудовлетворительный – и по этой причине обычно отбрасываемый – анализ мочи на хлорид железа.

Комиссия также наняла Совет по рекламе для освещения масштабов проблемы умственной отсталости (эта работа финансируется совместно Министерством здравоохранения, образования и социального обеспечения и Фондом Джозефа П.Фонд Кеннеди). Совет по рекламе развернул драматическую кампанию, выступая за то, чтобы новый тест на фенилкетонурию «должен быть обязательным для всех детей во всем мире». Сетуя на то, что тестирование обязательно только в Массачусетсе, Нью-Йорке, Луизиане и Род-Айленде, в рекламе сравнивалась стоимость теста в 50 [единиц] со 100 000 долларов, необходимых для пожизненного ухода за больными в специализированных учреждениях, и утверждалось — без каких-либо подтверждающих доказательств — что при специальной диете «ребенок с ФКУ растет и развивается так же нормально, как и любой другой ребенок.Они также призвали граждан в штатах без законодательства потребовать, чтобы их штаты сделали тестирование всех младенцев обязательным.

Сотрудник Детского бюро тщетно возражал, что «предложения кажутся опережающими общую медицинскую готовность» и выходят далеко за рамки рекомендаций Академии педиатрии.

Еще до того, как полевые испытания закончились, тест Гатри был провозглашен крупным открытием, способным уменьшить как страдания, так и финансовое бремя, связанное с болезнью.В многочисленных газетных и журнальных статьях это описывалось как достижение, потенциально имеющее огромное влияние на умственную отсталость, хотя в США всеобщий скрининг новорожденных ФКУ выявляет менее 400 случаев ежегодно.

Скрининг даже рекламировался как средство уменьшения переполненности учреждений для умственно отсталых. Отметив, что в Соединенных Штатах насчитывается около 5 миллионов умственно отсталых лиц, сенатор Джозеф Монтойя заявил, что: «Многие из них являются результатом фенилкетонурии, и их умственную отсталость можно было бы предотвратить, если бы они были обнаружены в младенчестве.Большинство государственных учебных заведений для умственно отсталых переполнены и имеют длинные очереди на поступление». Однако давно было известно, что фенилкетонурия была причиной умственной отсталости менее чем у одного процента пациентов, находящихся в специализированных учреждениях, и перепись Детского бюро 1962 г. выявили только 399 детей с фенилкетонурией, поступивших в программы для умственно отсталых в течение предшествующих пяти лет.Относительно небольшое количество коек, когда-то занятых пациентами с фенилкетонурией, несомненно, будет быстро заполнено другими людьми с тяжелыми нарушениями.

Даже комментаторы, признававшие редкость заболевания, часто считали скрининг прорывом, образцом профилактики других заболеваний. «Болезнь встречается редко, но ее важность нельзя измерять только числовыми показателями», — писал Гарольд Шмек-младший в New York Times от 21 мая 1961 г., объясняя, что ее основная ценность заключалась в том, что она была моделью для разъяснения причины других расстройств, особенно вызывающих умственную отсталость. Значение ФКУ часто неявно приравнивалось к значению умственной отсталости.В типичном отрывке автор Family Weekly отметил, что фенилкетонурия «поражает только одного ребенка из 20 000. Но обход этой болезни открыл путь к искоренению болезни умственной отсталости, которая только в Соединенных Штатах поражает 5 500 000 человек. .” Сам Гатри утверждал, что «победа над фенилкетонурией важна не только сама по себе, но и потому, что она служит открытой дверью в совершенно новую эру профилактической медицины, основанной на новом понимании медицинской генетики» (цит. по Parents’ Magazine , ноябрь .1995, с. 108). Современные предположения относительно потенциального воздействия теста Гатри были отражены в отчете Американской медицинской ассоциации на конец 1962 года, в котором он (наряду с раскрытием генетического кода) упоминается как крупный медицинский прорыв.

В 1960-х годах предполагалось, что раннее диетическое лечение той или иной формы предотвратит осложнения при большинстве других наследственных нарушений обмена веществ, а некоторые авторы предполагали, что оно предотвратит другие формы умственной отсталости и/или психических заболеваний.Ссылаясь на галактоземию, кистозный фиброз поджелудочной железы, болезнь накопления гликогена и идиопатическую гиперлипемию, один автор написал: «Эти заболевания теперь можно легко диагностировать и контролировать с помощью изменений в диете». Другой объяснил, что обнаружение органической причины фенилкетонурии «предполагает, что со временем некоторые другие психические заболевания, включая шизофрению и маниакально-депрессивный психоз, могут иметь сходные корни».

