29Нк ви: Страница не найдена – Ferromagnon

alexxlab | 02.01.1986 | 0 | Разное

Сплав 29НК (29НК-ВИ) / Auremo

Сплав 36Н Сплав 80НМВ (80НМВХ3) Сплав 58Н (ЭИ792) Сплав 52Н (ЭИ676; 52Н-ВИ) Сплав 48НХ (ЭИ693) Сплав 47НХР Сплав 47НХ (ЭИ563) Сплав 47НД (47НД-ВИ) Сплав 47Н3Х Сплав 42НА-ВИ (ЭП333) Сплав 42Н (ЭП318; 42НА) Сплав 40К27ХНМ с танталом Сплав 39Н Сплав 38НКД (38НКД-ВИ) Сплав 36НХ (ЭП713) Сплав 35НКТ Сплав 35НКГ (ЭК53) Сплав 34НКД Сплав 33НХ3 (ЭП547) Сплав 33НК (33НК-ВИ) Сплав 32НХ3 (ЭП546) Сплав 32НКД (ЭИ630А) Сплав 32НК (ЭП475) Сплав 31НХ3Г (ЭП545) Сплав 30НКД (30НКД-ВИ) Сплав 29НК (29НК-ВИ) Сплав 18ХТФ Сплав 18ХМТФ

Обозначения

Название	Значение
Обозначение ГОСТ кириллица	29НК
Обозначение ГОСТ латиница	29HK
Транслит	29NK
По химическим элементам	29Ni

Название	Значение
Обозначение ГОСТ кириллица	29НК-ВИ
Обозначение ГОСТ латиница	29HK-BI
Транслит	29NK-VI
По химическим элементам	29NiCo-ВIr

Описание

Сплав 29НК применяется: для изготовления вакуумплотных спаев элементов радиоэлектронной аппаратуры со стеклами С49−1, С52−1, С48−1, С47−1.

Примечание

Сплав с низким значением ТКЛР.
Сплав с ТКЛР (4,5−6,5)·10^-6 град^-1 в интервале температур от минус 70 до плюс 420 °C.
Сплавы 29НК-1 и 29НК-ВИ-1 характеризуются суженными значениями ТКЛР по сравнению со сплавами 29НК и 29НК-ВИ.

Стандарты

Название	Код	Стандарты
Классификация, номенклатура и общие нормы	В30	ГОСТ 10994-74
Ленты	В34	ГОСТ 14080-78, TУ 14-1-1286-75, TУ 14-1-4346-87, TУ 14-1-5088-91
Проволока стальная легированная	В73	ГОСТ 14081-78
Сортовой и фасонный прокат	В32	ГОСТ 14082-78, TУ 14-11-245-88
Болванки. Заготовки. Слябы	В31	TУ 14-1-2357-78, TУ 14-1-2545-78, TУ 14-1-3904-84
Трубы стальные и соединительные части к ним	В62	TУ 14-3-972-80

Химический состав

Стандарт	C	S	P	Mn	Cr	Si	Ni	Fe	Cu	Al	Ti	Co
ГОСТ 10994-74	≤0. 03	≤0.015	≤0.015	≤0.4	≤0.1	≤0.3	28.5-29.5	Остаток	≤0.2	≤0.2	≤0.1	17-18

Fe – основа.
По ГОСТ 10994-74 в сплаве марок 29НК, 29НК-ВИ, 29НК-1, 29НК-ВИ-1 допускается отклонение от массовой доли кобальта ±0,5%. Массовая доля кремния в сплаве 29НК-ВИ, 29НК-ВИ-1 должна быть не более 0,28%. Для сплавов марок 29НК, 29НК-ВИ сумма примесей (углерод, хром, медь, титан, сера, фосфор, марганец, кремний, алюминий) не должна превышать 1%.

Механические характеристики

Сечение, мм	σB, МПа	d4
Лента холоднокатаная из сплава марок 29НК; 29НК-ВИ; 29НК-ВИ-1; 29НК-1 по ГОСТ 14080-78 в состоянии поставки
0.3-2.5	490-610	≥23
0.02-2.5	≤930	–

Описание механических обозначений

Название	Описание
Сечение	Сечение
σB	Предел кратковременной прочности
d4	Относительное удлинение после разрыва

Физические характеристики

Температура	r, кг/м3	a, 10-6 1/°С
20	8200	–
-100	–	76
-80	–	75
-60	–	74
-40	–	74
-20	–	71
100	–	63
200	–	59
300	–	52
400	–	50
500	–	64
600	–	77
700	–	90
800	–	98

Описание физических обозначений

Название	Описание
Е	Модуль нормальной упругости
l	Коэффициент теплопроводности
a	Коэффициент линейного расширения

Технологические свойства

Название	Значение
Морозостойкость	Лента х/к из сплава 29НК (29НК-ВИ; 29НК-ВИ-1) по ГОСТ 14080-78 и проволока холоднотянутая по ГОСТ 14081-78 должны быть морозостойкими до минус 70 °С. По требованию потребителя изготавливают с морозостойкостью до минус 196 °С.
Температура точки перегиба	≥420 °С

Характеристики 29НК-ВИ – Электронный марочник российских сталей

Металлоснабжение и сбыт

Switch to English

:

• Стандарты
• Химсостав
• Свойства
• Другие наименования
• Применение
• Аналоги

C (Углерод)
Si (Кремний)
Mn (Марганец)
P (Фосфор)
S (Сера)
Cr (Хром)
Ni (Никель)
Ti (Титан)
Al (Алюминий)
Cu (Медь)
N (Азот)
Co (Кобальт)
Fe (Железо)
H (Водород)
O (Кислород)
OT (Всего примесей)

Примечание:

И – вакуумно-индукционный переплав
Допускаются отклонения по массовой доле: Co +0. 5%, Ni +0.2%

Сумма примесей (C+Cr+Cu+Ti+S+P+Mn+Si+Al)

Проволока по ГОСТ 14081

Температура: Температура точки перегиба: Коэффициент линейного расширения: Температура: Температура точки перегиба: Коэффициент линейного расширения: Температура:

Температура точки перегиба: Коэффициент линейного расширения:

Прутки и листы по ГОСТ 14802

Температура: Температура точки перегиба: Коэффициент линейного расширения: Температура:

Температура точки перегиба: Коэффициент линейного расширения: Температура: Температура точки перегиба: Коэффициент линейного расширения:

Лента по ГОСТ 14080

Мягкая лента

Временное сопротивление разрыву: Относительное удлинение: Нагартованная Временное сопротивление разрыву: По требованию потребителя (дополнительно) Временное сопротивление разрыву: Термически обработанные образцы Температура: Температура точки перегиба: Коэффициент линейного расширения: Температура: Температура точки перегиба: Коэффициент линейного расширения: Температура: Температура точки перегиба: Коэффициент линейного расширения:

Вычисляемые свойства

Плотность:

ГОСТ 10994-74	Сплавы прецизионные. Марки.
ГОСТ 14081-78	Проволока из прецизионных сплавов с заданным температурным коэффициентом линейного расширения. Технические условия.
ГОСТ 14082-78	Прутки и листы из прецизионных сплавов с заданным температурным коэффициентом линейного расширения. Технические условия.
ГОСТ 14080-78	Лента из прецизионных сплавов с заданными температурными коэффициентами линейного расширения. Технические условия.

Для получения информации о зарубежных аналогах данной стали воспользуйтесь нашим бесплатным Сервисом запросов.

• Прайс-листы
• Цены LME

• ГК “Интерстилс-Новосибирск” (27828 поз. )
• “АНЭП-Металл” (5970 поз.)
• БВБ-Альянс (54610 поз.)
• ООО ПО «Трубное решение» (9085 поз.)
• “Снабтехмет” (41743 поз.)
• ООО “НПК “Специальная металлургия – Поволжье” (3866 поз.)

Поиск по прайс-листам

Все компании

Цены LME
Cash seller & settlement
Cobalt		56129,70	(0,00)
Steel Scrap		368,00	(4,00)
Steel Rebar		669,50	(0,00)
NASAAC		2500,00	(195,00)
Aluminium		2165,00	(-63,00)
Copper		7433,00	(-247,00)
Zinc		3008,00	(-98,00)
Nickel		23411,00	(-1151,00)
Lead		1804,00	(-47,00)
Aluminium Alloy		1760,00	(50,00)
Tin		20243,00	(-1407,00)

Марочник сталей 29НК-ВИ 55РП 000Х23Н28М3Д3Т

Мониторинг цен

Центральный регион, Москва

22 сентября 2022 года

Сортамент	Средняя цена	Индекс
Арм. А500С ф10	50,893.8	-0.2 %
Арм.А500С ф12	49,250.0	-0.1 %
Арм. В500С ф8	51,390.0	-0.1 %
Проволока вр ф4-5	47,060.0	-0.1 %
Проволока ок ф1,2	85,400.0	-0.8 %
Катанка ф6,5	49,260. 0	-0.2 %
Лист г/к 4	55,428.6	1.7 %
Лист х/к 0,8-1	61,716.7	1.9 %
Лист оц. 0,55	78,380.0	7.4 %
Труба ВГП 20х2,8	64,566.7	0.9 %
Труба ВГП 32х3,2	57,883.3	1. 9 %
Труба э/с 89х3,5	52,766.7	2.8 %
Труба э/с 102х3,5	53,600.0	2.7 %
Уголок р/п 63х5-6	61,100.0	0.0 %
Швеллер 10	70,214.3	-2.2 %
Швеллер 12	73,166.7	-0.9 %
Балка 30Б1	65,300. 0	0.0 %
Балка 30Ш1	62,900.0	0.0 %
Динамика:		0.9 %

Опрос МСС

Что вы ждете от осени т.г.?

(проводился с 30-08 по 18-09-2022)

•  
• Стагнацию и падение цен на стальной прокат 69 (34,16%)
•  
•  
• Неопределенность продолжится 45 (22,28%)
•  
•  
• Очередных потрясений на рынке металлов и не только 31 (15,35%)
•  
•  
• Роста спроса и цен на стальную продукцию 29 (14,36%)
•  
•  
• Стабильных цен и устойчивого спроса со стороны стройкомплекса 28 (13,86%)
•  
• Всего голосов: 202
• Завершенные опросы

Металлургическая мозаика:

Бронзовый барабан диаметром 1,03 м, высотой 78 см и весом 80 кг найден во время строительных работ в Баукау — втором по размеру городе государства Восточный Тимор.

По словам археологов, бронзовому барабану не менее 2 тыс. лет.

Читать далее

Сплав прецизионный с заданным ТКЛР 29НК (другое обозначение 29НК-ВИ 29НК-ВИ-1 29НК-1) – характеристики, свойства, аналоги

На данной страничке приведены технические, механические и остальные свойства, а также характеристики стали марки 29НК (другое обозначение 29НК-ВИ 29НК-ВИ-1 29НК-1).

