Пмл что это такое: Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (обзор литературы)
alexxlab | 15.03.2023 | 0 | Разное
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (обзор литературы)
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) – это редкое прогрессирующее демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), вызванное реактивацией существующего в латентном состоянии папова вируса (JC-вируса) при иммунодефицитных состояниях [8].
Первое описание двух случаев, похожих на ПМЛ, было сделано в 1930 г. J. Halervorden. Термин ПМЛ был введен в 1958 г. K. Astrom и соавт. [2], которые выделили ПМЛ в самостоятельное заболевание. Первые случаи ПМЛ были описаны ими при лимфопролиферативных заболеваниях – хроническом лимфолейкозе, ходжкинской лимфоме. Предположение о вирусной этиологии заболевания впервые было высказано в работах [23] после идентификации внутриядерных включений в олигодендроглиоцитах.
Вирусная этиология ПМЛ была установлена в 1971 г., когда из мозга больного J. Cunningham был выделен вирус, получивший название по имени этого исследователя – JC-вирус [21].
В 1984 г. было установлено, что JC-вирус является ДНК-содержащим вирусом семейства папова вирусов [10].
В развитии эпидемиологических исследований при ПМЛ можно выделить 4 этапа. До 80-х годов ПМЛ являлась редким заболеванием; заболеваемость составляла 1:1 000 000 человек. С 1958 по 1984 г. всего описано 230 случаев ПМЛ. До эпидемии СПИДа 80% случаев ПМЛ было связано с лимфопролиферативными заболеваниями, ходжкинской лимфомой, тяжелыми формами туберкулеза. С начала 90-х годов (1990-1996), в связи с ростом ВИЧ-инфекции, заболеваемость ПМЛ выросла в 5 раз и в настоящее время составляет 1:200 000 человек в популяции [22]. При этом среди ВИЧ-инфицированных встречаемость ПМЛ до применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) составляет 3,3:1000. С внедрением ВААРТ заболеваемость ПМЛ снизилась в 2,5 раза и составила 1,3 на 1000 ВИЧ-инфицированных [9]. С 2005 г. все чаще стали регистрировать случаи ПМЛ у не ВИЧ-инфицированных больных с аутоиммунными заболеваниями, после трансплантации органов, с рассеянным склерозом в результате применения новых методов агрессивной иммуносупрессии (глюкокортикостероиды, пуриновые аналоги – флударибин, кладрибин, азатиоприн, алкилирующие соединения – циклофосфамид, кармустин, декарбазин, моноклональные антитела).
Согласно современным эпидемиологическим данным, к основным состояниям, вызывающим ПМЛ, относятся: ВИЧ/СПИД в 80% случаев, лимфомиелопролиферативные заболевания и злокачественные опухоли в 13% случаев, трансплантация органов и тканей в 5% случаев и аутоиммунные воспалительные заболевания, в том числе системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит, дерматомиозит, которые составляют 2% случаев.
До настоящего времени механизм заражения JC-вирусом неизвестен. Предполагают как воздушно-капельный, так и фекально-оральный пути заражения. Асимптомное инфицирование происходит в ранний период жизни, при этом персистенция вируса наблюдается в CD34 стволовых клетках костного мозга, лимфоидных органах и эпителиальных клетках почек, куда JC-вирус попадает из лимфоцитов периферической крови и миндалин.
В то же время у детей старше 11 лет в крови выявляются специфические антитела к JC-вирусу в 50% случаев, у лиц старше 30 лет – в 80%.
У здоровых лиц JC-вирус не вызывает развития ПМЛ, хотя периодически он выделяется методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) у 30% – в моче и у 39% – в ткани миндалин [4].
При иммунодефицитном состоянии происходит реактивация JC-вируса с попаданием его в кровь и далее в ЦНС.
В настоящее время доказано, что существуют различные изоформы JC-вируса в гемопоэтической и мочевыделительной системах. При ПМЛ в мозге идентифицирована изоформа JC-вируса, гомологичная вирусу, выделенному из костного мозга, но не из мочи и почечного эпителия.
Генетические исследования позволили идентифицировать ряд изменений регуляторного участка вирусного генома и точковые мутации VPI белка JC-вируса, выделенного из мозга больных ПМЛ в отличие от здоровых лиц [27, 29].
Геном JC-вируса содержит некодируемый контролирующий участок (noncoding control region NCCR). У пациентов ПМЛ этот участок реорганизуется в специфическую форму «Mad», которая идентифицирована только в их мозге и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ).