Подкрепляемый этой уверенностью в эффективности диетического лечения многих заболеваний, скрининг новорожденных изначально казался гораздо более мощным средством борьбы с отставанием в развитии, чем, к сожалению, это оказалось на практике.Читатели журнала Good Housekeeping (февраль 1966 г., стр. 177) были уверены, что если начать диетическую терапию достаточно рано, «ребенок полностью разовьется в своем умственном потенциале». Но в 1966 году никто не мог знать, верно ли это утверждение. Относительно немногие младенцы, получившие раннее лечение, достигли возраста, когда можно было предсказать их взрослое когнитивное функционирование. В 1965 г. комитет Американской академии педиатрии отметил, что, поскольку адекватная диета стала доступна только в 1958 г., а ранние скрининговые тесты стали широко использоваться после 1960 г., лишь у нескольких лиц была диагностирована фенилкетонурия в течение первого месяца жизни. «даже их лечили менее шести лет, и этого периода времени недостаточно для оценки развития ребенка и прогнозирования возможных интеллектуальных способностей при оптимальном лечении.Кроме того, в тестах на развитие, проводимых у младенцев и детей младшего возраста, особое внимание уделялось сенсорным и моторным навыкам, а не вербальным и концептуальным. Эти тесты могли быть лишь очень несовершенными инструментами для прогнозирования конечных интеллектуальных достижений младенцев.

СКЕПТИЧЕСКИЕ ГОЛОСА

Как видно из приведенного выше обсуждения, были и скептические голоса — некоторые громкие, некоторые приглушенные. Одним из самых громких и крайних научных критиков был биохимик Сэмюэл Бессман.Некоторые из его опасений разделяли более осмотрительные коллеги, но он также утверждал, вопреки научному консенсусу, что интеллект «многих» людей с фенилкетонурией будет нормальным без какого-либо лечения; что очевидные преимущества диетотерапии вполне могут быть приписаны эффектам плацебо, и что аномалии, связанные с болезнью, скорее всего, являются результатом дефицита тирозина, чем избытка фенилаланина. ,,

Политолог из Университета Говарда Джозеф Купер был еще одним решительным критиком.Он излагал взгляды Бессмана в статьях, лекциях и свидетельских показаниях на слушаниях в законодательных органах, но говорил от своего имени, а не от Бессмана, когда утверждал, что упор на научную профилактику отвлечет внимание от гораздо более насущных проблем умственно отсталых. , Отметив, что подавляющее большинство умственно отсталых людей не страдало ни фенилкетонурией, ни каким-либо генетическим дефектом, Купер утверждал, что их самая большая потребность была в социальной поддержке, а не в науке. «Что мы делаем, — спросил он, — с домашними отсталыми, которые однажды просыпаются и обнаруживают, что их родители или родственники ушли или больше не в состоянии заботиться о них? Что мы делаем с этими людьми? превосходят по численности больных ФКУ.(Пол Эдельсон утверждал, что скрининг действительно привел к смещению социальной политики от предоставления образовательных и социальных услуг к научной профилактике — способ постановки вопроса, который имел мало отношения, если вообще имел отношение к подавляющему большинству умственно отсталых. отсталые американцы.)

Большинство исследователей фенилкетонурии, включая Бессмана, сосредоточились на более узком наборе вопросов. Один вопрос касался чувствительности и специфичности теста Гатри. Первоначально предполагалось, что результаты анализа крови Гатри будут сравниваться с более поздними, более точными тестами.Сам Гатри предложил провести тесты как на крови, собранной в больнице, так и на фильтровальной бумаге, пропитанной мочой, которую мать отправит обратно в лабораторию по почте, когда младенцу будет от 2 до 3 недель. Он предполагал, что этот метод позволит избежать частых ложноположительных результатов, , , но последующий анализ мочи вскоре оказался неудовлетворительным. ,

Консультанты Департамента здравоохранения штата Калифорния выразили сомнения, разделяемые многими исследователями, когда они пожаловались на то, что данные, представленные по тесту Гатри, недостаточны для определения его специфичности или чувствительности, и выразили обеспокоенность по поводу того, что у некоторых младенцев с подтвержденным высоким уровнем фенилаланина в возрасте 2–3 недель может не требовать диетического лечения.Восемь из девяти консультантов согласились с тем, что, хотя тест обещал быть гораздо более удовлетворительным, чем тест с хлоридом железа, «он требует дальнейшей оценки, и наши знания о ФКУ должны быть более полными, прежде чем будут проведены массовые испытания на основе, предложенной доктором Гатри». оправдано». Консультанты пришли к выводу, что «более эффективные исследования и подходы к фенилкетонурии и процедурам скрининга могут быть проведены путем сосредоточения внимания на группах высокого риска и путем более интенсивных исследований в нескольких областях, в отличие от использования практически всех доступных ресурсов в процедуре массового скрининга с использованием анализа ингибирования Гатри.”

Первые систематические попытки оценить точность теста не предпринимались до 1974 года. В нем сообщалось, что около 10 процентов детей с ФКУ не учитывались при скрининге (либо потому, что они не были протестированы, либо потому, что тест не выявил ФКУ). в то время как только 5,1 процента предположительно положительных скрининговых тестов были подтверждены как «классическая ФКУ» (определяемая как уровень фенилаланина в крови 20 мг/100 мл или более) при повторном тестировании.