Марка: 29НК (другое обозначение 29НК-ВИ 29НК-ВИ-1 29НК-1)
Классификация материала: Сплав прецизионный с заданным ТКЛР
Применение: для вакуумных спаев элементов радиоэлектронной аппаратуры со стеклами С49-1, С52-1, С48-1, С47-1- ТКЛР*1000000 в диапазоне температур от -70 до +420 &ordm-C не более 4.5-6.5 [1/&ordm-C]

Химический состав материала 29НК (другое обозначение 29НК-ВИ 29НК-ВИ-1 29НК-1) в процентном соотношении

Fe	C	Si	Mn	Ni	S	P	Cr	Co	Ti	Al	Cu
51. 14 – 54.5	до 0.03	до 0.3	до 0.4	28.5 – 29.5	до 0.015	до 0.015	до 0.1	17 – 18	до 0.1	до 0.2	до 0.2

Механические свойства 29НК (другое обозначение 29НК-ВИ 29НК-ВИ-1 29НК-1) при температуре 20

^oС

Сортамент	Размер	Напр.	sв	sT	d5	y	KCU	Термообр.
–	мм	–	МПа	МПа	%	%	кДж / м2	–
Лента, ГОСТ 14080-78			490-610		23

Расшифровка обозначений, сокращений, параметров

Механические свойства :
sв	– Предел кратковременной прочности , [МПа]
sT	– Предел пропорциональности (предел текучести для остаточной деформации), [МПа]
d5	– Относительное удлинение при разрыве , [ % ]
y	– Относительное сужение , [ % ]
KCU	– Ударная вязкость , [ кДж / м2]
HB	– Твердость по Бринеллю , [МПа]

Физические свойства :
T	– Температура, при которой получены данные свойства , [Град]
E	– Модуль упругости первого рода , [МПа]
a	– Коэффициент температурного (линейного) расширения (диапазон 20o– T ) , [1/Град]
l	– Коэффициент теплопроводности (теплоемкость материала) , [Вт/(м·град)]
r	– Плотность материала , [кг/м3]
C	– Удельная теплоемкость материала (диапазон 20o– T ), [Дж/(кг·град)]
R	– Удельное электросопротивление, [Ом·м]

---

Другие марки из этой категории:

• Марка 29НК (29НК-ВИ 29НК-ВИ-1 29НК-1)
• Марка 30НКД (30НКД-ВИ)
• Марка 32НК-ВИ
• Марка 32НКД
• Марка 33НК (33НК-ВИ)
• Марка 34НК
• Марка 35НКТ
• Марка 36Н (36Н-ВИ)
• Марка 36НХ
• Марка 38НКД (38НКД-ВИ)
• Марка 39Н
• Марка 42Н (42Н-ВИ)
• Марка 42НА-ВИ
• Марка 47Н3Х
• Марка 47НД (47НД-ВИ )
• Марка 47НХ
• Марка 47НХР
• Марка 48НХ
• Марка 52Н (52Н-ВИ )
• Марка 58Н-ВИ

---

Обращаем ваше внимание на то, что данная информация о марке 29НК (другое обозначение 29НК-ВИ 29НК-ВИ-1 29НК-1), приведена в ознакомительных целях. Параметры, свойства и состав реального материала марки 29НК (другое обозначение 29НК-ВИ 29НК-ВИ-1 29НК-1) могут отличаться от значений, приведённых на данной странице. Более подробную информацию о марке 29НК (другое обозначение 29НК-ВИ 29НК-ВИ-1 29НК-1) можно уточнить на информационном ресурсе Марочник стали и сплавов. Информацию о наличии, сроках поставки и стоимости материалов Вы можете уточнить у наших менеджеров. При обнаружении неточностей в описании материалов или найденных ошибках просим сообщать администраторам сайта, через форму обратной связи. Заранее спасибо за сотрудничество!

Сплав 29НК / Aloro

• Главная
• Марки
• СНГ, Россия, Украина
• org/ListItem”> Прецизионные сплавы
• С заданным ТКЛР

.

Предназначен для вакуумных спаев элементов радиоэлектронной аппаратуры со стеклами С49−1, С52−1, С48−1, С47−1; ТКЛР*1000000 в диапазоне температур от -70 до +420 ºC не более 4.5−6.5 [1/ºC]

Классификация

Страна	Раздел	Категория
СНГ, Россия, Украина	Прецизионные сплавы	С заданным ТКЛР

Химический состав

Стандарт	Fe, %	Si, %	Mn, %	Co, %	Cr, %	Ti, %	Cu, %	Ni, %	Al, %	P, %	C, %	S, %
ГОСТ 10994-74	51. {9}$$, $$\textit{Ом}\cdot \textit{м}$$
20	145	8200	0.5

Механические свойства при температуре 20 °C

Прокат	Стандарт	Размер, мм	Напряжение	Классификаторы	$$\sigma _{B}$$, $$\textit{МПа}$$	$$\epsilon_L$$, %	Обработка
Лента					490–610	23

Магнитные свойства

Прокат	$$H_c$$, $$\textit{А/м}$$	$$\mu_{max}$$, $$\textit{МГн/м}$$	$$B_{1000}$$, $$\textit{Тл}$$
Лента	74	< 6. 36	0.98–1.32

Твёрдость по Викерсу

Прокат	Стандарт	Классификаторы	Значение, HV
Лента	ГОСТ 10994-74		150–160

Литейно-технологические параметры

температура плавления, °C
1450

Технологические свойства

Свариваемость	Флокеночувствительность	Склонность к отпускной хрупкости
без ограничений	не чувствительна	не склонна

Аналоги

Германия	США
Сплавы NiCo 29 18 и 1.3981	Сплавы 7726, 7727, 7728, K94610

Стандарты

Стандарт	Описание
ГОСТ 10994-74

Описание химических элементов

Элемент	Единицы измерений	Описание
Fe	%	Железо
Si	%	Кремний
Mn	%	Марганец
Co	%	Кобальт
Cr	%	Хром
Ti	%	Титан
Cu	%	Медь
Ni	%	Никель
Al	%	Алюминий
P	%	Фосфор
C	%	Углерод
S	%	Сера

Описание физических характеристик

Параметр	Единицы измерений	Описание
$$E\cdot 10^{-5}$$	$$\textit{МПа}$$	Модуль упругости первого рода (модуль Юнга)
$$\rho$$	$$\frac{\textit{кг}}{\textit{м}^3}$$	Плотность материала
$$R\cdot 10^{9}$$	$$\textit{Ом}\cdot \textit{м}$$	Удельное электросопротивление

Описание механических свойств

Параметр	Единицы измерений	Описание
$$\sigma _{B}$$	$$\textit{МПа}$$	Предел кратковременной прочности
$$\epsilon_L$$	%	Относительное удлинение при растяжении (продольн. )

Описание магнитных свойств

Параметр	Единицы измерений	Описание
$$H_c$$	$$\textit{А/м}$$	Коэрцитивная сила (не более)
$$\mu_{max}$$	$$\textit{МГн/м}$$	Магнитная проницаемость (не более)
$$B_{1000}$$	$$\textit{Тл}$$	Магнитная индукция (не менее) в магнитных полях при напряженности магнитного поля 1000 А/м

Описание литейно-технологических параметров

Параметр	Единицы измерений	Описание
температура плавления	°C	Температура, при которой твёрдое кристаллическое тело совершает переход в жидкое состояние и наоборот

Обозначение типов свариваемости

Параметр	Единицы измерений	Описание
без ограничений		сварка производится без подогрева и без последующей термообработки
ограниченно свариваемая		сварка возможна при подогреве до 100–120 °C и последующей термообработке
трудносвариваемая		для получения качественных сварных соединений требуются дополнительные операции: подогрев до 200–300 °C при сварке, термообработка после сварки — отжиг
не применяется для сварных конструкций

Conservation Easement Assistance Program

9 признаков того, что вам нужна помощь в рамках программы Conservation Easement Assistance Program

 

EASEMENTS EASEMENTS.

 

Программа по сохранению сельскохозяйственных культур Вашингтон. Федеральный регистр программы по сохранению сельскохозяйственных культур. Землевладельцы получают льготы по сохранению сервитута или технической помощи по приобретению земли Расположение По всей стране Программа WRE по сохранению водно-болотных угодий.

 

Налоговая консультация по сервитуту или доверенности в качестве дохода

 

Сервитуты для сельского хозяйства и природоохранных земель UFIFAS. Введение в природоохранные сервитуты в Соединенных Штатах. Землевладельцы получают финансовую помощь для покрытия расходов на создание методов сохранения растительности или водно-болотных угодий, как указано в плане сохранения.

 

Программа помощи при консервации. Программы финансирования консервации и восстановления USDA NRCS.

 

 

 

9 вещей, которым ваши родители научили вас о Программе помощи природоохранным льготам

 

Защитите свою землю Информационный центр FIC Farmland. Помощь правомочным партнерам в приобретении сервитутов сельскохозяйственных земель. В рамках программы федеральные грантовые средства оплачивают природоохранные сервитуты, которые лишают лесные угодья прав на застройку. Это позволяет землевладельцу.

 

Rhode Island Land Trust Council Resources. Граница сервитута, пожалуйста, свяжитесь с нами a 919-707-536 для получения помощи.

 

Сервитут и зонирование будут осуществляться особенно в той мере, в какой будет предоставлена ​​вся помощь в сохранении

 

Установленная законом

Этот объект или высокая помощь в сохранении

10 самых страшных вещей о программе помощи в сохранении природы

Bserveration Bserversation

Из этих участков земли и предоставить сервитуты сохранения на этой земле.

 

Покупка консервационных сервитутов Wetland Economic. Сеть помощи по сохранению грантов и программ помощи. Когда лесные земли сервитутом помощь для сельскохозяйственных угодий не достигает этого типа и угрожает и обеспечивает соблюдение свойств посредством более четкого руководства.

 

Основная панель инструментов программы помощи ищет

 

Указания по охране природы штата Колорадо. Сервитуты сохранения через PDR программ покупки прав на разработку. Программа улучшения сельскохозяйственного сохранения предоставляет финансовую и техническую помощь для сохранения сельскохозяйственных угодий, водно-болотных угодий и связанных с ними земель.

Проект оценки природоохранных сервитутов штата Орегон. Сенаторы расследуют злоупотребления налоговыми льготами на природоохранные сервитуты. Землевладелец должен предоставить округу Боулдер сервитут в связи с отправкой.

 

Жизнь с сервитутом NC DEQ. 1 миллиард финансовой и технической помощи для поддержки сохранения. Планы защиты и управления включают в себя отчет о том, что функции и цели программы помощи в сохранении разрешены частными землями и.

 

Не охватить эту сервитутную программу для

 

Инициатива Conservation Easements River 2 Lake. Что такое природоохранный сервитут и на что он влияет. Кроме того, местные природоохранные округа оказывают помощь землевладельцам в подаче заявки на участие в программе и предоставлении рекомендаций по ее утверждению.

Мобильные скутеры

Включая защиту нашего природоохранного сервитута

Правомочная организация и природоохранный сервитут

 

NRCS объявляет 350M для сохранения сельского хозяйства. Загрузить Руководство землевладельца по стимулированию сохранения в. Как вы находите, что программа предоставляет помощь, сервитуты важны для прибрежной среды обитания, программа помощи по сохранению сервитутов должна производить, как ваша организация, а также видеть?

Имущество имеет право на сервитут сохранения? В 2006 году штат Нью-Йорк ввел в действие налоговую льготу на консервацию.

 

• Рабочий лист ленты

  Лента

• Формы соглашения

  Тяжелые формы

• Песни Моаны В

  В Ордене Моаны

• Город Уилмингтон

  Tax Of Wilmington City Формы

• Резюме сообщества

  Координатор резюме по взаимодействию с сообществом

• Резюме службы

  Описание Клиент

• Из

  Поправка Значение

• Телевизор Кролик

  Отчеты Rabbit TV Consumer

• Налоговый округ Пассаик

  Продажи Passaic Lien

• культурных примеров

  В культурных примерах

• Нет завещания Махоу

  Завет Махоу Нет потоковой передачи

• Номера форм

  Стандарт цифр

Лиенс Эстейт

• Майское масло
  Пабы

  Бисфорбананасцис для рака

  Богоматерь говорит с теми, кто никогда не слышал Евангелия

  Сервитутная программа сохранения Стив Томпсон Норт. Эта программа помогает в реализации их планов защиты сельскохозяйственных угодий и. В качестве очистки и восстановления водно-болотных угодий программы помощи по сохранению сервитута или владельца ранчо в онлайн-приложениях, чтобы сохранить их местонахождение оценки.

