19 822,50 ₽ за шт.

Под заказ

Обновлено: Вчера

На Элек.ру вы найдёте измерительные трансформаторы – КД-40-2/40РК, а также другую электротехническую продукцию от поставщика Центр Измерительной Техники Эталонприбор, ООО. Уточнить цены и наличие можно в прайс-листе вентильные электродвигатели

CD40/CD40L Сигнальный путь — Creative Diagnostics

Кластер дифференцировки 40, CD40 (также известный как TNFRSF5, член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли 5. ) является костимулирующим белком и экспрессируется на антигенпрезентирующих клетках (APC). У человека CD40 кодируется геном TNFRSF5 и имеет 7 транскриптов. Его лиганд, CD154 (CD40L), представляет собой белок, который преимущественно экспрессируется на активированных Т-клетках, а также является членом надсемейства молекул TNF. Из предыдущих исследований мы можем узнать, что путь CD40-CD40L играет важную роль в опосредовании широкого спектра иммунных и воспалительных реакций, включая Т-клеточно-зависимое переключение класса иммуноглобулина, развитие В-клеток памяти и формирование зародышевого центра. Медиаторами передачи сигнала служат адаптерные белки факторов, ассоциированных с рецептором TNFR, TRAF1, TRAF2, TRAF6 и, возможно, TRAF5, взаимодействующие с CD40. Сообщается, что фактор транскрипции AT-hook AKNA координированно регулирует экспрессию CD40 и его лиганда, что может быть важно для гомотипических клеточных взаимодействий. Кроме того, обнаружено, что взаимодействие CD40 и его лиганда необходимо для индуцированной бета-амилоидом активации микроглии и, таким образом, считается ранним событием в патогенезе болезни Альцгеймера.

Воздействие на пути CD40L и CD40 является мощным средством ослабления аутореактивных и аллореактивных иммунных реакций. Предыдущие результаты показывают, что путь CD40L и CD40 способствует усилению клеточных иммунных ответов благодаря взаимодействию между CD40L, экспрессируемым на активированных антиген-специфических CD4+ Т-клетках, и CD40, экспрессируемым на дендритных клетках (ДК). Передача сигналов CD40 в дендритные клетки, таким образом, передает сигнал для активации APC, что приводит к усилению экспрессии CD80, CD86 и других костимулирующих молекул для оптимальной стимуляции CD8+ антиген-специфических Т-клеточных ответов. Кроме того, CD40 также экспрессируется в макрофагах и В-клетках. В макрофагах первичным сигналом для активации является IFN-γ от CD4+T-клеток типа Th2. Вторичным сигналом является CD40L на Т-клетке, который связывает CD40 на поверхности клеток макрофагов. В результате макрофаг экспрессирует на своей поверхности больше рецепторов CD40 и TNF, что способствует повышению уровня активации. Повышенная активность приводит к индукции сильнодействующих бактерицидных веществ в макрофагах, в том числе активных форм кислорода и оксида азота, что приводит к уничтожению проглоченных микробов. В-клетки также могут представлять антигены хелперным Т-клеткам. Если активированные Т-клетки распознают пептид, представленный В-клеткой, CD40L на Т-клетке связывается с рецептором CD40 В-клетки, вызывая активацию В-клетки. Кроме того, Т-клетка также вырабатывает ИЛ-2, который напрямую влияет на В-клетки. В результате этой чистой стимуляции В-клетка может подвергаться делению, переключению изотипа антител и дифференцировке в плазматические клетки. Конечным результатом является В-клетка, способная массово продуцировать специфические антитела против антигенной мишени. Кроме того, CD40 широко экспрессируется на нормальных клетках и опухолевых клетках, включая неходжкинские и ходжкинские лимфомы, миелому и некоторые карциномы, включая рак носоглотки, мочевого пузыря, шейки матки, почек и яичников. CD40 также экспрессируется на предшественниках В-клеток в костном мозге, и есть некоторые свидетельства того, что взаимодействия CD40-CD154 могут играть роль в контроле кроветворения В-клеток.