Гатри считал ложноположительные результаты «небольшими затратами» по сравнению с преимуществами раннего обнаружения.Этот вывод отражал распространенное (как тогда, так и сейчас) предположение о том, что затраты времени, денег, стресса и возможности ненужного лечения гораздо менее значительны, чем вред от упущенных случаев заболевания. Исходя из этого предположения, скрининговые тесты должны быть сверхчувствительными, чтобы выявить все истинные случаи. «Хотя ложноположительные тесты [на врожденные нарушения метаболизма] допустимы в определенных пределах, — писал Гарольд Нитовски, — ложноотрицательных тестов быть не должно».

Первоначальные положительные результаты скрининга были подтверждены колоночной и бумажной аминокислотной хроматографией, флуориметрическим анализом на фенилаланин или вторым анализом крови Гатри (последний позволял тесту быть собственным критерием точности), хотя сам Гатри подчеркивал, что положительный тест Гатри ” должно быть подтверждено повторными исследованиями на новых образцах крови, а также хотя бы одним независимым методом определения фенилаланина в крови.”

Тестирование выявило гораздо больше явных случаев ФКУ, чем можно было бы предсказать на основе исследований умственно отсталых в специализированных учреждениях. Исследования популяций умственно отсталых пациентов показали, что частота фенилкетонурии составляет от 1 на 20 000 до 1 на 25 000 лиц европейского происхождения. Но результаты тестирования Гатри в Массачусетсе показали, что на самом деле это примерно 1 из 14 000 человек. Мабри, Нельсон и Хорнер утверждали, что некоторая часть несоответствия объяснялась гиперфенилаланинемией младенцев, которые не были отсталыми.Но хотя большинству исследователей было очевидно, что повышенный уровень фенилаланина в крови может быть результатом состояний, отличных от классической ФКУ, никто не знал, какая часть этих людей действительно подвергалась риску умственной отсталости.

Проблема вариантных форм привела к огромной путанице в интерпретации повышенного уровня фенилаланина в крови у новорожденных и его последующем лечении. Гатри и многие педиатры продолжали считать, что любой человек с небольшим, но постоянно превышающим норму уровнем фенилаланина подвергается риску умственной отсталости.Но Берман, и др. . обнаружили, что старшие братья и сестры младенцев с повышенным уровнем фенилаланина в крови ниже уровня 20 мг/100 мл также имели умеренное повышение, но нормальное умственное развитие. Большинство исследователей утверждали, что дети с умеренным подъемом не подвержены риску умственной отсталости и не должны лечиться. В 1980 году О’Флинн и др. . обнаружили, что у 20 из 195 младенцев с заметно повышенным уровнем фенилаланина при скрининге были варианты формы, которые, вероятно, не требовали лечения. (О недавних сомнениях в том, что умеренное повышение уровня фенилаланина безопасно, см. Guttler et al. 1993 г. и алмаз 1994 г.)

Неопределенность в отношении того, кого необходимо лечить, привела к опасениям, что диета наносит вред некоторым детям без фенилкетонурии. Некоторые исследователи считали, что лечение таких младенцев не принесет большого вреда. Вульф полагал, что от фенилкетонурии лечится в два раза больше пациентов, чем это может быть необходимо, но считал финансовые затраты, необходимость придерживаться невкусной диеты и опасность диетического дефицита «небольшой ценой за предотвращение ухудшения психического состояния, которое в противном случае было бы неизбежным в зрелом возрасте». хотя бы половина из них».Другие считали, что ненужное лечение само по себе может привести к умственной отсталости. Несколько сообщений о смертях и синдромах дефицита диеты, от которых страдали младенцы на диете с ФКУ, заставили исследователей также опасаться, что некоторые младенцы с этим заболеванием пострадали от слишком радикального лечения или страдают от серьезного недоедания в результате отказа от диеты. Проблемы в управлении питанием усугублялись неопределенностью оптимального уровня фенилаланина и точного содержания фенилаланина в пищевых продуктах, а также неприятными вкусовыми качествами специальной диеты.

Кроме того, не было единого мнения о том, как долго необходимо лечение. Некоторые исследователи предполагали, что только младенцы и маленькие дети нуждаются в соблюдении ограниченной диеты. Они думали, что когда общее развитие мозга будет завершено (примерно в возрасте пяти лет), дети смогут нормально питаться. Другие считали, что терапию следует продолжать дольше, даже в подростковом возрасте. ,

В статьях и сообщениях, предназначенных для неспециалистов, более оптимистическое предположение часто преподносилось как несомненный факт; общественности было сказано, что детей можно прекращать с диеты в возрасте пяти или шести лет, «поскольку после полного развития мозга дальнейшее повреждение не может произойти». ,

Скептически настроенные исследователи также отметили, что потребуются интенсивные службы социальной и психологической поддержки, если диетотерапия будет эффективной, и предсказали, что эти проблемы усугубятся, если окажется, что диету необходимо поддерживать после раннего детства. Короче говоря, они утверждали, что слишком мало известно о природе заболевания, надежности теста или эффективности лечения, чтобы оправдать обязательный скрининг.