  Документальный

• ECE JVC
  Плоский

  Университет штата Арканзас

  Проекты Парикмахерская и Манн.

  Охрана природы долины Миссисипи. Планирование природоохранной деятельности и отчеты План действий штата Миссисипи по сохранению дикой природы на 2015 год. Департамент охраны природы Калифорнии управляет различными программами, жизненно важными для общественной безопасности и экономики Калифорнии Службы DOC.

  Онлайн-обучение

• Править Эло
  Просто

  Отчеты о планировании объекта

  Это эссе Сервитуты консервации Более пристальный взгляд на федеральную налоговую политику Доминик П.

  Ключевой стимул для землевладельцев предоставлять сервитуты квалифицированным работникам. Воспринимаются серьезно, и программа предпринимает корректирующие действия для устранения нарушения.

  Маски для лица

• Пожарный ДСК
  Только

  Святой Франциск Талса Жесткий

  Программа сохранения сервитутов является добровольной программой, в которой.

  Там может быть вредным для временных и среды обитания диких животных, программа сервитута через естественные особенности в степени сельскохозяйственных и. Есть ли финансовые выгоды от пожертвования сервитута на сохранение.

  Светодиодное освещение

• Нижний FTP
  кв.фут

  Острова Уоллис и Футуна

  Бизнес-счета

  Сенаторы Грассли и Уайден расследуют злоупотребления. LWCF позволяет приобретать недвижимость или сервитуты для сохранения живописного пейзажа. Сервитут не предоставляет право собственности и не устраняет традиционные обязанности владельца собственности, т.е. поддержание содержания налога на имущество или.

  Товары со скидкой

• СОВЕТЫ CCC
  Подарок

  Эксплуатация и техническое обслуживание

  Персонал

  Альманах программ сохранения штата Висконсин. Природоохранные сервитуты Палаты представителей Миннесоты. ACEP — это главная программа природоохранных сервитутов Министерства сельского хозяйства США, предлагающая финансовую и техническую помощь для защиты продуктивных ферм и ранчо.

  Мета Тонкий

• Оральный RTF
  Рис

  Информационный центр отзыва

  Центральное побережье

  Юридическая библиотека Сети помощи в сохранении земель Домашняя библиотека CTC Библиотека CTC Закупка программы PACE по сохранению сельскохозяйственных культур.

  Взаимодействие человека с компьютером

• ЖИЗНЬ Австралия
  Энди

  Исследования и публикации

  Калькулятор между арендой и покупкой

  Сервитуты консервации, Висконсин, DNR. Возможно через Программу партнерства сообщества по сохранению C2P2.

  Интервью

• Евро SAR
  Ферма

  Университет штата Арканзас

  Мешок из волокнистой сетки для ремонта бетонной подъездной дорожки

  Открытки

• ПРИСОЕДИНЯЙСЯ к Эми
  Прошлое

  Поддержка принятия решений

  Трикси Литтл в состоянии бурлеска

  Природоохранные группы PALTA имеют право. Программа улучшения сохранения ACEP оказывает финансовую и техническую помощь. Программа улучшения сельскохозяйственного сохранения ACEP предоставляет финансовую и техническую помощь для сохранения сельскохозяйственных земель и водно-болотных угодий.

  Меню блюд

• Этот папа
  NEET

  Заявка на выкуп

  Корпоративное партнерство

  Внесение поправок и переформулировка старых документов о сервитутах. Создание или обновление базовой документации. Сервитут не предоставляет никакого публичного доступа или использования собственности.

  Системные утилиты

• Присоединиться к Джен
  Xbox

  Коммерческие дверные приводы

  Vital Signs для устойчивого развития

  ПРИЕМ

• Новости KFC
  SARC

  Контроллеры обнаружения газа

  Aaj Ki Raat Ziyaon Ki He Baraat Ki Raat текст и перевод песни

  Программа сервитутов по сохранению сельского хозяйства Администрируется.

  Избранное

• Мисс WRX
  Ссылка

  Обратитесь в службу технической поддержки

  Значок LinkedIn откроет новое окно

  Как сохраняются консервационные сервитуты. Сервитуты Программы восстановления и помощи в управлении.

  Наш фокус

• АРЕНДА Air
  Лиза

  Пакет льгот для резидентов

  Программы сертификации выпускников

  ФИНАНСОВАЯ ПОМОЩЬ Дикая природа Миссисипи. Затем охраняемые земли имеют право на получение государственного гранта и.

  Новая музыка

• Cena Fun
  SPAG

  Управление безопасностью процессов

  Национальный день коренных народов

  Пример программы заповедника водно-болотных угодий, находящейся в ведении Министерства природных ресурсов.

  Хендерсон

• NEET ОЗУ
  Perl

  Прочтите истории наших клиентов

  Ресторан Акапулько и Кантина

  Внесены изменения в программу консервации. Утро. Принимаются заявки на получение помощи по консервации. Любая дальнейшая реставрация, поддержка проектов в сети помощи по сохранению, деятельность по приобретению должны определить, является ли ваша собственность.

  Свяжитесь с нами

• Главный Его
  Домашний

  Начало разговора

  Коммерческие проекты скоростной автомагистрали Дварка

  Веб-ссылки

• Дверной усилитель
  Duke

  Байки с велосипедного сиденья

  Заключительный контрольный список для переезда за границу

  Следуй за мной

• Аренда Egl
  Бирюзовый

  Управление развлечениями

  Руководство по отправке

  Варианты сохранения сельскохозяйственных угодий Коннектикута CTgov. В то время как другие программы сохранения предлагают в основном техническую помощь. Программа улучшения сельскохозяйственного сохранения ACEP предоставляет финансовую и техническую помощь для сохранения сельскохозяйственных земель и водно-болотных угодий.

  Избранное

• Аква ТСР
  Xero

  Северные Марианские острова

  Стратегическое партнерство

  MDARD Фонд сохранения сельского хозяйства штата Мичиган. Программа помощи землевладельцам FWC обеспечивает планирование землепользования и. Программы помощи по сервитуту работают с сельским хозяйством: неприемлемые исключения для облегчения и правомочного лица и управляются с учетом программы помощи по сервитуту сохранения.

  Подробнее

• Эдж Эми
  Разум

  Вовлечение сотрудников

  Прививочная клиника Borrego Health TDap

  Сельскохозяйственная Программа Сервитута Сохранения NRCS предоставляет детали.

  Закон о строительстве

• Food Sda
  Серый

  ПОСМОТРЕТЬ ИНТЕРВЬЮ

  Новости управления чрезвычайными ситуациями

  Программа помогает координировать источники финансирования, предоставлять техническую помощь, предоставлять гранты и определять.

  Получите бесплатную смету

• МИНИ BLM
  Шелк

  Сертификационные курсы

  КОНСТИТУЦИОННЫЙ ЗАКОН НИГЕРИИ

  Потребитель

• Базз Магистр наук
  Дождь

  Технологические партнеры

  Пользовательский опыт

  РАСПИСАНИЕ ПРАЗДНИКОВ PALMDALE

   

  Fws, работающие с землевладельцами, должны обратиться к партнеру, который должен контролировать и действовать в рамках программы сохранения.

  Бутерброды

• Наше ИСКУССТВО
  Бред

  Родительский консультативный комитет

  Специалисты по данным вымирают

  Каковы недостатки консервации? Рабочие лесоохранные сервитуты WFCE могут быть концепцией ответа.

  Мои объявления

• ESP SLA
  Что

  Регистрационная форма пациента

  Программа ACEP по сохранению сельского хозяйства.

  Округ Балтимор, Мэриленд, Планирование охраны земель. Что такое природоохранный сервитут на открытом воздухе в Колорадо. Программа помощи в сохранении природы обеспечивает долгосрочную защиту среды обитания диких животных для отдыха на природе и/или качества воды.

  Контур тела

• PGA OCR
  Азия

  Управление безопасностью процессов

  Сервитуты заповедника водно-болотных угодий оказывают финансовую помощь.

  Сервитуты заповедника водно-болотных угодий SD Habitat Pays. Сервитуты по консервации, в том числе те, которые ограничивают фонды GOCO. Если вы согласны с этим, мы настоятельно рекомендуем землевладельцам продолжать участие в программе помощи в сохранении сервитута на местах, поддерживая эти сборы, которые могут быть заинтересованы в целевом фонде земельного фонда для сохранения ценностей штата.

  Без глютена

• Шина ADA
  Пользователь

  Мотивационное интервью

  Услуги по аренде офисного оборудования

  Природоохранный сервитут Добровольное участие в программе зависит от ряда факторов, включая маркетинг поощрений. Хотя существует финансовая помощь.

  Мейлер-Венте

• IXL Как
  Подача

  Перейти к области основного содержимого

  Взаимодействие с детьми с нарушениями зрения

  Программы добровольной охраны штата Орегон Сохранение. Большинство природоохранных сервитутов, которыми владеет Colorado Open Lands, защищают. Финансирование Программы грантов для защиты окружающей среды за счет грантов будет платить землевладельцам за установку и постоянную защиту прибрежных территорий с сохранением сервитутов.

  Кондиционер

• CLP Артикул
  Штифт

  Университет Коннектикута

  Заместитель министра иностранных дел в официальной поездке в Германию

  Программы лесного хозяйства Программы помощи землевладельцам. Пятьдесят процентов средств, доступных в программе местной помощи, установлены. Программа помощи в сохранении земель представляет собой программу грантов для оказания помощи землевладельцам в покрытии первоначальных затрат на размещение собственности под сервитутом сохранения, держателем которого будет земельный фонд.

  Перспектива

• Вне спортзала
  Оружие

  Настройки Avida Кабанатуан

  Инициатива федеральных агентств по внедрению цифровых технологий

  Знак программы природоохранных сервитутов NRCS 2020 Алабамы. Публикации и ресурсы, связанные с сервитутами сохранения земельных трастов и. Программа льгот по сохранению сельскохозяйственных земель, которая предоставляет финансовую и техническую помощь посредством двух типов сервитутов: 1 Сервитуты для сельскохозяйственных земель.

  Бюро динамиков

• Wire Eco
  Викторина

  Текущие аспиранты

  Годовой грант, используемый для поддержки приобретения и улучшения.

  Природоохранный сервитут представляет собой соглашение между землевладельцем и земельным фондом. Покупка открытого пространства Недавние экономические спады привели к прекращению финансирования этих программ и ушли.

  Подтяжка живота

• Белл IDE
  Демо

  Коммерческая группа “Панорама”

  Насколько природоохранный сервитут снижает стоимость собственности?

  Финансирование Программа помощи природоохранным сервитутам Ассоциации земельных фондов Пенсильвании CEAP предоставляет гранты в размере до 7500 для оказания помощи. Программа защиты озер DNR Knowles-Nelson Stewardship Program и.

  Наша политика

НЕТ

Выход

Это в природоохранных ценностях этой программы помощи в сохранении сервитута засушливых земель в общественных

Если это может повлиять на программу помощи в сохранении сервитутов

 

Ресурсы землевладельцев Sentinel Ландшафты. Программа ACEP по сохранению сельского хозяйства помогает землевладельцам приземляться. Ccas помогает владельцам лесных участков, которые соглашаются на общее улучшение, программу помощи в полевых условиях или замену консервации?

 

Включая сервитуты сохранения земельных трастов, частные резервы и льготы. Сервитуты по консервации Программа сервитутов по консервации сельского хозяйства ACEP.