Поскольку взаимодействие CD154 и CD40 играет ключевую роль в инициации аллоиммунного ответа и выживаемости трансплантата, после CD28 взаимодействие CD154-CD40, возможно, является наиболее хорошо изученным путем в трансплантации. Ингибирование взаимодействий CD154-CD40 снижает врожденный иммунный ответ на трансплантированную ткань, что приводит к уменьшению экспансии и дифференцировки аллоспецифических CD4+ и CD8+ эффекторных Т-клеток. В дополнение к этому сильному влиянию на ответы эффекторных Т-клеток, антагонизм CD154 способствует превращению обычных CD4+ Т-клеток в периферические Treg-клетки Foxp3+ и увеличивает накопление Treg-клеток в аллотрансплантате, а затем в дренирующем трансплантат ЛУ. Также существуют данные, свидетельствующие о том, что антагонизм взаимодействий CD154-CD40 приводит к усилению коингибиторных молекул в популяциях донор-реактивных Т-клеток, таких как PD-1, KLRG-1 и TIM-3. Взаимодействия CD154-CD40 также имеют решающее значение для развития донор-специфического антитела и отторжения, опосредованного антителами, и терапевтическая блокада этого пути уменьшает развитие аллореактивных ответов зародышевого центра В-клеток у мышей и смягчает опосредованное антителами отторжение почечных аллотрансплантатов у мышей. – человекообразные приматы. Кроме того, блокада пути CD154-CD40, возможно, является наиболее мощным методом индукции долговременной толерантности, выявленным в экспериментальных моделях трансплантации, поскольку было показано воздействие на реципиента покоящихся гемопоэтических донорских клеток в присутствии реагентов, блокирующих CD154-CD40. чтобы привести к стойкой толерантности к трансплантации кожи, сердца и островков. Интересно отметить, что эта внутренняя роль CD8+ T-клеток для CD40-опосредованной костимуляции, как было обнаружено, не играет роли в генерации ответов CD8+ T-клеток, вызванных патогенами, что подчеркивает потенциальную разницу в костимулирующих потребностях во время аллоиммунных ответов по сравнению с защитным иммунитетом. Потенциальным объяснением этой разницы является тот факт, что лигирование Toll-подобных рецепторов (TLR), экспрессированных на CD8+ Т-клетках в условиях патогенной инфекции, может компенсировать потребность в собственных Т-клетках сигналах CD40. Кроме того, было доказано, что CD154 экспрессируется на CD11c+ DC после лигирования TLR. Таким образом, хотя этот путь, вероятно, играет роль во время патогенной инфекции, роль происходящего из DC CD154 в осуществлении аллореактивных иммунных ответов еще предстоит определить. Наконец, открытие того, что CD154, вероятно, имеет другого партнера по связыванию — CD11b (Mac-1), — проливает свет на механизм, с помощью которого блокада CD154 эффективно ингибирует аспекты рекрутирования врожденных клеток во время трансплантации. В то время как вклад взаимодействий CD154-CD11b в развитие аллоиммунитета остается неизученной областью, потенциальная роль этого взаимодействия, вероятно, будет учитываться при расчете того, будут ли реагенты, направленные против CD154 или CD40, давать более благоприятные результаты для иммуномодуляции в постановка трансплантата. Учитывая многочисленные и мощные эффекты терапевтического воздействия на взаимодействия CD154-CD40 в условиях аллоиммунитета, интерес к разработке фармакологических ингибиторов для применения в клинической трансплантации остается высоким. В то время как ранние клинические испытания были остановлены тромбоэмболическими осложнениями, связанными с использованием реагентов против CD154 из-за экспрессии CD154 на тромбоцитах, недавние технологические разработки привели к созданию потенциально клинически применимых реагентов для нацеливания на этот путь. Во-первых, разрабатываются неагонистические антитела к CD40, чтобы избежать использования анти-CD154-ассоциированных коагулопатических явлений. С ростом понимания пути CD154-CD40 в настоящее время проводится фаза IIa клинических испытаний mAb против CD40 (ASKP1240) для использования при трансплантации почки и терапевтического воздействия на путь CD154-CD40 с целью улучшения результатов трансплантации. со временем может стать клинической реальностью. Результаты этого исследования будут очень информативными при оценке потенциала использования этого пути для улучшения клинических результатов при трансплантации и, возможно, аутоиммунитета.