Сторонники, с другой стороны, отметили, что до принятия законов об обязательном скрининге в некоторых штатах уровень участия был низким, и они утверждали, что по отношению к другим отсутствие даже одного ребенка было слишком большой ценой.В целом признавая, что в диагностике и лечении фенилкетонурии есть много неизвестных, они утверждали (по словам Роберта Маккриди, директора Департамента общественного здравоохранения штата Массачусетс и председателя Комитета общественного здравоохранения NARC), что «точно так же, как мы должны идти в воду, чтобы научиться плавать, мы должны продолжать искать, лечить и изучать больных фенилкетонурией». Они также подчеркнули важность скрининга ФКУ как «прорывного прототипа», утверждая, что он «должен прогрессировать в направлении контроля других врожденных ошибок метаболизма, связанных с умственной отсталостью».”

Но даже в Детском бюро росли опасения, что скрининг мог стать рутинным преждевременно. Утверждение Бессмана о том, что, как только законодательство и страх перед исками о врачебной ошибке объединятся, чтобы сделать лечение универсальным, будет трудно и, возможно, невозможно получить ответы на важные научные вопросы, нашло отклик у некоторых исследователей. Члены Специального комитета Бюро по медицинской генетике отразили эту озабоченность, когда предложили «лечить альтернативные случаи тирозинемии, чтобы узнать, есть ли ценность в терапии, до того, как медико-юридические проблемы, возникшие при ФКУ, помешают объективной и научной оценке. лечения этого метаболического заболевания также.(Об обсуждениях массового скрининга на тирозинемию, а также на болезнь Вильсона см. Swazey 1971).

Очень небольшого рандомизированного клинического исследования (РКИ), в котором только семь младенцев не получали специальной диеты, было бы достаточно, чтобы установить ее эффективность. Но провести такой суд было невозможно, учитывая притязания на выгоду. (Хотя сегодня РКИ более популярны, чем в 1960-х годах, большинство специалистов по биоэтике считают отказ от лечения, которое большинство исследователей считает эффективным, нарушением принципа «равновесия».В 1967 году Детское бюро в качестве альтернативы финансировало Совместное исследование детей, лечившихся от фенилкетонурии (ФКУС), в США — проект, в котором участвовали девятнадцать центров в США для наблюдения (первоначально) за 224 младенцами с диагнозом ФКУ в результате перенесенной фенилкетонурии. скрининг новорожденных. PKUCS представляет собой систематическую попытку исследовать эффективность диетического лечения путем лечения всех младенцев, но в разной степени. Он продемонстрировал, что диета адекватна для нормального физического роста, может привести к почти нормальному уровню интеллекта, должна быть сохраняется на протяжении всего детства, и что наиболее важным фактором в прогнозировании IQ был возраст, в котором начинается диета с низким содержанием фенилаланина.

СКРИНИНГ НА ПРАКТИКЕ: КРАТКИЙ ОБЗОР

Первоначальные проблемы с высокой частотой ложноотрицательных и очень высоких ложноположительных результатов и ненадежной лабораторной работой в конечном итоге были решены. Но все первоначальные предположения о легкости и эффективности терапии оказались слишком оптимистичными, и возникли новые проблемы. Литература по когнитивным и нейропсихологическим результатам обширна: ниже следует очень краткое изложение.

В то время как пищевая терапия предотвращает умственную отсталость, интеллектуальный дефицит и психосоциальные проблемы являются обычным явлением.Даже ранние и хорошо леченные люди с фенилкетонурией часто имеют более низкий IQ, чем обычно можно было бы ожидать, и могут испытывать другие дефициты; к ним относятся трудности в обучении, трудности со зрением и моторикой, повышенная эмоциональная лабильность, агорафобия и расстройства мышления. ,,,,,,,, Как следствие, больным фенилкетонурией часто требуются долгосрочные медицинские, социальные, психологические и реабилитационные услуги.

Наиболее серьезный дефицит возникает из-за несоблюдения строгого диетического контроля.Исследования в конечном итоге показали, что показатели IQ снизились после отказа от диеты; как следствие, диетические рекомендации становились все более консервативными. По словам Вирджинии Шуетт, недавние отчеты доказывают, что «высокий уровень фенилаланина в крови ни для кого не является безопасным; он никогда не был и никогда не будет». Хотя не все согласны с необходимостью «диеты на всю жизнь», , большинство лечебных центров в США в настоящее время рекомендуют пожизненную диету — цель, которую нелегко достичь.

УПРАВЛЕНИЕ ПИТАНИЕМ

Многие описания скрининга предполагают неизбежный мостик между диагностикой и лечением. Однако строгого соблюдения диеты добиться крайне сложно, особенно у подростков. Диета ФКУ включает в себя заменители большинства натуральных белковых продуктов, не содержащие фенилаланина или с его пониженным содержанием, включая хлеб, пирожные, мясо, рыбу, яйца и молочные продукты, дополненные формулой с дополнительным содержанием тирозина и других аминокислот, витаминов и минералов.По ряду причин большинство людей с фенилкетонурией (и их семьи) считают диету чрезвычайно сложной, и лишь немногие полностью ее соблюдают.