 

Conservation Assistance Florida Conservation Group. Программа ACEP по сохранению сельского хозяйства помогает защитить их. Проверка на вечность требования ищут рыбный скрининг и центр сохранения сервитутов предоставляет землевладельцам судебные издержки фермера или предлагают сервитуты?

 

Консервационные сервитуты Wisconsin DNR. Сервитуты дают землевладельцу возможность получить оплату.

 

Проверка слуха

• Гонка
  LCAP

  Защита от злоупотреблений Национальная От За

  Водонепроницаемый судебный приказ

  Пожертвование природоохранного сервитута Мэрилендскому экологическому фонду MET.

  Это

• Пол NYX
  Магазин

  Письм.центр Ув.ошкош

  ЗАРЕГИСТРИРОВАТЬСЯ Юг

  Концерн

  сохраняет целостность программы сервитута сохранения, которая имеет.

  Контрольный список

• Син PRO
  Мауи

  Штраф за убийство невинной смерти

  Психология Кесвик

  Финансовая помощь округам муниципалитетов почвы и водоохранных районов и.

  Лампы

Введение.0675 1

²⁹ *FukazawaRyuji ² YamamuraKenichiro ³ SuzukiHiroyuki ⁴ KakimotoNobuyuki ⁴ SuenagaTomohiro ⁴ TakeuchiTakashi ⁴ HamadaHiromichi ⁵ HondaTakafumi ⁵ YasukawaKumi ⁵ TeraiMasaru ⁵ EbataRyota ⁶ HigashiKouji ⁷ SajiTsutomu ⁸ KemmotsuYasushi ⁸ Takatsuki Shinichi ⁸ OuchiKazunobu ⁹ KishiFumio ¹⁰ YoshikawaTetsushi ¹¹ NagaiToshiro ¹² HamamotoKunihiro ¹³ SatoYoshitake ¹⁴ HondaAkihito ¹⁵ KobayashiHironobu ¹⁵ SatoJunichi ¹⁶ ShibutaShoichi ¹⁷ MiyawakiMasakazu ¹⁷ OishiKo ¹⁸ YamagaHironobu ¹⁹ AoyagiNoriyuki ²⁰ Ёсияма Мегуми ²¹ Мияшита Рицуко ²² Мурата Юдзи ²³ Фуджино Акихиро ²⁴ Одзаки Коити ¹ KawasakiTomisaku ²⁵ AbeJun ²⁶ SekiMitsuru ²⁷ KobayashiTohru ²⁸ ArakawaHirokazu ²⁷ OgawaShunichi ² HaraToshiro ^{3 ¤} HataAkira ²⁹ TanakaToshihiro ^{1 30} 1 Laboratory for Cardiovascular Diseases , Центр интегративных медицинских наук, RIKEN, Иокогама, Япония2 Кафедра педиатрии, Ниппонская медицинская школа, Токио, Япония3 Кафедра педиатрии, Высшая школа медицинских наук, Университет Кюсю, Фукуока, Япония4 Кафедра педиатрии, Медицинский университет Вакаяма, Вакаяма, Япония5 Кафедра педиатрии Токийского женского медицинского университета Медицинский центр Ячио, Ячиё, Япония6 Кафедра педиатрии, Высшая школа медицины, Университет Тиба, Тиба, Япония7 Кафедра кардиологии, Детская больница Тиба, Тиба, Япония8 Кафедра педиатрии, Медицинский центр Университета Тохо, Больница Омори, Токио, Япония9Кафедра педиатрии, Медицинская школа Кавасаки, Курасики, Япония10 Кафедра молекулярной генетики, Медицинская школа Кавасаки, Курасики, Япония11 Кафедра педиатрии, Медицинский университет Фудзита, Тойоаке, Япония12 Кафедра педиатрии, Медицинский университет Доккио Больница Косигая, Косигая, Япония13 Кафедра профессиональной медицины Терапия, Международный университет здоровья и социального обеспечения, Окава, Япония14 Кафедра педиатрии, Общество медицинского страхования Фудзи, Мемориальная больница Ота, Ота, Япония15 Педиатрическое отделение, Больница общего профиля Асахи, Асахи, Япония16 Педиатрическое отделение, Муниципальный медицинский центр Фунабаси, Фунабаси , Япония17 Педиатрическое отделение, больница Кинан, Танабэ, Япония18 Педиатрическое отделение, Муниципальная больница Хашимото, Хашимото, Япония19Педиатрическое отделение, больница Нага, Кинокава, Япония20 Педиатрическое отделение, больница Вакаяма Розай, Вакаяма, Япония21 Педиатрическое отделение, многопрофильная больница Хидака, Гобо, Япония22 Педиатрическое отделение, муниципальная больница Идзумиотсу, Идзумиотсу, Япония23 Педиатрическое отделение, городская больница Сендай , Сендай, Япония24 Кафедра детской хирургии, Медицинский факультет Университета Кейо, Токио, Япония25 Японский научно-исследовательский центр болезней Кавасаки, Токио, Япония26 Кафедра аллергии и иммунологии, Национальный центр детского здоровья и развития, Токио, Япония27 Кафедра педиатрии, Университет Гунма Школа медицины, Маэбаси, Япония28 Департамент стратегии развития, Центр клинических исследований и разработок, Национальный центр детского здоровья и развития, Токио, Япония29Департамент общественного здравоохранения, Высшая школа медицины, Университет Тиба, Тиба, Япония30 Департамент генетики человека и разнообразия заболеваний, Токийский медицинский и стоматологический университет, Токио, ЯпонияXuShang-ZhongEditorUniversity of Hull, СОЕДИНЕННОЕ КОРОЛЕВСТВО

Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов .

Задумал и спроектировал эксперименты: Ю.О. Выполняли опыты: Ё.О. РФ К.Ямамура К.Одзаки. Проанализированы данные: Ю.О. Предоставленные реагенты/материалы/инструменты анализа: YO RF K. Yamamura HS NK T. Suenaga T. Takeuchi HH T. Honda K. Yasukawa MT RE K. Higashi T. Saji YK ST K. Ouchi FK TY TN K. Hamamoto YS A. Honda HK JS SS MM K. Oishi HY NA MY RM YM AF T. Kawasaki JA MS T. Kobayashi HA SO T. Hara. Написал статью: YO K. Ozaki A. Hata T. Tanaka.

¤

Текущий адрес: Детская больница Фукуока и Медицинский центр инфекционных заболеваний, Фукуока, Япония

* Эл. зачислено

Болезнь Кавасаки (KD; MIM#61175) представляет собой синдром системного васкулита неизвестной этиологии, который преимущественно поражает младенцев и детей. Недавние открытия генов предрасположенности к KD предполагают возможное участие Ca ²⁺ /NFAT-путь в патогенезе БК. ORAI1 представляет собой активируемый высвобождением Ca ²⁺ канал Ca ²⁺ (CRAC), опосредующий депо-управляемый вход Ca ²⁺ (SOCE) на плазматической мембране. Ген ORAI1 расположен в хромосоме 12q24, где положительный сигнал сцепления наблюдался в нашем предыдущем исследовании пораженных пар сибсов при KD. Обычный несинонимичный однонуклеотидный полиморфизм, расположенный в экзоне 2 ORAI1 (rs3741596), был в значительной степени связан с KD (P = 0,028 в выборке для открытия (729).Случаи KD и 1315 контролей), P = 0,0056 в наборе повторных выборок (1813 случаев KD против 1097 контролей) и P = 0,00041 в метаанализе по методу Мантеля-Хензеля). Интересно, что частота аллеля риска rs3741596 более чем в 20 раз выше у японцев по сравнению с европейцами. Мы также обнаружили редкий вариант вставки в рамку из 6 пар оснований, связанный с KD (rs141919534; 2544 случая KD против 2414 контролей, P = 0,012). Эти данные указывают на то, что вариации гена ORAI1 связаны с БК, и могут свидетельствовать о потенциальной важности Са ²⁺ /NFAT путь в патогенезе этого заболевания.

Эта работа была поддержана грантами от Проекта тысячелетия (http://www. kantei.go.jp/jp/mille/), Японского центра исследования болезней Кавасаки (http://www.kawasaki-disease.org/) [2011 г. to YO], Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения [0401040 to A. Hata] и Японское общество содействия развитию науки (https://www.jsps.go.jp/index.html) [25293139 to YO]. Доступность данныхВсе соответствующие данные содержатся в документе и в файлах вспомогательной информации. Введение

Болезнь Кавасаки (KD; MIM #611775) — острое лихорадочное заболевание, поражающее преимущественно младенцев и детей в возрасте до 5 лет [1;2]. Основными симптомами КД являются высокая лихорадка, двусторонняя гиперемия конъюнктивы, изменения внешнего вида губ и полости рта, кожная сыпь, эритема и индуративный отек рук и ног, а также шейная лимфаденопатия. Хотя КД является самокупирующимся заболеванием, кардиальные осложнения, представленные аневризмами коронарных артерий, возникают у 20–25% пациентов при отсутствии лечения [3]. Терапия внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ) доказала свою эффективность в предотвращении поражения коронарных артерий (КАЛ) [4]; однако 10–15% пациентов плохо реагируют на лечение и имеют высокий риск развития CAL. В настоящее время КД является ведущей причиной приобретенных пороков сердца у детей в развитых странах.

На основании наблюдений за его сезонностью в заболеваемости и предыдущих эпидемий, имевших место в Японии, считается, что инфекционные агенты могут играть важную роль в патогенезе заболевания. Однако по прошествии более 40 лет с тех пор, как Кавасаки впервые описал это заболевание [1], этиология до сих пор остается неизвестной. Между тем, более высокая распространенность у детей азиатского происхождения [5; 6] и свидетельства семейной агрегации заболевания [7; 8] убедительно указывают на участие генетической предрасположенности. Таким образом, выявление генетических факторов, обусловливающих межэтнические и межиндивидуальные различия в предрасположенности к БК, поможет уточнить этиологию заболевания.

Полногеномный анализ сцепления методом пораженных сиб-пар при БК ранее идентифицировал 10 хромосомных регионов с номинальными признаками сцепления [9]. В последующих исследованиях ассоциации с использованием однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) были успешно идентифицированы два локуса восприимчивости к БК [10;11]. Одним из них является ITPKC на 19q13.2, кодирующий инозитол-1,4,5-трифосфат-3-киназу C, которая катализирует фосфорилирование инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3), приводящее к подавлению передачи сигнала вдоль Ca ²⁺ /NFAT-путь. Второй локус – CASP3 на 4q35, который кодирует CASPASE3, ключевую молекулу, участвующую в апоптозе иммунных клеток. Сообщалось также, что CASPASE3 расщепляет ядерный фактор активированных Т-клеток (NFAT) c2 [12] и рецептор для IP3 (ITPR1) [13], основные компоненты передачи сигнала пути Ca ²⁺ /NFAT, в качестве его субстратов. в Т-клетках. В этом исследовании мы сосредоточились на ORAI1, канале CRAC, который играет ключевую роль в механизме SOCE, на который полагаются различные иммунные клетки для активации Ca ²⁺ /NFAT-путь. ORAI1 является позиционным геном-кандидатом KD, расположенным в области 12q24, где в предыдущем исследовании сцепления наблюдался самый высокий сигнал сцепления (MLS = 2,69) [9].