Система CD40/CD40L участвует в провоспалительных путях и экспрессируется в различных клетках, таких как иммунные клетки, сосудистая стенка и тромбоциты. Это означает, что этот путь может быть связан с образованием опухолей. В клинических исследованиях у пациентов с различными видами рака обнаруживаются более высокие уровни циркулирующего sCD40L (растворимая форма лиганда CD40), поэтому sCD40L может служить полезным биомаркером опухоли. Однако остается неясным, можно ли использовать sCD40L в качестве терапевтической мишени при канцерогенезе, поскольку уровни циркулирующего sCD40L могут отражать только активацию тромбоцитов. Поэтому проводится множество клинических испытаний для выяснения потенциального использования sCD40L в качестве надежного биомаркера и терапевтической мишени при лечении рака.

1. Мэнди Л. Ф., Косигнальные молекулы Т-клеток в трансплантации. Иммунитет , 2016, 44:1020-1033.
2. Мэнди Л. Ф., и др. . Ориентация на костимулирующие пути: трансплантация и аутоиммунитет. Природа , 2014, 10: 14-24.
3. Анастасиос А., и др. . Роль растворимого лиганда CD40L в канцерогенезе человека. Anticancer Research , 2018, 38: 3199-3201.

Вернуться к ресурсам

Рисунок 1. Сигнальный путь CD40/CD40L.

CD40: Лорд эндотелиальной клетки | Кровь

Пропустить пункт назначения

ВНУТРИ КРОВИ| 1 ноября 2008 г.

Ричард П. Фиппс

Кровь (2008) 112 (9): 3531–3532.

https://doi.org/10.1182/blood-2008-08-175034

• Разделенный экран
• Делиться
  • Facebook
  • Твиттер
  • LinkedIn
  • MailTo
• Инструменты

  • Запросить разрешения

  • Иконка Цитировать Цитировать

• Поиск по сайту
• PDF

Цитата

Ричард П. Фиппс; CD40: лорд эндотелиальной клетки. Кровь 2008; 112 (9): 3531–3532. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2008-08-175034

Скачать файл цитирования:

• Рис (Зотеро)
• Менеджер ссылок
• EasyBib
• Подставки для книг
• Менделей
• Бумаги
• Конечная примечание
• РефВоркс
• Бибтекс

Темы:

cd40 антигены, эндотелиальные клетки, тромб

CD40 имеет богатую историю как выдающийся активатор иммунных клеток. ¹  CD40 наиболее известен как ключевой медиатор переключения класса иммуноглобулинов В-лимфоцитов. Он также служит основным активатором антигенпрезентирующих клеток, таких как макрофаги и дендритные клетки. Совсем недавно было обнаружено, что CD40 экспрессируется на многих типах клеток человека, включая структурные клетки тканей, такие как фибробласты, эпителиальные клетки и эндотелиальные клетки. ^2,3  В этих клетках, как и в классических иммунных клетках, CD40 также служит основным медиатором клеточной активации. Например, на эндотелиальных клетках вовлечение CD40 стимулирует выработку молекул адгезии, цитокинов, хемокинов и медиаторов воспаления, важных для заживления ран.

Показать в большом формате Скачать PPT

Взаимодействие активированных Т-клеток и эндотелиальных клеток через CD40. Путь CD40L приводит к активации эндотелиальных клеток. В дополнение к известным провоспалительным медиаторам, индуцируемым этим путем, также было идентифицировано много потенциальных новых мишеней. Также были обнаружены медиаторы гемодинамической дисфункции и скоординированного усиления врожденной противовирусной защиты.

Открыть большойЗагрузить PPT

Взаимодействие активированных Т-клеток и эндотелиальных клеток через CD40. Путь CD40L приводит к активации эндотелиальных клеток. В дополнение к известным провоспалительным медиаторам, индуцируемым этим путем, также было идентифицировано много потенциальных новых мишеней.

Close modal

Естественный лиганд для CD40 называется лигандом CD40 (CD40L; официально именуется CD154) и после активации может экспрессироваться на поверхности нескольких типов клеток, включая Т-лимфоциты и тромбоциты. ^1,4,5  Активация эндотелиальных клеток лигандом CD40 вызывает большой интерес в связи с потенциальными последствиями этого события, такими как прогрессирование атеросклероза, хроническое воспаление и отторжение органа. Ранее блокирование лиганда CD40 было терапевтической мишенью при некоторых воспалительных заболеваниях и при отторжении органов как путь к индукции иммунной толерантности. Однако из-за экспрессии CD40L в тромбоцитах человека в ранних клинических испытаниях происходили тромбоэмболические явления, в результате чего CD40L становился мишенью для иммунной системы. Однако эти непредвиденные побочные эффекты привели к активному поиску CD40 в качестве средства ослабления нежелательной активации эндотелиальных и других клеток.