Формула невкусная, а приготовление как самой смеси, так и специальных продуктов, не содержащих фенилаланина, обременительно. Диета скучная. Придерживаться его требует значительной мотивации и навыков. Даже в целом высокофункциональные люди с фенилкетонурией часто страдают математическим дефицитом, что затрудняет расчеты диеты. Формула и специальные продукты также дороги — примерно 5000 долларов в год только на смесь.

К сожалению, мало исследований о том, кто и как оплачивает диетотерапию. Мы знаем, что существуют огромные различия в качестве и объеме предоставляемых услуг (как и ожидается в государственных программах). Однако, хотя к 1975 году законы о скрининге были приняты в 43 штатах, ни в одном из них лечение не требовалось. Даже сейчас многие штаты не предоставляют лечение и не требуют от страховщиков его возмещения. В некоторых штатах требуется возмещение расходов на лечение фенилкетонурии, но не на лечение других нарушений обмена веществ; некоторые предусматривают лечение «где это практически возможно» или если позволяет бюджет.

В первые годы существования программы штаты обычно субсидировали смесь для младенцев и детей (и продолжают это делать), и детей, как правило, отменяли от диеты в возрасте пяти или шести лет. Более того, формула изначально классифицировалась как лекарство и подлежала возмещению для тех, у кого была медицинская страховка. Когда в 1972 году он потерял этот статус, многие страховщики стали относиться к нему как к еде и отказались возмещать расходы. В то же время подросткам и даже взрослым все чаще рекомендовалось соблюдать диету.В то время как в некоторых штатах приняты законы, требующие от страховых компаний оплачивать диету, самостраховщики, которые обеспечивают не менее половины медицинского страхования сотрудников, освобождаются от законов штата в соответствии с Законом о пенсионном обеспечении работников.

Исследование ситуации в Нью-Йорке, основанное на опыте пациентов трех центров лечения нарушений обмена веществ, обескураживает. Хотя половина пациентов была застрахована частной медицинской страховкой, а четверть — Medicaid, большинство из них не смогли получить возмещение из этих источников.Автор пишет: «Центры сообщали, что многие семьи считали стоимость этих специальных продуктов большим бременем. Их сотрудники ходатайствовали за пациентов, обращаясь к частным страховым компаниям и в местные отделения Medicaid с просьбой попытаться отменить решения, в которых отказывали в возмещении расходов на лечение. специальные продукты. Они сообщили, что их усилия редко были эффективными».

В целом страховщики мало что знают о фенилкетонурии (или любом другом редком генетическом заболевании). Поэтому часто приходится объясняться, возражать, предоставлять дополнительные документы — процесс, особенно утомительный для семей, уже имеющих проблемы с преодолением болезни.Провайдеры и отделы здравоохранения, которые часто прилагают геркулесовы усилия, чтобы помочь, знают, что «тот факт, что эффективная терапия существует… не означает, что она действительно доступна для детей, которые в ней нуждаются».

Даже без финансовых проблем с обеспечением рациона есть трудности с его соблюдением. Еда является неотъемлемой частью религиозной и этнической идентичности, что объясняет, почему пищевые привычки иммигрантов меняются последними. Употребление в пищу одних и тех же продуктов — это один из способов показать, что мы принадлежим к группе.Неудивительно, что женщинам с фенилкетонурией особенно трудно справляться с праздничными празднованиями, которые часто связаны с религиозной и этнической принадлежностью и часто сосредоточены на еде.

Самое главное, еда выражает дружбу и используется для установления близости. Люди, которые должны избегать обычных продуктов, сталкиваются с серьезными препятствиями на пути к еде вместе с другими. Им неловко объяснять свои диетические ограничения, они знают по опыту, что даже если они это сделают, люди иногда забудут, и им подадут то, что они не должны есть, и что их друзья и родственники часто будут считать, что это нормально, если вы едите только немного ограниченного продукта питания.Этот трудный выбор и неловкие ситуации особенно тяжелы для подростков, которые не уверены в себе и особенно восприимчивы к рекламе и давлению сверстников. В литературе по инсулинозависимому сахарному диабету существует консенсус, «что подростки как группа демонстрируют наихудший метаболический контроль». Действительно, народная мудрость гласит, что ни один подросток полностью не придерживается диабетической диеты, которая значительно менее обременительна, чем диета при фенилкетонурии.

Кроме того, несоблюдение всех медицинских рекомендаций, как правило, более вероятно, когда рекомендации по лечению носят профилактический, а не лечебный характер и когда они включают изменение образа жизни.По всем этим (и другим) причинам пищевое поведение очень сопротивляется изменениям. Когда речь идет о молодых женщинах с фенилкетонурией, это особенно серьезная проблема. Ибо, если они не возобновят диету до зачатия и не будут поддерживать ее на протяжении всей беременности, последствия для их потомства могут быть катастрофическими.