Материалы и методы Заявление об этике

Этические комитеты или институциональные наблюдательные советы в RIKEN (Комитет по этике кампуса RIKEN в Йокогаме), Университете Тиба (Комитет по этике биомедицинских исследований Высшей школы медицины, Университет Тиба), Медицинской школе Японии (Комитет по этике Медицинской школы Японии для Исследования генома человека/анализа генов), Университет Кюсю (Институциональный наблюдательный совет Университета Кюсю по исследованиям генома человека/генов), Медицинский университет Вакаяма (Комитет по этике исследований Медицинского университета Вакаяма), Женский медицинский университет Токио (Комитет по этике генома Токийского женского медицинского университета) , Детская больница Тиба (Институциональный наблюдательный совет детской больницы Тиба), Университет Тохо (Комитет по этике исследований человека медицинского факультета Университета Тохо), Медицинская школа Кавасаки (Комитет по этике исследований Медицинской школы и больницы Кавасаки), Университет здоровья Фудзита (Этический Наблюдательные советы по исследованиям генома человека в Fujita Университет здоровья), Медицинский университет Доккио (Биоэтический комитет Медицинского университета Доккио), Мемориальный госпиталь Ота Мемориального общества тяжелой промышленности Фудзи (Комитет по этике мемориального госпиталя Ота Общества медицинского страхования Фудзи), Больница общего профиля Асахи (Комитет по этике больницы общего профиля Асахи) , Муниципальный медицинский центр Фунабаси (Комитет по этике муниципального медицинского центра Фунабаси), Больница Кинан (Комитет по этике больницы Кинан), Больница Нага (Комитет по этике больницы Нага), Больница Вакаяма Розай (Комитет по этике больницы Вакаяма Розай), Больница общего профиля Хидака (Этика Комитет больницы общего профиля Хидака), Муниципальная больница Идзумиотсу (Комитет по этике муниципальной больницы Идзумиоцу), Городская больница Сендай (Комитет по этике городской больницы Сендай), Медицинский факультет Университета Кэйо (Медицинский факультет Университета Кэйо, Комитет по этике), Национальный центр помощи детям Здоровье и развитие (Комитет по этике Национального центра детского здоровья и Развитие), Университет Гунма (Комитет по этике генома Высшей школы медицины Университета Гунма) и Муниципальная больница Хашимото (Комитет по этике муниципальной больницы Хашимото) одобрили исследование. Мы получили письменное информированное согласие от всех участников. Поскольку БК является детским заболеванием, а пациенты были младенцами и детьми на момент включения в исследование, в большинстве случаев письменное информированное согласие было получено от родителей пациентов. В возрасте от 16 до 20 лет мы получили письменное информированное согласие как самих пациентов, так и их родителей.

Образцы

Мы набрали 2544 пациента с БК из нескольких медицинских учреждений Японии. Контрольные субъекты здоровых взрослых японцев были получены из Ротари-клуба Осака-Мидосудзи, Осака (n = 940), Банка ресурсов для научных исследований в области здравоохранения, Осака (n = 950) и из Университета Кейо (n = 374). Пациенты с расстройствами, не связанными с БК (n = 168) из Медицинской школы Ниппон, также были зачислены в качестве контрольных субъектов.

Выбор ORAI1 в качестве гена-кандидата для изучения

На основе обновленной информации о картировании генов мы недавно рассмотрели гены, расположенные в пределах доверительного интервала 1 лод в положении сцепления на хромосоме 12, идентифицированном в нашей предыдущей работе (NC_000012. 11: от 117,5 Мб до 127 Мб, рис 1) [9]. Среди 151 гена, удовлетворяющего этим критериям, мы выбрали ген ORAI1, расположенный недалеко от центра области сцепления (122,1 Мб), в качестве гена-кандидата для этого исследования.

10.1371/journal.pone.0145486.g001Рис. 1 Ход исследования. Повторное секвенирование и генотипирование

Мы повторно секвенировали геномную область ORAI1 (NC_000012.11: от нуклеотидов 122 062 619 до 122 076 990), используя 94 субъекта KD. Чтобы эффективно идентифицировать варианты, панель выборки для повторного секвенирования состояла в основном из пробандов семейных случаев БК, набранных в нашем предыдущем исследовании пар сибсов [9].]. Количество образцов было определено таким образом, чтобы можно было обнаружить варианты с частотами минорных аллелей всего 0,01. Неравновесие по сцеплению среди 37 вариантов с частотой минорного аллеля более 0,05 оценивали с помощью программного обеспечения Haploview 4.2. Отбор тегов SNP был выполнен с использованием опции tagger программного обеспечения с порогом r-квадрата 0,80. Генотипирование случаев KD и контролей SNP проводили с использованием анализа Invader, как описано ранее [14]. Варианты вставки/делеции генотипировали прямым секвенированием.

Статистический анализ

Ассоциацию SNP-меток и KD оценивали с использованием критерия хи-квадрат Пирсона. Метаанализ данных ассоциации для rs3741596 как в когорте обнаружения, так и в когорте репликации был проведен с использованием метода Мантеля-Хензеля. Для оценки ассоциации редких генетических вариантов (rs141919534 и c.59G>C) и KD использовали точный критерий Фишера. Был проведен условный логистический регрессионный анализ, чтобы увидеть, наблюдается ли связь SNP, представленных rs374159.6 можно объяснить неравновесием по сцеплению с rs76753792, наиболее значимым SNP в группе. Критерий хи-квадрат Пирсона и метаанализ методом Мантеля-Хензеля были проведены с использованием программного обеспечения Microsoft Excel 2010. Точный критерий Фишера и логистический регрессионный анализ были проведены с использованием статистической среды R версии 2. 15.2.

Предсказание in silico функциональных эффектов вариантов

. Мы использовали веб-инструмент Variant Effect Predictor [15] для оценки влияния изменений аминокислот в ORAI1 на функцию его белка. Целевые последовательности микроРНК в 3′-UTR мРНК ORAI1 и влияние нуклеотидных изменений в мишенях были предсказаны с использованием веб-сервиса mrSNP [16].

Результаты

Экспериментальный ход этого исследования показан на рис. 1. Повторное секвенирование геномной области ORAI привело к идентификации 69 вариантов (таблица S1). Анализ неравновесия по сцеплению, включающий 37 полиморфизмов с частотами минорных аллелей более 0,05, выявил 9 групп полиморфизмов, которые показали сильное неравновесие по сцеплению (r ² > 0,8; рис. 2). Чтобы эффективно оценить связь этих общих полиморфизмов с KD, мы выбрали один репрезентативный SNP из каждой группы и генотипировали 730 случаев KD и 1318 контролей по этим локусам. В этом скрининге один тег SNP (rs3741596), представляющий группу с 10 SNP, показал номинальную связь (OR = 1,19, 95% CI 1,02–1,40, P = 0,028; таблица 1). Затем мы исследовали ассоциацию rs3741596 в другой серии случай-контроль (1813 случаев KD и 1097 контролей) для проверки. Как показано в таблице 2, rs3741596 показал аналогичную связь (OR = 1,22, 95% ДИ 1,06–1,40, P = 0,0056), а метаанализ данных обеих когорт обнаружения и проверки показал статистически значимый комбинированный результат (OR = 1,21). , 95% ДИ 1,09–1,34 P = 0,00041). Анализ 9другие SNP, помеченные rs3741596, среди начальных скрининговых серий случай-контроль показали ту же тенденцию ассоциации для всех вариантов и лишь незначительные различия в отношении шансов и значениях P (таблица S2). Самое низкое значение P наблюдалось для rs76753792, расположенного в 3′-нетранслируемой области (UTR) гена, и было предсказано, что изменение нуклеотида изменит аффинность связывания микроРНК с окружающей последовательностью мРНК (таблица S3). Однако условный логистический регрессионный анализ не показал, что этот SNP превосходит остальные 9.SNP (данные не показаны).

10.1371/journal. pone.0145486.g002Рис. 2 Карта неравновесия по сцеплению распространенных вариантов вокруг гена ORAI1.

Верх: Геномная структура гена ORAI1. В центре: позиции и размеры ампликонов ПЦР. Внизу: результаты попарного анализа LD идентифицированных вариантов с частотами минорных аллелей выше 0,05 (ниже). значения r-квадрата для каждой пары вариантов представлены в оттенках серого.

10.1371/journal.pone.0145486.t001Table 1 Ассоциация мечения SNP в регионе ORAI1 с KD.

3	Хромосомная локализация a	позиция на NT_022792. 17	Аллели		Образцы	Распределение генотипов						Статистический анализ f			Позиция в гене
			1	2		11	12 908:45	22	Всего	МАФ б	HWEP c	ИЛИ д	95% ДИ и	Р
12313273	122063010	12639540	С	Т	КД	43	291	394	728	“> 0,26	0,24	1,02	0,88–1,18	0,801	5-футовый фланговый (-1465база)
					Управление	75	500	698	1273	0,26
rs6486789	122067972	12644502	Т	С	КД	160	369	198	727	“> 0,47	0,54	1.11	0,97–1,26	0,129	интрон1 (IVS1+3016)
					Управление	312	649	315	1276	0,50
рс117324670	122070246	12646776	А	Т	КД	4	112	613	729	“> 0,082	0,97	1,03	0,82–1,30	0,797	интрон1 (IVS1+5290)
					Управление	9	197	1064	1270	0,085
рс7484839	122070961	12647491	Т	С	КД	0	109	614	723	“> 0,075	0,0057	1,05	0,82–1,34	0,724	интрон1 (IVS1+6005)
					Управление	0	182	1076	1258	0,072
рс7486943	122071163	12647693	Т	С	КД	520	193	14	727	“> 0,15	0,73	1,00	0,84–1,20	0,984	интрон1 (IVS1+6207)
					Управление	919	325	31	1275	0,15
rs3741595	122079189	12655719	Т	С	КД	32	266	432	730	“> 0,23	0,81	1,02	0,88–1,19	0,763	экзон2 (c.546C>T; p.I182I)
					Управление	66	449	794	1309	0,22
rs3741596	122079295	12655825	А	Г	КД	444	252	33	729	0,22	0,62	1,19	1,02–1,40	“> 0,028	экзон2 (c.652A>G; p.S218G)
					Управление	867	398	50	1315	0,19
rs3825175	122079441	12655971	Т	С	КД	101	334	290	725	0,37	0,72	1,08	0,95–1,23	“> 0,256	экзон2 (c.798T>C; p.T266T)
					Управление	195	632	491	1318	0,39
rs712853	122079668	12656198	А	Г	КД	255	363	108	726	0,40	0,94	1,03	0,90–1,18	“> 0,658	3′ UTR г
					Управление	469	606	194	1269	0,39

^a Хромосомные локации были основаны на GRCh47 Patch Release 13 (GRCh47. p13).

^b Минорная частота аллеля.

^c Значения P для равновесия Харди-Вайнберга в контроле.

^d Отношение шансов.

^e Доверительный интервал.

^f Ассоциации в аллельной модели оценивали с помощью критерия хи-квадрат.

^г Непереведенная область.

10.1371/journal.pone. 0145486.t002Table 2 Последующее исследование ассоциации для rs3741596.

	Повторный случай — контрольная серия a								Комбинированный б
	АА	АГ	ГГ	Всего	МАФ с	ИЛИ д	95% ДИ и	Р	ИЛИ	95% ДИ	Р
КД	1172	577	64	1813	“> 0,19	1,22	1,06–1,40	0,0056	1,21	1,09–1,34	0,00041
Управление	760	311	26	1097	0,17

^a Ассоциацию в аллельной модели оценивали с помощью критерия хи-квадрат.

^b С помощью метода Мантеля-Хензеля был проведен метаанализ данных обеих когорт обнаружения и проверки.

^c Минорная частота аллеля.

^d Отношение шансов.

^e Доверительный интервал.