Предполагают, что в условиях иммуносупрессии JC-вирус реактивируется на периферии, а затем происходит его генетическая перестройка из NCCRArch (классическая форма) в NCCRMad-генотип, что делает эту форму инвазивной для ЦНС. Именно NCCRMad
Генетические модификации усиливают аффинность и специфичность JC-вируса к клеточным рецепторам, повышая его вирулентность и трансмиссивность.
Ключевым звеном в предотвращении реактивации вируса и развития ПМЛ является состояние Т-клеточного иммунитета, содержание CD4+ Т-клеток и цитотоксичных CD8+ Т-клеток [18].
Это подтверждается развитием ПМЛ только при иммунодефицитных состояниях, а также прямой связью между содержанием CD4+ и CD8+ Т-клеток и прогнозом у ВИЧ-инфицированных больных ПМЛ. Известно, что глубокая иммуносупрессия (не менее 6 мес) предшествует реактивации JC-вируса.
Основными факторами риска развития ПМЛ являются длительная иммуносупрессия и угнетение Т-клеточного звена иммунитета. Учитывая, что большинство больных ПМЛ (85%) являются
ВИЧ-инфицированными, у этих больных основным предрасполагающим фактором является значительное снижение числа CD4+ Т-клеток (менее 200 клеток/мкл).
При других состояниях количество CD4+ Т-клеток может быть различно, при этом уровень их определяет темп развития ПМЛ. Так, при ПМЛ, вызванной применением ритуксимаба, установлено, что уровень CD4+ Т-клеток определяет интервал между последней дозой препарата и манифестацией клинических проявлений ПМЛ. При содержании CD4+ Т-клеток менее 500 клеток/мкл и выраженном снижении иммуноглобулинов IgG ПМЛ у больных, получающих ритуксимаб, развивается менее чем через 3 мес после последнего введения препарата. При уровне CD4+ Т-клеток более 500 клеток/мкл этот период несколько продолжительнее (в среднем 17 мес).
Уровень CD4+ Т-клеток и снижение индекса CD4+ Т-клеток/CD8+ Т-клеток влияет не только на темп развития ПМЛ, но и на выживаемость.
In vitro JC-вирус способен инфицировать олигодендроциты, астроциты, моноциты, В-лимфоциты, Т-лимфоциты, клетки предшественники гемопоэтических клеток в костном мозге. В настоящее время превалирует мнение о реактивации вируса на периферии и проникновении его через ГЭБ в ткани мозга.
В ЦНС основной мишенью для JC-вируса являются олигодендроциты, с которыми он связывается через серотониновый 5-гидрокситриптамин-2А рецептор на поверхности глиальных клеток. Эти же рецепторы экспрессируются астроцитами, В-клетками, почечным эпителием. JC-вирус вызывает лизис миелинобразующей клетки и, как следствие, массивную демиелинизацию мозговой ткани.
Основными патоморфологическими признаками ПМЛ являются множественные очаги демиелинизации, вызванные гибелью олигодендроцитов, наибольшее число их встречается в полушариях большого мозга, мозговом стволе и мозжечке.
Гистологически при ПМЛ выявляются следующие изменения: измененные олигодендроциты с увеличенными ядрами и внутриядерными вирусными включениями; пролиферация астроцитов с образованием гигантских причудливой формы клеток с гиперхроматическими ядрами; множественные очаги демиелинизации с образованием полостей в них; иногда наблюдаются также изменения в нервных клетках мозжечка с вирусными внутриядерными включениями.
Заболевание характеризуется подострым (несколько дней) или постепенным (несколько недель) развитием неврологической и психопатологической симптоматики. Характерно отсутствие общеинфекционных, общемозговых и менингеальных симптомов. Наиболее часто при дебюте заболевания появляются двигательные нарушения (гемипарезы, мозжечковая атаксия), нарушения зрения (гемианопсии), нарушения высших корковых функций (афазия), психические расстройства.
В конечной стадии заболевания наблюдаются глубокая деменция, кома и гибель больного.
Течение вариабельно, летальный исход наступает в течение 6-12 мес.
Клиническая картина заболевания, появление и прогрессирование неврологической и психической симптоматики у иммунодефицитного больного заставляют заподозрить ПМЛ. Наибольшие диагностические трудности возникают при СПИДе, когда клиника и МРТ-признаки сходны при ПМЛ и ВИЧ-ассоциированной энцефалопатии [17].