В этом выпуске Blood Pluvinet et al сосредоточили внимание на последующих событиях, вызванных доставкой CD40L Т-клетками к нескольким типам эндотелиальных клеток человека. Два взаимодополняющих подхода были использованы для обнаружения и проверки последующих последствий передачи сигналов CD40 в эндотелиальных клетках. Во-первых, они использовали линию Т-клеток человека с высокой экспрессией CD40L для активации несущих CD40 эндотелиальных клеток человека. Используя профилирование транскрипции всего генома, они идентифицировали много новых генов, которые, как считается, не регулируются путем CD40-CD40L. Некоторые из них были дополнительно подтверждены с использованием других методов, таких как Нозерн-блоттинг, Вестерн-блоттинг, иммуногистохимия и доклиническая модель отторжения органов на животных. Второй сильной стороной их подхода было использование РНКи для подавления экспрессии CD40 в эндотелиальных клетках, что еще раз доказывает важность CD40 как главного переключателя, который приводит в движение множество скоординированных событий.

Их работа по передаче сигналов CD40 выявила быстрый и глобальный ответ эндотелиальных клеток после активации Т-клетками, включая скоординированные изменения киназы и фактора транскрипции, влияющие на воспаление, подвижность клеток и сосудистый тонус. В их статье выделены два основных вывода, представляющих особый интерес. Первый включает вазоактивный пептид, называемый апелином, ⁶ , который сильно подавляется в эндотелиальных клетках после взаимодействия CD40-CD40L. Апелин, по-видимому, играет важную роль в качестве расширителя кровеносных сосудов и может оказывать кардиозащитное действие. Авторы также постулируют, что снижение уровня эндотелиального апелина в воспаленной пересаженной почке является основным фактором нарушения регуляции жидкостного гомеостаза, связанного с отторжением почечного трансплантата. Второе важное открытие заключается в том, что CD40-стимулированные эндотелиальные клетки активировали гены, участвующие в защите хозяина от вирусов. Эти гены включают гены, участвующие в обнаружении вирусной РНК, такой как TLR3, и в дальнейшей активации эндотелиальных клеток путем активации рецептора IFNγ.

В работе Pluvinet et al. содержится много новой информации об активации эндотелиальных клеток человека с помощью CD40. Многие из генов и путей, идентифицированных здесь, требуют дальнейшей проверки. Более того, эндотелиальные клетки все чаще признаются разнообразными и различаются от органа к органу и даже в пределах одного органа. ⁷  Активация эндотелиальных клеток посредством доставки CD40L из Т-клеток может отличаться от других источников, таких как тромбоциты или микрочастицы. Поэтому важно выяснить роль клеток, несущих CD40L, при различных заболеваниях. Если оставить в стороне эти неизвестные, дверь открыта для поиска новых захватывающих мишеней нижестоящей передачи сигналов CD40 в эндотелиальных клетках.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Автор заявляет об отсутствии конкурирующих финансовых интересов. ■

1

Banchereau

J

Bazan

F

Blanchard

D

et al

Антиген CD и его антиген.

Annu Rev Immunol

1994

12

881

922

2

ФРИС

км

Семповски

GD

RP

и др.

Экспрессия CD40 фибробластами человека.

Clin Immunol Immunopathol

1995

77

42

51

3

Schonbeck

U

Libby

P

CD40 и Plaque Instababite.

Circ Res

2001

89

1092

1103

4

PHIPPS

RP

Koumas

L

Kaufman

J

и др.

Лигандная система CD40-CD40: потенциальная терапевтическая мишень при атеросклерозе.

Curr Mind Invest Drugs

2001

2

773

777

5

Slupsky

JR

Grafe

M

et al

LIGE

M

et al

LIGE

M

et al

LIGE

M

et al

LIGE

M

et al

. клетки.

Природа

1998

5

591

594

6

George

SR

O’Dowd

BF

Раскрытие ролей системы Апелинов: перспективные терапевтические приложения в сердечной недостаточной неудаче и изобилии.

Тенденции Pharmacol Sci

2006

27

190

194

7

AIRD

WC

Фенотипическая гетерогенность эндотелия: I.