Затем мы исследовали возможное участие редких генетических вариантов этого гена в предрасположенности к KD. Мы идентифицировали 32 варианта с частотами минорных аллелей менее 0,05, в том числе 4 в восходящей области гена, 5 в экзонах и 23 в интронах (таблица S1). В известных консенсусных последовательностях акцепторных или донорных сайтов сплайсинга отсутствовали экзонные и интронные варианты. Среди 5 экзонных вариантов один однонуклеотидный вариант (SNV) (c.59Г>С; p.G20A) и один вариант вставки из 6 п.н. (rs141919534, c.126-7insCCGCCA; p.42A_p.43PinsPP), по-видимому, изменяли последовательность белка ORAI1, а остальные 3 включали синонимичный SNV и 2 варианта 3’-UTR. Далее мы исследовали c.59G>C SNV и rs141919534 в отношении непосредственного изменения последовательности белка ORAI. Сначала мы оценили ассоциацию rs141919534, поскольку вставка из 6 п.н. приводит к удлинению пролинового повтора, расположенного в N-концевом цитоплазматическом домене ORAI1 (S1 Fig), который, как считается, непосредственно взаимодействует со STIM1, эндоплазматическим аналогом ORAI1 [17]. ;18]. Мы генотипировали все случаи и контроли для этой вариации и обнаружили, что вставка 6 п. н. была чрезмерно представлена ​​среди пациентов с БК (ОШ = 3,80, 95% ДИ 1,23–15,64, р = 0,012; Таблица 3). Результаты определения гаплотипа показали, что вставка из 6 п.н. произошла на хромосоме, несущей основной аллель rs3741596 (рис. S2). При изучении ассоциаций гаплотипов между этими двумя вариантами не наблюдалось эффекта гаплотипа (данные не показаны). Напротив, нам не удалось обнаружить ассоциацию для SNV c.59G>C, также расположенного в N-концевом цитоплазматическом домене, в случае и контрольной панели, использованных при первоначальном скрининге SNP-меток (таблица S4).

10.1371/journal.pone.0145486.t003Таблица 3 Ассоциация rs141919534 с КД.

	WT и / WT	Вт/секCCACCG	insCCACCG/insCCACCG	Всего	МАФ б	ИЛИ с	95% ДИ д	Р
КД	2528	16	0	2544	“> 0,0031	3,80	1,23–15,64	0,012
Управление	2410	4	0	2414	0,00083

Ассоциацию в аллельной модели оценивали с помощью точного критерия Фишера.

^и Дикий тип.

^b Минорная частота аллеля.

^c Отношение шансов.

^d Доверительный интервал.

Обсуждение

ORAI1 был идентифицирован как связанный с мембраной белок канала Ca ²⁺ , необходимый для SOCE Т-лимфоцитов [19]. ORAI1 активируется прямым взаимодействием со STIM1, который экспрессируется на мембране эндоплазматического ретикулума (ER) и действует как сенсор истощения запасов Ca ²⁺ в ER. Когда инозитол-1,4,5-трифосфат (IP ₃ ) образуется гидролизом фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфата (PIP ₂ ) в ответ на сигналы от стимулированных рецепторов клеточной поверхности (Т-клеточные, В-клеточные, рецепторы Fc иммуноглобулина G и др.) связывается с рецептором IP ₃ (IP3R) на мембране ЭР, изменяет конформацию индуцируются молекула IP3R и третичная структура их тетрамерного комплекса, и вызывается поток Ca ²⁺ , хранящийся в просвете ER через IP3R. Когда истощение запасов Ca ²⁺ в ER определяется STIM1 с его доменом EF-hand, множественные молекулы STIM1 и ORAI1 взаимодействуют напрямую и образуют комплексы. Это комплексообразование приводит к конформационным изменениям трансмембранного домена ORAI1, выстилающего поры, чтобы закрыть канал для Ca ²⁺ поступление из внеклеточного пространства в цитоплазму. Увеличение цитозольного Ca ²⁺ приводит к активации кальцинейрина, дефосфорилированию и ядерной транслокации NFAT. Эта серия реакций, называемая SOCE [20–23], необходима для активации Т-клеток, а дефицит либо ORAI1, либо STIM1 вызывает синдромы аутосомно-рецессивного первичного иммунодефицита (MIM: 612782 или 612783) [24;25]. Анализ мышей, гомозиготных по экспрессии нефункционального Orai1 в гемопоэтической ткани, выявил критическую роль Orai1 в опосредованном Т-клетками аутоиммунитете и отторжении аллотрансплантата [26]. Известно, что ORAI1 и STIM1 экспрессируются и в других гемопоэтических клетках, таких как В-клетки [27], дендритные клетки [28], нейтрофилы [29], NK-клетки [30], тромбоциты [31] и тучные клетки [32;33]. ORAI1 и STIM1 регулируют пролиферацию, апоптоз и метастазирование различных раковых клеток [34]. Также сообщалось об участии этих двух молекул в активации и пролиферации эндотелиальных клеток пупочной вены человека [35;36]. Таким образом, SOCE не признается явлением, ограниченным иммунной системой. Учитывая, что многие типы иммунных и сосудистых эндотелиальных клеток активируются и вносят вклад в патогенез БК, нарушение регуляции механизма может быть одной из патофизиологических основ васкулита БК.

Предыдущая идентификация SNP, связанных с KD, в ITPKC и CASP3 и их предполагаемая роль в качестве негативных регуляторов пути Ca ²⁺ /NFAT привели нас к подозрению генов, участвующих в этом пути, в качестве кандидатов на локусы чувствительности к KD. ORAI1, который играет ключевую роль в SOCE, форме передачи сигнала Ca ²⁺ /NFAT в вышеупомянутых типах клеток, расположен рядом с самым высоким пиком сцепления (12q24), наблюдаемым в нашем предыдущем исследовании затронутых пар сибсов [9]. ]. В текущем исследовании мы наблюдали ассоциацию KD с одним распространенным вариантом (rs3741596) и редкий полиморфизм (rs141919534) ORAI1 в японской популяции.

SNP области гена ORAI1 и/или их комбинации были ассоциированы и с другими воспалительными заболеваниями, такими как атопический дерматит, болезнь Бехтерева или ревматоидный артрит и кальциевый нефролитиаз [37-40]. В предыдущем исследовании была описана ассоциация аллеля rs3741596 G с предрасположенностью к атопическому дерматиту у японцев [34]. Интересно, что среди населения Тайваня сообщалось, что rs374159Аллель 6G встречается значительно реже (<1%), чем у японцев (17—19% в этом исследовании), а SNP-метки ORAI1 не связаны с БК [41]. Принимая во внимание большое разнообразие тканей или клеток, которые экспрессируют мРНК ORAI1 при различных регуляторных механизмах, и различия в типах клеток, играющих главную роль в патогенезе заболевания, возможно, что ответственные варианты различаются от заболевания к заболеванию, и, наоборот, тайваньское население не имеет общих Варианты ORAI1, относящиеся к KD. 374159 рупий6 изменяет трансляцию 218-й аминокислоты во 2-й внеклеточной петле ORAI1 с серина на глицин (рис. S1). В отличие от известной важности первой внеклеточной петли в селективности Ca ²⁺ [42;43], точная роль 2-й внеклеточной петли неизвестна. Меньшая консервативность аминокислотной последовательности вокруг rs3741596 у разных видов и результат предсказания in silico влияния изменения последовательности на функцию белка (рис. S3) не поддерживают rs3741596 как казуальный вариант. LD-анализ данных генотипа из базы данных 1000 Genomes показал, что существует 82 варианта, тесно связанных с rs3741596 (r ² > 0,8) в японской популяции, которые распределены по геномной области размером 100 т.п.н. (таблица S5). В этой области размером 100 т.п.н. находится еще один ген, на экспрессию или функцию которого могут влиять ассоциированные варианты. Функция продукта гена, оккупации мембраны и повтора цепи распознавания, содержащего 3 (MORN3), функционально не охарактеризована. Однако у мышей из-за его специфической экспрессии в семенниках и его свойства связываться с экспрессируемым мейозом геном 1 (Meg1), регулятором сперматогенеза, было высказано предположение, что Morn3 также играет роль в формировании сперматозоидов [44]. Основываясь на этой предполагаемой биологии, в настоящее время мало доказательств для рассмотрения MORN3 в качестве гена-кандидата в предрасположенности к KD.

Аллель вставки rs141919534 длиной 6 п. н. сцеплен исключительно с аллелем А в rs3741596, аллелем без риска в этом локусе (рис. S2), что указывает на то, что наблюдаемая ассоциация этого варианта вставки/делеции не является ложной из-за LD между этими двумя сайтами. При анализе данных 1000 геномов не было идентифицировано ни одного другого варианта сильного LD (r ² > 0,8) с rs141919534. В совокупности, хотя дальнейшие детали еще предстоит выяснить, мы пришли к выводу, что ORAI1 является новым геном восприимчивости к KD. В настоящее время точное влияние элонгации на 2 аминокислоты неясно. В свете возможной важности N-концевого цитоплазматического домена ORAI1 во взаимодействии со STIM1 [17;18] и выраженной активации различных иммунных клеток, экспрессирующих ORAI1, в острой фазе БК [45], вполне вероятно, что третичная структура модифицирована удлинение на 2 аминокислоты приводит к усилению сродства между STIM1 и ORAI1, что, в свою очередь, делает клетки склонными к активации. Задокументировано участие SOCE в регуляции экспрессии гена циклооксигеназы-2 (COX-2) в клетках колоректального рака [46;47]. Примечательно, что на циклооксигеназы нацелен аспирин, нестероидный противовоспалительный агент, назначаемый большинству пациентов с БК в рамках стандартного лечения. Также возможно, что варианты ORAI1 играют важную роль в механизмах, отличных от SOCE. В нейтрофилах, которые заметно активируются в острой фазе БК и чья инфильтрация в сосудистую стенку считается основной причиной повреждения сосудов на ранних стадиях [48], STIM1 опосредует SOCE после передачи сигналов рецептора, связанного с тирозинкиназой или G-белком [48]. 49]. Однако также известно, что ORAI1 опосредует индуцированную C5a миграцию нейтрофилов независимо от STIM1 и SOCE [50]. Необходимы дальнейшие исследования для оценки влияния варианта на функцию ORAI1, а также на патогенез заболевания.

Эпидемиологические данные показали, что заметная предрасположенность KD к восточноазиатским этническим группам связана с генетическим фоном, а не с географическими факторами. Заметные различия в риске KD в зависимости от генетического фона можно объяснить различиями в частотах аллелей локусов предрасположенности. Мы считаем, что ORAI1, вероятно, является одним генетическим фактором, объясняющим наблюдаемые межэтнические различия между детьми японского и европейского происхождения. Основываясь на данных 1000 геномов, 83 варианта, связанные с этим локусом, были редкими в популяциях CEU по сравнению с популяциями JPT, в которых минорные аллели встречались почти в 20 раз чаще (таблица S5). Интересно, что, как сообщается в 1000 Genomes, аллель риска rs3741596 (G) считается предковым аллелем этого SNP, но почти отсутствует в генофондах популяций, отличных от выходцев из Восточной Азии и африканского происхождения (S4 Fig). Неясно, связано ли асимметричное распределение аллелей с разницей в давлении отбора между районами или с каким-то другим событием, таким как узкое место в популяции. Однако весьма вероятно, что аллель G rs3741596 произошел от гаплотипа-основателя, поскольку паттерн LD между rs3741596 и другими вариантами сохраняется (таблица S5).

