Мс б: МСБ | Банковское обозрение

alexxlab | 01.05.1982 | 0 | Разное

Содержание

МСБ – Бизнес экспресс

А Армавир Амурск Ангарск

Б Бикин Благовещенск Белогорск Биробиджан

В Владивосток

Ванино Вяземский Волгоград Волжский Вологда Воронеж

Д Де-Кастри

Е Екатеринбург

И Иркутск

К Казань Краснодар Красноярск Комсомольск-на-Амуре Калининград Киров

М Москва

Н Нефтекамск Новороссийск

Находка Николаевск-на-Амуре Нижний Новгород Новосибирск Нижний Тагил

О Октябрьский Омск

П Петрозаводск Переяславка

Пермь

Р Ростов-на-Дону Рязань

С Санкт-Петербург Стерлитамак Сегежа Сыктывкар Сочи Ставрополь Советская Гавань

Солнечный Соловьевск Самара Саратов

Т Туймазы Тында Томск Тюмень

У Уфа

Ухта Уссурийск

Х Хабаровск Хор

Ч Чегдомын Челябинск Чита

Ю Южно-Сахалинск

МСБ – это… Что такое МСБ?

  1. МСБ
  2. МСВ

Мусульманский совет Британии
Мусульманский совет Великобритании

англ.: MCB, Muslim Council of Britain

http://www.mcb.org.uk/​

англ., Великобритания, религ.

  1. МСБ

Источник: http://iraq.itar-tass.com/?page=article&aid=18040&categID=6

МСБ

Московский сберегательный банк

Москва, фин.

Словарь: С. Фадеев. Словарь сокращений современного русского языка. — С.-Пб.: Политехника, 1997. — 527 с.

  1. медсанбат
  2. медсб
  3. МСБ

медико-санитарный батальон

воен., мед.

  1. МСБ

Словари: Словарь сокращений и аббревиатур армии и спецслужб. Сост. А. А. Щелоков. — М.: ООО «Издательство АСТ», ЗАО «Издательский дом Гелеос», 2003. — 318 с., С. Фадеев. Словарь сокращений современного русского языка. — С.-Пб.: Политехника, 1997. — 527 с.

мсб

миллистильб

МСБ

машиносчётное бюро

мсб

мотострелковый батальон

воен.

Словари:

Словарь сокращений и аббревиатур армии и спецслужб. Сост. А. А. Щелоков. — М.: ООО «Издательство АСТ», ЗАО «Издательский дом Гелеос», 2003. — 318 с., С. Фадеев. Словарь сокращений современного русского языка. — С.-Пб.: Политехника, 1997. — 527 с.

МСБ

моторизованный санитарный батальон

воен., мед.

Словарь: Словарь сокращений и аббревиатур армии и спецслужб. Сост. А. А. Щелоков. — М.: ООО «Издательство АСТ», ЗАО «Издательский дом Гелеос», 2003. — 318 с.

  1. МСБ
  2. МСБ СССР

Межреспубликанская служба безопасности

с 28 ноября 1991 по 24 января 1992
ранее: КГБ СССР
после: КГБ РСФСР

неверно: Межведомственная

  1. МСБ

Словари: Словарь сокращений и аббревиатур армии и спецслужб. Сост. А. А. Щелоков. — М.: ООО «Издательство АСТ», ЗАО «Издательский дом Гелеос», 2003. — 318 с., С. Фадеев. Словарь сокращений современного русского языка. — С.-Пб.: Политехника, 1997. — 527 с.

МСБ

Международное социалистическое бюро

с 1900 по 1914

орган 2-го Интернационала

МСБ

Монтажспецбанк

фин.

Словарь: С. Фадеев. Словарь сокращений современного русского языка. — С.-Пб.: Политехника, 1997. — 527 с.

  1. МиСБ
  2. МСБ

малый и средний бизнес

  1. МСБ

Источник: http://pcweek.ru/?ID=447506

  1. МСБ
  2. мсбр

мотострелковая бригада

  1. мсбр

Словарь: Словарь сокращений и аббревиатур армии и спецслужб. Сост. А. А. Щелоков. — М.: ООО «Издательство АСТ», ЗАО «Издательский дом Гелеос», 2003. — 318 с.