ПРОБЛЕМА МАТЕРИНСКОЙ ФКУ

Младенцы, рожденные женщинами с ФКУ, обычно не болеют этим заболеванием. Однако высокие концентрации фенилаланина являются тератогенными, и фенилаланин, циркулирующий в материнской крови женщин с ФКУ, легко проникает через плацентарный барьер.В результате дети женщин с классической фенилкетонурией, которые не соблюдают диетический контроль, подвергаются высокому риску умственной отсталости и микроцефалии (более 90 процентов) и более низкому риску (12-15 процентов) врожденных дефектов и других аномалий.

Никому не легко оставаться на ограничительной диете, тем более возобновлять ее. Это особенно сложно во время беременности, когда также необходимо потреблять примерно на 25 процентов больше смеси. Более того, даже хорошо функционирующие женщины с ФКУ часто не умеют готовить.Как пишет Чарльз Скривер: «Можно нормализовать материнский метаболический фенотип во время беременности с пользой для плода, [но] усилия, необходимые для достижения этих целей, могут быть огромными».

До появления скрининга новорожденных женщины с фенилкетонурией были серьезно отсталыми и часто помещались в специализированные учреждения, поэтому рожали очень мало детей. Сегодня большинство молодых женщин прекратили диету в детстве и не соблюдали ее в течение многих лет. Поскольку их фертильность в настоящее время почти нормальна, скрининг имел парадоксальный эффект, превратив редкое явление в серьезную проблему.Действительно, все социальные преимущества скрининга могут быть нейтрализованы рождением умственно отсталых детей у женщин, прекративших диету.

Совместное исследование фенилкетонурии у матерей (MPKUCS), начавшееся в 1984 г., выявило 402 беременности; исследователи обнаружили, что лишь немногие из молодых женщин сидели на диете (IQ 101 женщины был ниже 80). На момент начала исследования было так мало преконцептуально пролеченных и хорошо контролируемых беременностей, что исследователи не смогли определить, обеспечивает ли нынешняя диета адекватный рост и развитие плода.

Есть и основания для оптимизма. Социально-экономический статус и интеллектуальные способности женщин, включенных в исследование, со временем улучшились. Значительно сократилось число подростковых беременностей. И все больше женщин приступают к диете заранее.

Сегодня принято говорить, что проблема материнской ФКУ привлекла внимание в результате успеха скрининга.

На самом деле в начале 1960-х предпринимались попытки привлечь внимание к потенциальной проблеме.Отчет о трех умственно отсталых (не фенилкетонурических) детях, рожденных женщиной с ФКУ, появился еще до начала массового скрининга, а в 1963 г. в Медицинском журнале Новой Англии и Журнале педиатрии появилось предупреждение более высокого уровня. Затем последовали другие обсуждения. ,,,

Но ни эти обсуждения, ни редакционная статья в New England Journal of Medicine не оказали большого влияния. Законодатели, конечно же, не знали об этих проблемах; действительно, в некоторых штатах законы о проверке принимались путем аккламации или голосового голосования без слушаний или дебатов в зале.Роберт Гатри пытался побудить Детское бюро к действию, но даже ему это не удалось. По иронии судьбы, одной из причин, по-видимому, была решимость сотрудников в свете предыдущего опыта не действовать преждевременно.

СКРИНИНГ НА ДРУГИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

Поскольку фенилкетонурия является очень редким заболеванием (заболеваемость которым также зависит от этнической принадлежности), некоторые программы раннего скрининга выявили небольшое количество случаев, если таковые вообще были. Таким образом, за первые три года реализации программы в Вашингтоне, округ Колумбия, не было выявлено ни одного младенца с фенилкетонурией, и официальные лица полагали, что у них есть более важные дела, которые можно использовать со своими деньгами.Некоторые другие юрисдикции пригрозили последовать примеру Вашингтона и свернуть свои программы. Малочисленность случаев в сочетании с проблемами, возникшими в первые годы скрининга, вызвали переоценку ценности программ скрининга.

Один из ответов заключался в том, чтобы загрузить больше тестов на оригинал. К концу 1960-х годов ряд других редких метаболических нарушений выявляли с помощью того же образца крови из фильтровальной бумаги, который использовался для скрининга ФКУ. Большинство из этих расстройств нельзя было лечить так же эффективно, как ФКУ, и по крайней мере одно из них (гистидинемия) было доброкачественным.