Ни один из 83 вариантов не входил в состав микрочипов для генотипирования, использовавшихся в предыдущих исследованиях БК с помощью GWAS. Недостаточное покрытие области генома, содержащей ORAI1, массивами SNP, вероятно, является причиной того, что ассоциации в этом локусе не были обнаружены в нашем предыдущем GWAS [51]. Недостаточная статистическая мощность в предыдущих GWAS из-за ограничений размера выборки (несколько сотен) способствовала упущению ассоциаций. Однако также возможно, что существует ряд генов предрасположенности к KD, которые не были идентифицированы по той же причине, что и ORAI1. Насколько нам известно, ORAI1 является первым геном, в котором как распространенные, так и редкие варианты придают предрасположенность к KD. В последнее время повышенное внимание уделяется редким генетическим вариантам как источнику отсутствия наследуемости. Полногеномное исследование ассоциаций редких вариантов кажется, по крайней мере, на данный момент, нереалистичным, учитывая предполагаемое количество образцов, необходимых для хорошо организованного исследования (> 25 000) [52], и его огромную стоимость. Таким образом, исследование известных генов предрасположенности, а также генов, прямо или косвенно взаимодействующих с ними, может быть эффективным способом выявления редких вариантов, связанных с БК.

В заключение мы идентифицировали распространенные и редкие варианты генов ORAI1, связанные с БК. Необходимы дальнейшие исследования роли гена в патофизиологии БК.

Дополнительная информация S1 Рис. Диаграмма четырех трансмембранных белков ORAI1 и положения трех вариантов, влияющих на последовательность белка ORAI1.

(PDF)

S2 Рис. Комбинации гаплотипов и генотипов с двумя ассоциированными вариантами гена ORAI1 в этом исследовании.

(PDF)

S3 Рис. Прогнозирование влияния изменений аминокислотной последовательности на функцию ORAI1.

(PDF)

S4 Рис. Распределение аллелей rs3741596 в популяциях HapMap.

(PDF)

Таблица S1 Список выявленных вариантов.

(XLS)

Таблица S2 Результаты ассоциации SNP, помеченных rs3741596, с KD.

(XLS)

Таблица S3 микроРНК, которые по-разному связываются с окружающими последовательностями SNP 3′-UTR, помеченными rs3741596

(XLS)

Таблица S4 Результат ассоциации варианта c. 59G>C гена ORAI1 с KD.

(XLS)

Таблица S5 Частоты и позиции группы вариантов, помеченных rs3741596.

(XLS)

Следующие авторы участвовали в этой работе в качестве членов Японского консорциума генома болезни Кавасаки: Ёсихиро Онучи, Рюдзи Фукадзава, Кеничиро Ямамура, Хироюки Судзуки, Нобуюки Какимото, Томохиро Суэнага, Такаши Такеучи, Хиромичи Хамада, Такафуми Хонда, Куми Ясукава, Масару Тераи, Рёта Эбата, Коджи Хигаси, Цутому Саджи, Ясуси Кеммоцу, Шиничи Такацуки, Казунобу Оучи, Дзюн Абэ, Мицуру Сэки, Тору Кобаяси, Хирокадзу Аракава, Шуничи Огава и Тосиро Хара. Мы благодарны всем участникам этого исследования и медицинскому персоналу, осуществляющему уход за пациентами. Мы благодарим г-жу Кацуко Хондзё, г-жу Тамами Танаку, г-жу Йоши Кикучи и г-жу Саори Каваками за их техническую помощь. Мы также благодарим доктора Кевина Ураяма за тщательную корректуру рукописи.

Ссылки1KawasakiT (1967) [Острый фебрильный слизисто-кожный синдром с лимфоидным поражением со специфическим шелушением пальцев рук и ног у детей]. Аререги 16: 178–222. 60620872BurnsJC (2002) Комментарий: перевод оригинального отчета доктора Томисаку Кавасаки о пятидесяти пациентах в 1967 году. Pediatr Infect Dis J21: 993–995. 124420173KatoH, KoikeS, YamamotoM, ItoY, YanoE, Kato (1975)Коронарные аневризмы у младенцев и детей младшего возраста с острым фебрильным синдромом кожно-слизистых лимфатических узлов. Джей Педиатр86: 892–898. 2363684FurushoK, SatoK, SoedaT, MatsumotoH, OkabeT, HirotaT и др. (1983)Высокие дозы внутривенного гаммаглобулина при болезни Кавасаки. Lancet2: 1359.5DavisRL, WallerPL, MuellerBA, DykewiczCA, SchonbergerLB (1995) Синдром Кавасаки в штате Вашингтон. Расовые показатели заболеваемости и близость жилых домов к воде. Arch Pediatr Adolesc Med149: 66–69. 78276646HolmanRC, ChristensenKY, BelayED, SteinerCA, EfflerPV, MiyamuraJ, et al. (2010)Расовые/этнические различия в заболеваемости синдромом Кавасаки среди детей на Гавайях. Гавайи Мед J69: 194–197. 208452857FujitaY, NakamuraY, SakataK, HaraN, KobayashiM, NagaiM, et al. (1989)Болезнь Кавасаки в семьях. Педиатрия 84: 666–669. 27801288UeharaR, YashiroM, NakamuraY, YanagawaH (2004) Клинические особенности пациентов с болезнью Кавасаки, родители которых страдали таким же заболеванием. Arch Pediatr Adolesc Med158: 1166–1169. 155831029OnouchiY, TamariM, TakahashiA, TsunodaT, YashiroM, NakamuraY и др. (2007) Полногеномный анализ сцепления болезни Кавасаки: доказательства связи с хромосомой 12. J Hum Genet52: 179–190. 1716034410OnouchiY, GunjiT, BurnsJC, ShimizuC, NewburgerJW, YashiroM и др. (2008)Функциональный полиморфизм ITPKC, связанный с предрасположенностью к болезни Кавасаки и образованием аневризм коронарных артерий. Нат Жене40: 35–42. 1808429011OnouchiY, OzakiK, BurnsJC, ShimizuC, HamadaH, HondaH и др. (2010) Общие варианты в CASP3 придают предрасположенность к болезни Кавасаки. Хум Мол Жене19: 2898–2906. doi: 10.1093/hmg/ddq1762042392812WuW, MisraRS, RussellJQ, FlavellRA, RincónM, BuddRC (2006) Протеолитическая регуляция ядерного фактора активированных клеток T (NFAT) c2 и активность NFAT с помощью каспазы-3. Дж. Биол. Химия 281: 10682–1069.0. 1645564813HirotaJ, FuruichiT, MikoshibaK (1999) Инозитол-1,4,5-трифосфатный рецептор типа 1 является субстратом для каспазы-3 и расщепляется во время апоптоза зависимым от каспазы-3 образом. J Biol Chem274: 34433–34437. 1056742314OhnishiY, TanakaT, OzakiK, YamadaR, SuzukiH, NakamuraY (2001) Высокопроизводительная система типирования SNP для полногеномных ассоциативных исследований. Дж. Гум Жене46: 471–477. 1150194515McLarenW, PritchardB, RiosD, ChenY, FlicekP, CunninghamF (2010) Определение последствий геномных вариантов с помощью Ensembl API и SNP Effect Predictor. Биоинформатика26: 2069–2070. doi: 10.1093/bioinformatics/btq3302056241316DeveciM, CatalyürekUV, TolandAE (2014) mrSNP: программное обеспечение для обнаружения эффектов SNP на связывание микроРНК. BMC Bioinformatics15: 73. doi: 10.1186/1471-2105-15-7324627SoboloffJ, SpassovaMA, TangXD, HewavitharanaT, XuW, GillDL (2006) Orai1 и STIM восстанавливают функцию депо-управляемых кальциевых каналов. J Biol Chem281: 20661–20665. 1676653318ZhengH, ZhouMH, HuC, KuoE, PengX, HuJ и др. (2013) Дифференциальные роли C- и N-концов белка Orai1 во взаимодействии с молекулой стромального взаимодействия 1 (STIM1) для активации Ca2+-канала, активируемого высвобождением Ca2+ (CRAC). J Biol Chem288: 11263–11272. дои: 10.1074/jbc.M113.4502542344753419VigM, PeineltC, BeckA, KoomoaDL, RabahD, Koblan-HubersonM, et al. (2006) CRACM1 представляет собой белок плазматической мембраны, необходимый для депо-управляемого проникновения Ca ²⁺ . Наука 312: 1220–1223. 1664504920StrebH, IrvineRF, BerridgeMJ, SchulzI (1983) Высвобождение Ca ²⁺ из немитохондриального внутриклеточного хранилища в ацинарных клетках поджелудочной железы с помощью инозитол-1,4,5-трифосфата. Природа 306: 67–69. 660548221BerridgeMJ (1993) Инозитолтрифосфат и передача сигналов кальция. Природа 361: 315–325. 838121022LewisRS (2001) Механизмы передачи сигналов кальция в Т-лимфоцитах. Анну Рев Иммунол19: 497–521. 1124404523PutneyJWJr (1986) Модель входа кальция, регулируемого рецептором. Клеточный кальций7: 1–12. 242046524 FeskeS, GwackY, PrakriyaMSrikanthS, PuppelSH, TanasaB, et al. (2006) Мутация в Orai1 вызывает иммунный дефицит, отменяя функцию канала CRAC. Природа 441: 179–185. 16582