МРТ головного мозга является необходимым методом диагностики при подозрении на ПМЛ. МРТ-картина при подозрении на ПМЛ характеризуется мультифокальными очагами высокой интенсивности сигнала с нечеткими границами на Т2-взвешенных изображениях в подкорковом белом веществе. Чаще поражается белое вещество теменных и затылочных долей, однако очаги могут наблюдаться в любых отдела мозга, включая мозжечок и ствол [1].
В начале заболевания выявляется несколько очагов, по мере прогрессирования процесса отмечается нарастание количества сливных очагов. Очень редко наблюдается незначительный масс-эффект, и в этих случаях их трудно отличить от глиомы.
Контрастное усиление отсутствует в результате малой выраженности воспаления. Однако у 5-15% больных отмечается контрастирование по периферии очагов. У 50% больных поражается также и серое вещество [6]. Задняя черепная ямка поражается у 48% больных. Спинной мозг вовлекается крайне редко. Поражение зрительных нервов при ПМЛ не наблюдается.
JC-вирус не вызывает общевоспалительной реакции, в связи с чем изменения в крови и ЦСЖ неспецифичны и не коррелируют с наличием в ЦСЖ JC-вируса. Состав ЦСЖ при ПМЛ у 71% больных не отличается от нормы. У 29% имеется легкое повышение белка (40-80 мг/мл), у 6% – небольшой плейоцитоз (до 16 клеток в 1 мл).
Диагностика ПМЛ в настоящее время основывается на клинических проявлениях заболевания, данных МРТ и результатах исследования ЦСЖ и мозга больных на наличие JC-вируса. Согласно современной классификации, вероятный диагноз может быть выставлен при наличии характерных клинических и нейровизуализационных проявлений при отсутствии JC-вируса в ЦСЖ и мозговой ткани.
Лабораторно подтвержденный диагноз устанавливается при наличии ДНК JC-вируса в ЦСЖ больного по данным ПЦР. Гистологически подтвержденный диагноз ПМЛ устанавливается в случае определения JC-вируса методом ПЦР в биопсийном материале мозга больного.
Дифференциальный диагноз ПМЛ должен проводиться со СПИД-деменцией или ВИЧ-энцефалопатией, с оппортунистическими инфекциями ЦНС (энцефалиты цитомегаловирусной, токсоплазменной и грибковой этиологии), а также лимфомой головного мозга. Наибольшие трудности вызывает дифференциальная диагностика с ВИЧ-энцефалопатией, которая может не отличаться ни по клиническим, ни по нейровизуализационным признакам от ПМЛ. В данных случаях только выявление JC-вируса в ЦСЖ и биоптатах головного мозга позволяет установить диагноз [18].
Развитие ПМЛ у больных с аутоиммунными заболеваниями и рассеянным склерозом, получавших терапию моноклональными антителами (ритуксимаб, натализумаб), делает необходимым учитывать возможность развития ПМЛ у этих больных.
Появление нехарактерных клинических симптомов (когнитивные нарушения, афазия, гемианопсия, психические расстройства), прогрессирующее течение ранее ремиттирующего заболевания, появление новых очагов на МРТ, не накапливающих контрастное вещество, являются основаниями предположить наличие ПМЛ у этих пациентов. Основным подтверждением является наличие JC-вируса в ЦСЖ. При отрицательном результате необходимо повторять исследование ЦСЖ каждые 4 нед. Биопсия головного мозга проводится в редких случаях при отсутствии JC-вируса в ЦСЖ при повторных исследованиях.
Дифференциальный диагноз должен проводиться также с токсической лейкоэнцефалопатией, вызванной действием цитостатиков, и различными инфекциями ЦНС (herpes simplex, вирус CMV, varicella zoster, criptocoсcus, aspergillus). В отличие от вышеназванных инфекций, при ПМЛ не встречается общеинфекционных и менингеальных симптомов в связи с отсутствием воспалительной реакции как в ЦНС, так и на периферии.
Исследования последних лет показали, что использование специфических моноклональных антител при рассеянном склерозе, аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваниях повышает риск развития ПМЛ среди пациентов, которые получают эти препараты.
К моноклональным антителам относятся такие препараты, как ритуксимаб, натализумаб, инфликсимаб, этанерцепт и др. Ритуксимаб является препаратом моноклональных антител против CD20 предшественников В-лимфоцитов и зрелых В-лимфоцитов. Разрешен к применению при клеточной неходжкинской лимфоме, резистентном ревматоидном артрите. В 2006 г. одобрен FDA для лечения системной краской волчанки. В настоящее время для контроля за действием ритуксимаба и выявления побочных эффектов препарата действует специальный проект (RADAR Research on Advers Drag Events and Report) при участии вирусологов, онкологов, неврологов и других специалистов [3]. Риск развития ПМЛ у больных, получающих ритуксимаб, составляет 1:8000 [16].