МСБ

металлическая сухогрузная баржа

Словарь: С. Фадеев. Словарь сокращений современного русского языка. — С.-Пб.: Политехника, 1997. — 527 с.

МСБ

минерально-сырьевая база

МСБ

Международный строительный банк

с 2008

http://kbmsb.ru/​

банк., организация

МСБ

минимальное содержание в блоке

геол.

Источник: http://gold.prime-tass.ru/documents/files/dgold_HRG.pdf

МСБ

микросборка

электроника

МСБ

Международный солидарный банк

Москва, организация, фин.

Источник: http://www.rian.ru/crisis_news/20081112/154863695.html

МСБ

Московская служба быта

мониторинг состояния и прогнозирования развития бытового обслуживания в г. Москве
см. также: ГИАС

Москва

Источник: http://e-rus.ru/site.shtml?id=10&n_id=8050

Пример использования

ГИАС МСБ

Словарь сокращений и аббревиатур. Академик. 2015.

Мульчирователь сетчатый большеобъёмный МСБ-02 – от Производителя.

141202, Московская область, г. Пушкино, мкрн. Дзержинец, д.1

ООО “Лесхозснаб”

Мы разрабатываем, изготавливаем и реализуем оборудование для лесного хозяйства, в частности, технику для предотвращения и тушения лесных пожаров, оборудование для лесных питомников, для агротехнического ухода, а также для лесной промышленности.

141205

Россия

Московская область

Пушкино

мкрн. Дзержинец, д.1

+7 (495) 532-46-56 , +7 (496) 532-95-82

+7 (49653) 2-55-25

, ,

5038033276

СТРАТЕГИЯ МСБ 2022 в г. 22.09.2021 00:00 | All-events

Приглашаем Вас на III Всероссийский банковский форум «СТРАТЕГИЯ МСБ 2022. Какую стратегию в МСБ выбрать, чтобы победить?», который состоится 22 сентября 2021 года.

Посещение форума поможет понять куда двигаться, чтобы выйти на новый уровень, адаптироваться к новым вызовам и выбрать лучшую стратегию для направления МСБ своего банка на следующий год. 

  

Ключевые вопросы Форума:

  • Изменение стратегии банков при полном переходе в цифровую среду
  • Как развивать кредитование МСБ в современных реалиях?
  • Как привлекать, удерживать и повышать доходность клиента?
  • Как развивать цифровые каналы обслуживания?
  • BaaS, узкая специализация или экосистема для МСБ? Кем стать, чтобы заработать?
  • Как повышать транзакционную активность и комиссионный доход?

 

                                                 Приглашенные спикеры👤

  • Алексей ШАШКИН, Директор дивизиона «Малый и микро бизнес», СБЕРБАНК
  • Владимир ВОЕЙКОВ, Директор среднего бизнеса, член правления, АЛЬФА-БАНК
  • Филипп ЛИТВИНЕНКО, Директор департамента транзакционного бизнеса и привлечения ресурсов Дирекции корпоративного бизнеса, МКБ
  • Роман ГАВРИЛОВ, Вице-президент – заместитель директора дирекции цифрового бизнеса – директор департамента цифровых продаж среднего и малого бизнеса, ПРОМСВЯЗЬБАНК
  • Сергей ЖИВОТЯГИН, Директор департамента транзакционного бизнеса, Блок Малый и Средний Бизнес, БАНК «ФК ОТКРЫТИЕ»
  • Дмитрий СМИРНОВ, Директор Департамента малого бизнеса, РОСБАНК
  • Виктория БОРКОВА, Руководитель организации продаж, Блок Малого бизнеса, БАНК ДОМ.РФ
  • Александр КИСЕЛЕВ, Директор департамента малого и среднего бизнеса, СМП БАНК
  • Елена СОРВИНА, Директор по развитию корпоративного бизнеса, УБРиР
  • Сергей НЕЧУШКИН, Начальник управления развития малого и среднего бизнеса, АБСОЛЮТ БАНК
  • И другие.

МСБ

Портал Э-Дом МСБ

«Портал Э-Дом МСБ» – это электронная система, которая координирует деятельность предпринимателей в стране, обеспечивает использование системы предпринимательской цепочки поставок и сети закупок, оказание услуг предпринимателям, использование соответствующих информационных баз провайдерами услуг в домах МСБ и выполняет другие функции.