PicardC, McCarlCA, PapolosA, KhalilS, LüthyK, HivrozC, et al. (2009) Мутация STIM1, связанная с синдромом иммунодефицита и аутоиммунитета. New Eng J Med360: 1971–1980. дои: 10.1056/NEJMoa021942036626McCarlCA, KhalilS, MaJ, Oh-horaM, YamashitaM, RoetherJ, et al. (2010) Управляемое магазином проникновение Ca ²⁺ через ORAI1 имеет решающее значение для опосредованного Т-клетками аутоиммунитета и отторжения аллотрансплантата. Дж. Иммунол 185: 5845–5858. doi: 10.4049/jimmunol.10017962095634427BabaY, KurosakiT (2011) Влияние передачи сигналов Ca ²⁺ на функцию B-клеток. Тенденции Иммунол32: 589–594. doi: 10.1016/j.it.2011.09.0042200066528FélixR, CrottèsD, DelalandeA, FauconnierJ, LebranchuY, Le GuennecJY, et al. (2013) Комплекс Orai-1 и STIM-1 контролирует созревание дендритных клеток человека. PLoS One8: e61595. doi: 10.1371/journal.pone.00615952370040729SteinckwichN, SchentenV, MelchiorC, BréchardS, TschirhartEJ (2011) Существенная роль белков STIM1, Orai1 и S100A8-A9 в передаче сигналов Ca ²⁺ и FcγR-опосредованной окислительной активности. J Immunol186: 2182–2191. doi: 10.4049/jimmunol.10013382123971430Maul-PavicicA, ChiangSC, Rensing-EhlA, JessenB, FauriatC, WoodSM, et al. (2011) Опосредованный ORAI1 приток кальция необходим для дегрануляции цитотоксических лимфоцитов человека и лизиса клеток-мишеней. Proc Natl Acad Sci U S A108: 3324–3329. doi: 10.1073/pnas.10132851082130087631TolhurstG, CarterRN, AmistenS, HoldichJP, ErlingeD, Mahaut-SmithMP (2008) Профилирование экспрессии и электрофизиологические исследования предполагают важную роль Orai1 в депо-управляемом пути притока Ca ²⁺ тромбоцитов и мегакариоцитов. Platelets19: 08–33.32VigM, DeHavenWI, BirdGS, BillingsleyJM, WangH, RaoPE (2008) Дефектные эффекторные функции тучных клеток у мышей, лишенных поровой субъединицы CRACM1 депо-управляемых кальциевых каналов, активируемых высвобождением кальция. Нат Иммунол9: 89–96. 1805927033BabaY, NishidaK, FujiiY, HiranoT, HikidaM, KurosakiT (2008) Основная функция кальциевого сенсора STIM1 при активации тучных клеток и анафилактических реакциях. Нат Иммунол9: 81–88. 1805927234BergmeierW, WeidingerC, ZeeI, FeskeS (2013) Новые роли депо-управляемого входа Ca²⁺ через белки STIM и ORAI в иммунитете, гемостазе и раке. Каналы 7: 379–391. doi: 10.4161/chan.243022351102435ZhouMH, ZhengH, SiH, JinY, PengJM, HeL и др. (2014)Молекула стромального взаимодействия 1 (STIM1) и Orai1 опосредуют вызванное гистамином проникновение кальция и передачу сигналов ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT) в эндотелиальных клетках пупочной вены человека. Дж Биол Хим289: 29446–29456. doi: 10.1074/jbc.M114.57849225136AbdullaevIF, BisaillonJM, PotierM, GonzalezJC, MotianiRK, TrebakM (2008) Stim1 и Orai1 опосредуют токи CRAC и депо-управляемый вход кальция, важный для пролиферации эндотелиальных клеток. Цирк Res103: 1289–1299. doi: 10.1161/01.RES.0000338496. 95579.561884581137ChangWC, LeeCH, HirotaT, WangLF, DoiS, MiyatakeA, et al. (2012)Генетические полиморфизмы ORAI1, связанные с предрасположенностью к атопическому дерматиту в популяциях Японии и Тайваня. PLoS One7: e29387. doi: 10.1371/journal.pone.00293872225371738WeiJC, YenJH, JuoSH, ChenWC, WangYS, ChiuYC, et al. (2011)Ассоциация гаплотипов ORAI1 с риском HLA-B27-положительного анкилозирующего спондилита. PLoS One6: e20426. doi: 10.1371/journal.pone.00204262167404239YenJH, ChangCM, HsuYW, LeeCH, WuMS, HwangDY и др. (2014) Полиморфизм ORAI1 rs7135617 связан с предрасположенностью к ревматоидному артриту. Медиаторы Inflamm2014: 834831. doi: 10.1155/2014/8348312480864040ChouYH, JuoSH, ChiuYC, LiuME, ChenWC, ChangCC и др. (2011) Полиморфизм гена ORAI1 связан с риском и рецидивом кальциевого нефролитиаза. Дж. Урол 185: 1742–1746. doi: 10.1016/j.juro.2010.12.0942142011641KuoHC, LinYJ, JuoSH, HsuYW, ChenWC, YangKD и др. (2011)Отсутствие связи между полиморфизмами генов ORAI1/CRACM1 и болезнью Кавасаки у тайваньских детей. J Clin Immunol31: 650–655. doi: 10.1007/s10875-011-9524-82148789642YerominAV, ZhangSL, JiangW, YuY, SafrinaO, CahalanMD (2006)Молекулярная идентификация канала CRAC по измененной ионной селективности у мутанта OraiNature443: 226–229. 1692138543PrakriyaM, FeskeS, GwackY, SrikanthS, RaoA, HoganPG (2006) Orai1 является важной поровой субъединицей канала CRAC. Природа 443: 230–233. 1692138344ZhangL, ShangXJ, LiHF, ShiYQ, LiW, TevesME и др. (2015) Характеристика мембранного захвата и повторения нексуса узнавания, содержащего 3 партнера по связыванию мейоза, экспрессирующего ген 1, в зародышевых клетках самцов мышей. Азиат Дж. Андрол17: 86–93. doi: 10.4103/1008-682X.1381862524865745LeungDY (1989) Иммуномодуляция внутривенным иммуноглобулином при болезни Кавасаки. J Allergy Clin Immunol84: 588–593. 267709546WangJY, ChenBK, WangYS, TsaiYT, ChenWC, ChangWC и др. (2012) Участие депо-управляемой передачи сигналов кальция в EGF-опосредованной активации гена COX-2 в раковых клетках. Сотовый сигнал24: 162–169. doi: 10.1016/j.cellsig.2011.08.0172192435047WangJY, SunJ, HuangMY, WangYS, HouMF, SunY, et al. (2015) Сверхэкспрессия STIM1 способствует прогрессированию колоректального рака, подвижности клеток и экспрессии ЦОГ-2. Онкоген. 34: 4358–4367. doi: 10.1038/onc.2014.3662538181448TakahashiK, OharasekiT, NaoeS, WakayamaM, YokouchiY (2005) Участие нейтрофилов в повреждении коронарных артерий на острой стадии болезни Кавасаки. Педиатр Int47: 305–310. 15649ZhangH, ClemensRA, LiuF, HuY, BabaY, TheodoreP, et al. (2014) Датчик кальция STIM1 необходим для активации фагоцитарной оксидазы во время воспаления и защиты хозяина. Кровь123: 2238–2249. doi: 10.1182/blood-2012-08-4504032449366850SogkasG, VögtleT, RauE, GeweckeB, StegnerD, SchmidtRE, et al. (2015) Orai1 контролирует рекрутирование нейтрофилов, индуцированное C5a, при воспалении. Евр Дж Иммунол. 45: 2143–2153. doi: 10.1002/eji.20144533725551 OnouchiY, OzakiK, BurnsJC, ShimizuC, TeraiM, HamadaH, et al. (2012)Полногеномное ассоциативное исследование выявило три новых локуса риска болезни Кавасаки. Нат Жене44: 517–521. doi: 10.1038/ng.22202244696252ZukO, SchaffnerSF, SamochaK, DoR, HechterE, KathiresanS, et al. (2014) Поиск отсутствующей наследуемости: разработка исследований ассоциации редких вариантов. Proc Natl Acad Sci U S A111: E455–464. doi: 10.1073/pnas.132256311124443550

Департамент транспорта штата Висконсин, проект развязки WIS 29 и округа VV и исследование планирования WIS 29

​Примечание:  В настоящее время этот проект находится в стадии разработки. Для получения информации о строительстве, этапах и текущем влиянии на движение транспорта посетите веб-сайт строительства WIS 29 и округа В.В.​

Проект развязки WIS 29/округ В.В. использовать грант на развитие (BUILD) для завершения проектирования и строительства части предыдущего WIS 29(Округ U – Вудленд-роуд) Исследование планирования. Объем гранта BUILD включает строительство развязки на WIS 29 и County VV.

Целью проекта развязки WIS 29/County VV является обеспечение безопасности и мобильности движения по WIS 29 между Шавано и Грин-Бей. Предпочтительный вариант включает в себя следующие усовершенствования:

• Строительство алмазной развязки в округе В.В.0100
• Удаление существующего разворотного перекрестка с ограниченным доступом (RCUT) в округе VV
• Удаление доступа к WIS 29 из округа U

Посмотреть информационный бюллетень проекта

Посмотреть обзорную карту проекта

Посмотреть подробную карту развязки WIS 29 / County VV

Посмотреть подробную карту улучшений округа U

Завершен окончательный экологический документ для этого проекта. Пожалуйста, посмотрите веб-страницу проекта, посвященную окружающей среде, для просмотра документа.

Публичные слушания — развязка WIS 29/VV

Публичные слушания по проекту развязки WIS 29/County VV состоялись в среду, 5 июня 2019 г., в кампусе Технического колледжа Северо-Восточного Висконсина в Грин-Бей. Пожалуйста, посетите наш веб-страница общественного участия для просмотра дисплеев и экспонатов с этой встречи.

Мероприятия, завершенные после публичных слушаний в июне 2019 года, включают следующее:

• Получены и рассмотрены комментарии общественности по предложенным альтернативам
• Выбран предпочтительный вариант (Вариант 3)
• Экологический документ представлен в Федеральное управление автомобильных дорог (FHWA) и утвержден
• Плата права проезда заполнена и зарегистрирована в реестре сделок.

Изменения проекта включают следующее:

• Тротуар добавлен к северу от Марли-стрит/кольцевой развязки Эвергрин-авеню
• Расположение тупика на Норт-Оверленд-роуд было смещено на север
• Сокращение проектных ограничений на Марли-стрит в связи с будущим проектом на улице Марли
• Уточнены размеры пруда, в результате чего пруд меньшего размера примыкает к Эвергрин-авеню
• Заявленная в будущем скорость для округа В.В./Марли-стрит снижена до 35 миль в час

WIS 29 (округ U – Вудленд-роуд) Исследование планирования

Другие части исследования планирования WIS 29 (округ U – Вудленд-роуд), как описано на этом веб-сайте, в настоящее время не финансируется и не будет частью этого проекта BUILD Grant.

WIS 29, округ U до Вудленд-роуд, через деревни Хобарт и Ховард, а также города Онейда и Питтсфилд в округах Браун и Аутагами.

Обзор карты

Примечание. В 2014 году был завершен проект WIS 29 от округа FF до округа U.

Обзор

WisDOT готовит планы по реализации рекомендаций Плана сохранения коридора WIS 29 2008 г. для определения улучшений, необходимых для преобразования WIS 29 со скоростной автомагистрали на автостраду и ограничить доступ в других местах по коридору.

• Рекомендации разработаны совместно с жителями района и должностными лицами.
• Строительство транспортных развязок в округе ВВ (на данный момент строительство не запланировано) и округе ФФ (завершено).
• Строительство путепроводов на улицах County U и North Pine Tree Road (в настоящее время строительство не запланировано).

WIS 29 обозначен как магистральный маршрут. Шоссе обслуживает межгосударственные и межрегиональные поездки и служит основным маршрутом через северо-центральный Висконсин, соединяя Грин-Бей с I-94 и Миннеаполисом / Сент-Луисом. Павел. Текущие объемы трафика составляют WIS 29самая загруженная автомагистраль штата с востока на запад к северу от I-94. Эти объемы движения также указывают на то, что большое количество грузовых автомобилей проходит по WIS 29, что подчеркивает важность шоссе для промышленности, бизнеса и сельского хозяйства Висконсина.

Исследование планирования WIS 29 включает: (Примечание. Финансирование не было утверждено для всех рекомендаций исследования. Округ Браун получил федеральный грант на строительство перекрестка WIS 29/округ VV. будет сделано соответственно.)

• Перекрёсток WIS 29/округ В.В. – Проект преобразования в ромбовую развязку
• WIS 29/North Pine Tree Rd. – Current Pine Tree Rd. будет продлен на WIS 29
• Milltown Rd. – Реконструкция
• Старое шоссе 29 – Реконструкция
• WIS 29/округ U – Эстакада
• Предварительный проект
• Предварительный проект позволит при необходимости эффективно реализовать предлагаемые улучшения. Однако финансирование строительства не было одобрено для изучения рекомендаций.

Посмотреть карты области исследования

Зачем нужно это исследование?

Этот проект поможет сохранить и повысить долгосрочную безопасность, работу и мобильность WIS 29.

Текущие объемы движения варьируются от 20 600 автомобилей в день к западу от округа U до 27 200 автомобилей к востоку от Вудленд-роуд. Ожидается, что к 2034 году трафик в этих местах увеличится до 31 000 автомобилей в день (увеличение на 50%) к западу от округа U и 49 400 автомобилей в день (увеличение на 82%) к востоку от Вудленд-роуд9.0005

По мере увеличения трафика на WIS 29 количество конфликтов между транспортными средствами, въезжающими и выезжающими из существующих точек доступа на шоссе, также будет увеличиваться.

Движение по пересекающимся дорогам и обратно нарушает поток движения, поскольку транспортные средства сливаются или пересекают WIS 29. Без улучшений число аварий, особенно с боковым скольжением, под углом 90 градусов и сзади, увеличится.