На сегодняшний день отмечено 270 случаев развития ПМЛ при применении ритуксимаба; смертность среди этих больных составляет 90%.
Натализумаб – препарат моноклональных антител к α-4 субъединице α-4β1 и α-4β7 интегринов, экспрессирующихся лейкоцитами и являющихся молекулами адгезии; используется в клинической практике с 1999 г.
при рассеянном склерозе, ревматоидном артрите, болезни Крона. В связи с развитием 3 случаев ПМЛ у 2 больных рассеянным склерозом и 1 больного болезнью Крона с 28 февраля 2005 г. было приостановлено его применение.
Предполагают несколько механизмов развития ПМЛ при лечении натализумабом: снижение иммунного лейкоцитарного ответа и реактивация JC-вируса; стимуляция высвобождения JC-вируса из костного мозга и незрелых лейкоцитов [14, 26]. Была разработана и утверждена специальная программа для уменьшения риска развития ПМЛ у больных, получающих натализумаб (Risk Minimization Action Plan – Risk MAP). В связи с этим в США действует программа Tysabri Outreach Unified Committee to Health – TOUCH [15, 28].
Препарат был вновь разрешен к применению в мае 2006 г. с определенными ограничениями. К январю 2012 г. зарегистрировано 207 случаев ПМЛ у пациентов, получающих натализумаб. Риск развития данного осложнения у этих больных составляет 1:1000. При этом в США зарегистрировано 79 случаев развития ПМЛ, в странах Евросоюза – 118 случаев, в других странах – 10 случаев ПМЛ.
Смертность в случае развития ПМЛ при этом составляет 21%.
К февралю 2012 г. умерли 44 (21%) пациента. Большинство смертельных исходов отмечено через 2-3 мес после выявления ПМЛ.
В апреле 2012 г. был описан 1 случай ПМЛ у больного РС, получающего финголимод и в анамнезе терапию натализумабом [9].
Предшествующее назначение иммуносупрессивной терапии, наличие повышенного титра антител к JC-вирусу повышают риск развития ПМЛ у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию длительностью более 24 мес.
В настоящее время разработаны критерии включения и исключения при применении натализумаба у больных с РС [5, 12]. Индивидуальных критериев назначения моноклональных антител после той или иной терапии не разработано [13].
На сегодняшний день эффективного лечения ПМЛ не существует [8]. Используют различные классы лекарственных препаратов: противовирусные средства, цитостатики, антагонисты серотониновых рецепторов, а также трансплантацию стволовых клеток костного мозга [19, 25].
ВААРТ у ВИЧ-инфицированных больных – это мультикомплексная терапия, состоящая из нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (тимозид, зидовудин), ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (делавердин, рескриптор и др.), ингибитора протеаз (санвиновир, инвираза и др.). Лечение ВИЧ и ПМЛ с использованием ВААРТ увеличило выживаемость больных с 3-6 мес до 19,6 мес, снизило заболеваемость ПМЛ и другими оппортунистическими инфекциями ВИЧ-инфицированных больных. В то же время у некоторых больных ВААРТ приводит к манифестации ПМЛ или ухудшению течения ПМЛ, что обусловлено развитием так называемого иммунного реконструктивного воспалительного синдрома (IRIS – immune reconstrictution inflammatory syndrome). Предполагают, что активация инфекции связана с изменением баланса CD8+/CD4+ Т-клеток [20].
Наиболее часто при ПМЛ у не ВИЧ-инфицированных больных используют противовирусные препараты цидофир (вистид), интерферон-альфа, интерлейкин-2.
Стабилизация процесса отмечалась у нескольких больных ПМЛ при лечении цитарабином (известном также как цитозар – ингибитор ДНК полимеразы и репликации вируса).
Современным направлением в лечении ПМЛ является использование препаратов блокаторов 5-гидрокситриптамина-2а серотониновых рецепторов, необходимых для проникновения JC-вируса в клетку.
Оказались способны блокировать JC-вирусную репликацию в олигодендроцитах в ЦНС атипичные антипсихотические средста (рисперидон, оланзапин, зипразидон), которые не только могут приводить к регрессу когнитивных нарушений, но и повышать выживаемость больных.