В 1970-х годах был предпринят ряд попыток оценить раннюю историю скрининга ФКУ. Все вынесли один и тот же урок: не следует спешить с новыми программами скрининга. Таким образом, комитет Национального исследовательского совета призвал законодательные органы избегать « специальных ответов на просьбы о причастности государства к увеличению числа состояний, при которых станет доступным скрининг». Гарольд Нитовски говорил от имени многих аналитиков, когда писал:

Я полагаю, что мы будем вынуждены сделать вывод о том, что наши знания о естественном течении и вариабельности ФКУ неполны, что эффективность лечения заболевания не была точно измерена, что у нас нет недостаточной информации об оптимальном возрасте для учреждения диетической терапии, или уровни фенилаланина в сыворотке крови, при которых следует проводить лечение, или возраст, в котором лечение может быть прекращено.Несмотря на эти оставшиеся без ответа вопросы и очевидное отсутствие адекватной проверки предписывающего скрининга, я не считаю, что нам следует возвращаться назад. . . . Однако уроки, которые мы извлекли из нашего опыта лечения этого расстройства, должны служить предупреждением против любого импульсивного или преждевременного распространения предписывающего скрининга на ряд других врожденных нарушений обмена веществ, которые связаны с серьезными заболеваниями или умственной отсталостью, и для которых скрининг доступны тесты, а также возможность диетического контроля

.

Несмотря на такие предупреждения и более формальные заявления о принципах, новые тесты были добавлены даже без той степени пилотного тестирования, которому подвергался тест Гатри. Скрининг новорожденных проводится штатами, поэтому тесты сильно различаются. Сегодня во всех штатах проводится тестирование на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз, в 42 — на серповидноклеточную анемию и в 38 — на галактоземию. Всего пять анализов на тирозинемию, три на муковисцидоз и два на токсоплазмоз. В целом, новые тесты были добавлены небрежно, без систематической оценки их ценности и рисков, а также без особого внимания к получению информированного согласия.

ПРИМЕЧАНИЯ ПО АРГУМЕНТАМ ЗАТРАТ И ВЫГОД

Первоначально скрининг на фенилкетонурию

был сделан обязательным отчасти из-за опасений, что добровольные программы могут перестать быть экономически эффективными. Сторонники подчеркивали финансовые выгоды и использовали аргументы затрат и выгод для их поддержки. В 1960-х годах такие анализы часто сравнивали расходы на лабораторное тестирование и оценку, а также расходы на лечение с предполагаемыми расходами на состояние предоставления стационарного ухода (обычно в течение 20 или 25 лет) для части пострадавших младенцев и медицинские и больничные расходы на лечение. те, которые не институционализированы.Эти «затраты на лабораторное тестирование» иногда приравнивали к стоимости единицы теста, а не к стоимости программы по выявлению одного пострадавшего — возможно, потому, что последняя включала бы стоимость повторного тестирования большого количества ложноположительных результатов, связанных с весь скрининг на очень редкие состояния.

Вплоть до 1970-х упрощенных заявлений было предостаточно. Типичным является следующий отрывок из публикации NIH 1977 года:

ФКУ… встречается примерно один раз на каждые 14 000 рождений.Скрининг новорожденных на это заболевание стоит 1,25 доллара за тест; таким образом, на выявление каждого случая тратится около 17 000 долларов. Затем необходимо потратить дополнительно от 8000 до 16000 долларов на диетическое лечение в течение 5-10 лет, чтобы предотвратить замедляющие эффекты болезни. Таким образом, общая стоимость профилактики составляет около 33 000 долларов на ребенка. Нелеченный уход за тяжелой умственной отсталостью в течение, скажем, 50 лет в учреждении по цене 20 долларов в день обойдется в 365 000 долларов, что более чем в 10 раз превышает стоимость профилактики.Добавьте к этому экономию вклада лечащегося человека в виде доходов, налогов, а также семейных и социальных взносов. Такие цифры должны быть убедительными, поскольку в настоящее время в 48 штатах требуется скрининг новорожденных на фенилкетонурию и другие генетические заболевания.

Хотя ни одно авторитетное эконометрическое исследование не сделало бы таких заявлений, отчет NIH отражает рассуждения, лежащие в основе многих аргументов в пользу затрат и выгод, особенно тех, которые направлены на общественность, а также на федеральных законодателей и законодателей штатов.

Такой анализ игнорирует распределение затрат между различными плательщиками и объединяет их все, независимо от того, берут ли расходы на себя отдельные семьи, страховщики или государство, хотя бремя затрат может сильно различаться.Они не принимают во внимание косвенный и нематериальный вред, такой как тревога, вызванная ложноположительными тестами, стрессы для семей, связанные с ограничительной диетой, и затраты, связанные с материнской ФКУ. Кроме того, ошибочно приравнивать предотвращенные затраты на госпитализацию ФКУ к среднегодовым затратам на одного институционализированного пациента. Профилактика умственной отсталости, связанной с фенилкетонурией, приведет к сокращению стационарной популяции не более чем на один процент. Затраты учреждений в основном фиксированы, поэтому такое незначительное сокращение числа пациентов вряд ли приведет к эквивалентному снижению затрат. *,**,

Соображения рентабельности в прошлом способствовали появлению тенденции к добавлению новых тестов. Дополнительный тест добавляет только предельные затраты, поскольку одна и та же система может использоваться для сбора и транспортировки образцов, а также для регистрации и представления результатов. Таким образом, как заметил Чарльз Скривер, «скрининговые тесты с относительно низким выходом могут быть экономично включены в такие программы».