Наиболее эффективным терапевтическим подходом является восстановление клеточного иммунитета у больных в результате либо снижения дозы иммуносупрессоров, либо их отмены (за исключением состояний после трансплантации органов). Подтверждением этому являются единичные случаи регресса симптоматики и выздоровления больных после отмены цитостатиков [7, 24].
Использование плазмафереза у больных РС, получающих натализумаб, позволило снизить смертность до 21%. По существующим рекомендациям, проведение 5 процедур плазмафереза в течение
10 дней приводит к быстрому восстановлению иммунокомпетентности в головном мозге и способствует своевременной стабилизации состояния пациентов с ПМЛ [28].
Вирус JC и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
В основе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), которая характеризуется массивной демиелинизацией белого вещества, лежат активация вируса полиомы (JC-вирус) и репликация вируса в мозге. Полагают, что вирус JC достигает ЦНС посредством лейкоцитов и поражает в основном олигодендроциты, образующие миелиновую оболочку. Разрушение миелиновых оболочек макроскопически проявляется мультифокальной демиелинизацией. В наибольшей степени страдает белое вещество полушарий головного мозга, но возможно также поражение мозжечка и серого вещества.
Вирус JC (John Cunningham virus, вирус Джона Каннингема) является ДНК-содержащим двухцепочечным кольцевым вирусом рода Polyomavirus семейства Polyomaviridae (полиомавирусов). JC вирус получил свое название по инициалам пациента, у которого в 1971 году впервые был обнаружен. Капсид вируса содержит три вирусных белка: VP1, VP2 и VP3.
Преобладающим является белок VP1, который образует вирусоподобные частицы, вызывающие иммунный ответ организма. Геном вируса разделен на ранний, поздний и некодируемый участки (non-coding control region – NCCR). В соответствии с различиями в NCCR выделяют два типа JC-вирусов – архетип (классическая форма) и прототип (инвазивная форма). Одним из рецепторов JС-вируса является Т-связанный гликопротеин, представленный на поверхности большинства соматических клеток. Кроме того, JC-вирус способен связываться с серотониновыми рецепторами типа SNT, представленными на различных типах клеток, включая почечный эпителий, В-лимфоциты, тромбоциты, глиальные клетки и нейроны. В большинстве этих клеток также определяется ДНК вируса.
JC-вирус распространен повсеместно. Предполагают воздушно-капельный и фекально-оральный пути заражения. Первичное инфицирование происходит в ранний период жизни (в детстве) и протекает асимптомно. Из миндалин и лимфоцитов периферической крови JC-вирус проникает в эпителиальные клетки почек, костный мозг и селезенку, где находится в состоянии персистенции (бессимптомного носительства).
Следующая стадия инфекции – реактивация вируса и его распространение в организме с предположительно гематогенным путем попадания в ЦНС. Около 75 – 80% взрослых являются серологически позитивными в отношении вируса, что свидетельствует об инфицировании в прошлом [в детстве] (Love S., 2006).
Заболевание (ПМЛ) развивается у лиц со сниженным иммунитетом (у иммуно-компрометированных лиц): при неопластических заболеваниях (в основном хроническая лимфоцитарная лейкемия, болезнь Ходжкина, лимфосаркома, миелопролиферативные заболевания), туберкулезе, саркоидозе, при иммунодефиците; может сочетаться со СПИДом, выявляться при лекарственной иммуносупрессии цитостатиками, иммуноклональными антителами (возможно развитие ПМЛ как опасного осложнения и в рамках системного воспалительного ревматического заболевания на фоне иммуносупрессивной терапии). (однако в ряде случаев развитие ПМЛ происходит на при отсутствии тяжелого иммунодефицита). Считается что ПМЛ по сути является оппортунистической вирусной инфекцией.
Поскольку для лечения РС используются моноклональные препараты, то ПМЛ может развиться как осложнение этой терапии. В таблице представлен клинические симптомы/знаки (дифференциальный диагноз) обострения РС и ПМЛ (по L .Kappos et al. Lancet 2007; 6 (5): 431–441):
Решению вопроса о назначении пациенту иммуносупрессивных препаратов должно предшествовать проведение исследования концентрации антител к вирусу JC (Love S., 2006).
Клиническая картина ПМЛ характеризуется галопирующим нарастанием неврологического дефицита в сочетании с изменениями личности и нарушениями интеллекта. Несмотря на разнообразие симптомов ПМЛ, обусловленное различной локализацией очагов демиелинизации, можно выделить и ряд общих черт клинической картины. Помимо когнитивных нарушений (от легких нарушений концентрации внимания до деменции) для ПМЛ очень характерны очаговые неврологические симптомы. Чаще наблюдаются моно- и гемипарез, а также нарушения речи и зрения, ПМЛ может привести к слепоте.
Поражение ЦНС поначалу иногда проявляется отдельными нарушениями координации движений, но при этом может быстро привести к тяжелой инвалидности. У некоторых больных развиваются эпилептические припадки (примерно у 20% больных). Выпадение чувствительности, лихорадка и головная боль встречаются редко. В финальной стадии заболевания наблюдаются деменция и кома. Течение вариабельно, летальный исход наступает в течение от 3 – 6 до 10 – 12 месяцев после манифестации и еще быстрее у пациентов со СПИДом, если не проводится антиретровирусная терапия.
При подозрении на ПМЛ необходимо в кратчайшие сроки подтвердить диагноз лучевыми методами диагностики. Следует иметь в виду, что компьютерная томография (КТ) головы плохо выявляет очаги пониженной плотности. Магнитно-резонансная томография (МРТ) намного более чувствительна по числу и размерам образований, чем КТ. ПМЛ может развиться в любой части головного мозга, типичной локализации нет. Очаги нередко обнаруживаются в теменной и затылочной областях или перивентрикулярно, однако может страдать и мозжечок.
МРТ-картина характеризуется широко распространенными демиелинизирующими очагами, локализованными в полушариях головного мозга, но иногда в стволе головного мозга и мозжечке и редко в спинном мозге. Очаги сильно варьируют по размеру: от микроскопических очажков демиелинизации до массивных мультифокальных зон деструкции миелиновых и аксоновых цилиндров, вовлекающих большую часть полушария головного мозга или (как было указано выше) мозжечка.
Однако диагноз, поставленный по клинической картине и данным МРТ, не является бесспорным. Важное значение имеет исследование СМЖ. Как правило, если нет сопутствующих инфекций, то признаков неспецифического воспаления в СМЖ не бывает, а общий уровень белка немного повышен. Цитоз обнаруживается редко, если он достигает 100 мкл-1 , диагноз ПМЛ маловероятен. У всех больных нужно исследовать СМЖ на вирус JC. Чувствительность новых исследований на основе ПЦР составляет около 80%, специфичность – более 90%. Тем не менее, отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ.
Количество вируса в крови может колебаться в значительной степени и не коррелировать с размером поражений. На сегодняшний день не во всех регионах России возможна лабораторная диагностика JC-вируса в связи с отсутствием тест-систем, в связи с чем диагноз зачастую ставится при патологоанатомическом исследовании (гистологическое исследование биоптата головного мозга считается стандартом диагностики ПМЛ).
При патоморфологических исследованиях в белом веществе головного мозга выявляются множественные очаги демиелинизации. На границе между белым веществом головного мозга и корой выявляются маленькие округлые очаги демиелинизации с хорошей сохраненностью аксонов. Часто преобладают пенистые макрофаги, лимфоциты редко встречаются. При прогрессировании заболевания в белом веществе головного мозга наблюдаются большие сливные очаги, некоторые с образованием полостей в центре. В глиальных клетках выявляются существенные аномалии. На периферии очагов ядра олигодендроцитов существенно увеличены и содержат аномальные гомогенные амфифильные включения, многие из этих клеток разрушены вследствие демиелинизации.
В демиелинизированных очагах также могут выявляться большие астроциты с плеоморфными, гиперхромными ядрами неправильной формы с фигурами митоза, что чаще характерно для злокачественных глиальных опухолей.
В соответствии с рекомендациями экспертов Американской академии неврологии (см. таблицу) диагноз определенной ПМЛ правомочен в тех случаях, когда имеются типичные клинические и нейро-визуализационные данные и в СМЖ определяется JC-вирусная ДНК либо, помимо клинических и МРТ-признаков, выявляются типичные морфологические изменения в биоптате ткани мозга. Диагноз ПМЛ трактуется как вероятный при наличии только клинических и нейровизуализационных изменений, либо только классической патоморфологической триады, либо только вируса в олигодендроцитах при электронной микроскопии или иммуногистохимическом исследовании.
Специфическое лечение ПМЛ не разработано. При развитии данной патологии целесообразно максимально снизить дозу глюкокортикоидов и цитотоксических препаратов. Некоторые авторы предлагают сочетание плазмафереза (5 сеансов через день) с последующим приемом амино- хинолинового препарата мефлоцина и миртазипина (антидепрессант, ингибитор обратного захвата серотонина, замедляющий распространение JC-вируса путем блокирования специфических рецепторов).