Это не означает, что затраты на скрининг перевешивают выгоды — наоборот.Ряд исследований показал, что затраты на улучшение результатов ФКУ путем скрининга и раннего лечения сопоставимы с другими широко используемыми и общепринятыми программами профилактики заболеваний или их проявлений. Не все медицинские вмешательства должны быть дешевле альтернативы. Более того, многие медицинские вмешательства влекут за собой новые проблемы; ФКУ вряд ли уникален в этом отношении. Но эти замечания предполагают, что некоторые соображения систематически игнорировались, тем самым искажая соотношение выгод и затрат.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

История ФКУ показывает, что легко преувеличить легкость и эффективность лечения и занизить затраты. Было сказано, что диетотерапия будет недорогой, краткосрочной и простой в управлении. К сожалению, ни один из них. ФКУ оказалась тяжелым хроническим заболеванием. Американская медицинская система ориентирована на лечение острых заболеваний, а не на то, чтобы помогать людям с хроническими заболеваниями жить хорошо. Таким образом, относительно легче получить доступ к дорогостоящим диагностическим тестам, чем к помощи в повседневной жизни.Помощь в таких обычных потребностях — это то, в чем нуждаются многие люди с фенилкетонурией, чтобы функционировать в своих сообществах и соблюдать диету. При фенилкетонурии у матери уровень социальной поддержки лучше предсказывает соблюдение диеты, чем IQ или знания. Таким образом, эффективное лечение требует сосредоточения внимания на вопросах, лежащих за рамками общепринятой медицины. В программах фенилкетонурии большое внимание уделяется процессу ведения младенцев, детей и молодых людей, включая беременных женщин.Вероятно, это одна из причин того, что подростковая беременность снижается, а IQ повышается. И это очень важное развитие. Но как Фридман и др. . недавно предупредили, что «если адекватные услуги и страховка для ухода за этими беременными не будут твердо установлены, зловещее предсказание Киркмана» [который предупредил, что все достижения скрининга могут быть стерты рождением детей у женщин с нелеченой ФКУ] еще сбудется.

Кроме того, это показывает, что как только идея скрининга новорожденных утвердилась, программа может быть быстро рутинизирована, а после рутинизации легко расширена для других целей скрининга.Исследователи человеческого метаболизма имели оговорки, но, за немногими исключениями, держали их при себе. Даже когда они высказывали сомнения, это не замедляло утверждение программ скрининга. Таким образом, законодатели услышали только хор хороших новостей. Газеты и журналы, которые они читали, представляли скрининг крупным прорывом в борьбе с умственной отсталостью, за которым последует профилактика других расстройств. Неудивительно, что в большинстве штатов законы о скрининге были приняты без возражений и что было (и остается) чрезвычайно легко добавлять новые тесты даже для заболеваний, менее поддающихся лечению, чем ФКУ, и после еще менее строгих процессов проверки.

Таким образом, «технологический императив» сочетается с нереалистичными предположениями о преимуществах, что приводит к расширению программ скрининга. Урок о том, что такая массовая экспансия необоснованна, неоднократно извлекался с начала 1960-х годов. Наверняка пора прислушаться.

БЛАГОДАРНОСТИ

Этот отчет частично основан на исследованиях, поддержанных Национальным научным фондом в рамках гранта № SBR-9511909. Ранний проект был значительно улучшен благодаря критике со стороны членов Целевой группы по генетическому тестированию; Я особенно благодарен за обширные и конструктивные комментарии его председателя Нила А.Хольцман. Всей моей работе по скринингу новорожденных способствовало сотрудничество с врачом/историком Полом Эдельсоном и чрезвычайно преданными своему делу членами PKU CORPS в Детской больнице Бостона. Однако члены Корпуса не несут ответственности за взгляды, выраженные в этом отчете, некоторые из которых они вполне могут не разделять.

ОБ АВТОРЕ

Дайан Б. Пол — профессор политологии и соруководитель программы «Наука, технология и ценности» Массачусетского университета в Бостоне и научный сотрудник Музея сравнительной зоологии Гарвардского университета.Она была научным сотрудником Exxon в Массачусетском технологическом институте, научным сотрудником Wissenschaftskolleg zu Berlin, постоянным научным сотрудником Института гуманитарных исследований Калифорнийского университета и получателем грантов Национального фонда гуманитарных наук и Национального научного фонда.

ССЫЛКИ

 

Сайт Закона об изменении климата и общественном здравоохранении
Лучшие на WWW с 1995 года!
Авторское право на материалы, не являющиеся общественным достоянием
См. ДР-КЕЙТ.COM для домашней подготовки к ураганам и стихийным бедствиям
См. WWW.EPR-ART.COM для фотографий южной части Луизианы и урагана Катрина
.

Отзыв о веб-сайте — https://www.lsu.edu/feedback
Заявление о конфиденциальности — https://www.lsu.edu/privacy
Заявление о доступности — https://www.lsu.edu/accessibility

 

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.