Литература:
1. статья «Демиелинизирующие заболевания» Ю.И. Стаднюк, Д.С. Лезина, О.В. Воробьева (журнал «Лечение заболеваний нервной системы» № 2(10), 2012, стр. 14) [читать];
2. статья «Инфекция головного мозга вирусом JC (обзор)» A.K. Bag, J.K. Curé, P.R. Chapman, G.H. Roberson, R. Shah (Отделение рентгенологии, кафедра нейрорентгенологии, университет Алабамы при медицинском центре Бирмингема, Бирмингем, Алабама) [читать];
3. статья «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и другие неврологические проявления реактивации вируса JC» Шмидт Т.Е., Кафедра нервных болезней и нейрохирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Неврологический журнал, № 4, 2014) [читать];
4. статья «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия: ревматологические аспекты (лекция)» Белов Б.С., ФГБНУ Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва (журнал «Современная ревматология» №3, 2015) [читать];
5.
статья «John Cunningham (JC) вирус-ассоциированное поражение головного мозга при ВИЧ-инфекции» Н.В. Мозгалёва, Ю.Г. Пархоменко, О.Ю. Сильвейстрова, Т.С. Скачкова, О.Ю. Шипулина, Ю.Я. Венгеров (журнал «Клиническая и экспериментальная морфология» №1, 2015) [читать];
6. статья «Случай развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у больного с сочетанной патологией ВИЧ и туберкулез» Л.В. Проскура, Павлодарский областной центр по профилактике и борьбе со СПИДом, г. Павлодар (журнал «Наука и здравоохранение», №1, 2013) [читать];
7. статья «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (обзор литературы)» М.Н. Захарова, Научный центр неврологии РАМН, Москва (Журнал неврологии и психиатрии, 9, 2012; Вып. 2) [читать];
8. статья «МРТ-диагностика прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии» С.Н. Куликова, В.В. Брюхов, А.В. Переседова, М.В. Кротенкова, И.А. Завалишин; Научный центр неврологии РАМН, Москва (Журнал неврологии и психиатрии, №10, 2013) [читать];
9.
статья «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия как осложнение лечения препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза» М.Н. Захарова, Е.В. Лысогорская, М.В. Иванова, И.А. Кочергин, Ю.Е. Коржова; ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва (журнал «Анналы клинической и экспериментальной неврологии» №4, 2018) [читать].
© Laesus De Liro
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия | Национальный институт неврологических расстройств и инсульта
Что такое прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия?
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — это заболевание белого вещества головного мозга, вызванное вирусной инфекцией (полиомавирус JC), поражающей клетки, вырабатывающие миелин — материал, изолирующий нервные клетки (нейроны). Полиомавирус JC (часто называемый вирусом JC) переносится большинством людей и безвреден, за исключением людей с пониженной иммунной защитой.
ПМЛ встречается редко и возникает у людей, проходящих хроническую кортикостероидную или иммуносупрессивную терапию для трансплантации органов, или у людей с раком (таким как болезнь Ходжкина или лимфома). Лица с аутоиммунными заболеваниями, такими как рассеянный склероз, ревматоидный артрит и системная красная волчанка, некоторые из которых лечатся биологическими методами, позволяющими реактивировать вирус JC, также подвержены риску ПМЛ. ПМЛ чаще всего встречается у людей с ВИЧ-1-инфекцией.
По оценкам исследований, до начала эффективной антиретровирусной терапии (АРТ) у пяти процентов людей, живущих с ВИЧ-1, в конечном итоге развивается ПМЛ, которая является СПИД-индикаторным заболеванием. Однако современная терапия ВИЧ с использованием АРТ, которая эффективно восстанавливает функцию иммунной системы, позволяет выжить половине всех людей с ВИЧ-ПМЛ, хотя иногда у них может возникать воспалительная реакция в областях мозга, пораженных ПМЛ.
Симптомы ПМЛ, которые различаются в зависимости от локализации и степени повреждения головного мозга, могут развиваться в течение от нескольких недель до месяцев.
Наиболее заметные симптомы:
- Неуклюжесть
- Прогрессирующая слабость
- Зрительные, речевые и иногда личностные изменения
Прогрессирование дефицита приводит к опасной для жизни инвалидности и (часто) смерти.
Диагноз ПМЛ может быть поставлен после биопсии головного мозга или путем сочетания наблюдений за прогрессирующим течением заболевания, стойкими поражениями белого вещества, видимыми при магнитно-резонансной томографии (МРТ), и обнаружением вируса JC в спинномозговой жидкости.
В настоящее время наилучшей доступной терапией является купирование иммунодефицитного состояния, поскольку не существует эффективных препаратов, блокирующих вирусную инфекцию без токсичности. Реверсирование может быть достигнуто с помощью плазмафереза для ускорения удаления терапевтических агентов, которые подвергают людей риску ПМЛ.
В случае ВИЧ-ассоциированного ПМЛ немедленное начало АРТ принесет пользу большинству людей. Несколько новых препаратов, которые, как показали лабораторные испытания, эффективны против инфекции, используются у людей с ПМЛ со специального разрешения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
Прогноз для пациентов с ПМЛ зависит от тяжести основного заболевания и полученного лечения. В целом, уровень смертности от ПМЛ составляет от 30 до 50 процентов в первые несколько месяцев после постановки диагноза. Те, кто выживает после болезни, могут остаться с тяжелыми неврологическими нарушениями.
file-medical
Узнайте о клинических испытаниях
Клинические испытания — это исследования, которые позволяют нам больше узнать о заболеваниях и улучшить лечение. Они могут помочь пациентам узнать о новых и предстоящих вариантах лечения.
Как я или мой близкий человек могу помочь улучшить уход за людьми с прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией?
Рассмотрите возможность участия в клинических испытаниях, чтобы клиницисты и ученые могли больше узнать о ПМЛ и связанных с ним расстройствах. В клинических исследованиях участвуют люди-добровольцы, чтобы помочь исследователям узнать больше о расстройстве и, возможно, найти более эффективные способы безопасного выявления, лечения или предотвращения болезни.
Нужны все типы добровольцев — здоровые или имеющие возможное заболевание или заболевание — всех возрастов, полов, рас и этнических групп, чтобы гарантировать, что результаты исследования применимы к как можно большему количеству людей, и что лечение будет безопасны и эффективны для всех, кто будет их использовать.
Для получения информации об участии в клинических исследованиях посетите сайт NIH Clinical Research Trials and You. Узнайте о клинических испытаниях, в которых в настоящее время ищут людей с ПМЛ, на сайте Clinicaltrials.gov.
Где я могу найти дополнительную информацию о прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии?
Информация может быть доступна из следующего ресурса:
МедлайнПлюс
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия: симптомы, лечение
Автор Matt Smith
- Симптомы
- Факторы риска
- Диагноз
- Лечение
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — это заболевание, поражающее часть мозга.
Это происходит, если ваше тело не может бороться с болезнью должным образом.
Он повреждает белое вещество мозга — клетки, вырабатывающие вещество под названием миелин. Это защищает ваши нервы, и его потеря может затруднить ваше движение, мышление и ощущения.
ПМЛ — очень серьезное заболевание, которое может привести к летальному исходу.
Вызывается вирусом JC. Большинство взрослых носят его, и это обычно не вызывает никаких проблем со здоровьем. Но это возможно, если у вас слабая иммунная система, если естественная защита вашего организма от болезней не работает должным образом.
Симптомы
Первые признаки ПМЛ могут различаться у разных людей, в зависимости от того, какие нервы были повреждены в первую очередь. Но они часто включают:
- Неуклюжесть или нарушение координации
- Трудности при ходьбе
- Опущение лица
- Потеря зрения
- Изменения личности
- Проблемы с речью
- Слабость мышц
Иногда ПМЛ может также вызывать судороги.
Факторы риска
Примерно 1 человек из каждых 200 000 заболеет ПМЛ. Это составляет в общей сложности около 4000 человек в год в Соединенных Штатах и Европе вместе взятых.
Чаще всего это случается с больными СПИДом, поражающим иммунную систему. Но люди, страдающие некоторыми видами рака или принимающие лекарства, препятствующие отторжению трансплантированного органа, также подвержены более высокому риску.
Люди, принимающие лекарства от рассеянного склероза, поражающего центральную нервную систему, или другие проблемы с иммунной системой, такие как ревматоидный артрит или волчанка, также могут подвергаться риску. Представители службы безопасности США заявили, что ПМЛ может быть возможным побочным эффектом некоторых лекарств, используемых для лечения рассеянного склероза, после того, как им заболело небольшое количество людей, которые их использовали.
Диагностика
Если ваш врач считает, что у вас может быть ПМЛ, он просканирует ваш мозг с помощью аппарата магнитно-резонансной томографии (МРТ).