Портал – это единая платформа в домах малого и среднего бизнеса (дома МСБ), на основе которой субъекты малого и среднего бизнеса могут пользоваться оказываемыми им электронными услугами, отправлять и получать обращения, отправлять и получать электронную почту, вести учет, осуществлять взаимодействие между пользователями (пользователи размещенных на портале электронных услуг и субъекты предпринимательства, имеющие право подтверждения своих операций электронной подписью, а также граждане, желающие начать предпринимательскую деятельность) и участниками (организации, подключенные к порталу информационных систем и оказывающие посредством этих систем электронные услуги предпринимателям, а также участвующие в информационном обмене с другими информационными системами и ресурсами). На основе портала Э-Дом МСБ можно свободно получать информацию из интегрированных в него информационных систем, и использовать его для оказания субъектам предпринимательства услуг в домах МСБ или оказания организациями всех услуг, предусмотренных в разное время и в разном месте.

Пользователи, желающие стать получателями услуг посредством портала, могут подать заявку и затем создать электронный кабинет, посылать участникам вопросы, получать на них ответы, выдвигать предложения по подготовленным и размещенным на портале проектам правовых актов, входить в реестр и пользоваться хранящейся в нем информацией.

Посредством портала Э-Дом МСБ предприниматели могут реализовывать государственные пошлины, плату за услуги и другие платежи за оказываемые организациями услуги «G2B» (государство – бизнес). Также предприниматели могут воспользоваться разными финансовыми услугами «B2B» (бизнес – бизнес), банковскими, страховыми и консалтинговыми услугами.

ВОЙТИ В ПОРТАЛ

Powered by Froala Editor

пандемия не изменила индекс цифровизации компаний МСБ — НАФИ

Несмотря на рост доли компаний, активно использующих цифровые технологии и интернет, индекс цифровизации бизнеса за последние полгода остался на прежнем уровне. Таковы результаты очередного совместного исследования банка «Открытие» и Московской школы управления СКОЛКОВО, посвященного готовности малого и среднего бизнеса к цифровой экономике (BDI – Business Digitalization Index).  Оператором исследования выступил Аналитический центр НАФИ.

«Цифровизация стала необходимой средой для каждого бизнеса, чтобы выжить и продолжить развиваться в сложившихся стресс-условиях. Компании быстро освоили цифровые форматы взаимодействия. Многие из предпринимателей перестроили или создали новый бизнес в пандемию. Такие примеры доказывают, в любой ситуации есть решения для развития своего дела. Банк “Открытие” проводит уже 4 волну исследования – индекс цифровизации малого и среднего бизнеса. Индекс показывает, насколько успешно бизнес трансформируется и цифровизируется, как быстро осваивает технологии взаимодействия и дистанционные продажи. Кроме того, банк организовывает для представителей малого и среднего бизнеса бизнес-шоу “Цифровая эволюция бизнеса”, где лидеры digital-индустрии делятся с предпринимателями практическими советами, реальными кейсами, рассказывают об инструментах роста бизнеса», – прокомментировала заместитель президента-председателя правления банка «Открытие» Надия Черкасова.

Индекс цифровизации бизнеса* равен 50 пунктам по шкале от 0 до 100 – такое значение сохраняется с февраля 2020 года. Это говорит о том, что бизнес готов к цифровизации только наполовину и есть цифровые сферы, которым компании уделяют недостаточно внимания. При этом высокий уровень цифровизации имеют 8% компаний в целом по России. Среди компаний среднего бизнеса эта доля достигает 20%, среди ИП и микрокомпаний – 7-8%, среди малых предприятий – 17%**.

Сохранение текущего значения Индекса цифровизации бизнеса происходит за счет роста значений одних его составляющих и снижения других. В частности, компании стали чаще использовать в работе цифровые каналы передачи данных, цифровые технологии и интернет-инструменты. Доля компаний, использующих интернет, с начала года увеличилась до 96% (в феврале 2020 года она составляла 94%), доля применяющих мобильные приложения для ведения бизнеса – до 60% (в начале 2020 года – 51%). Заметно большее число субъектов МСБ завели полноценные сайты – запустили их или существенно дополнили информацию на уже существующих (60% против 41% в начале 2020 года). Также увеличилась доля компаний, имеющих страницы в социальных сетях (59% против 47%). 

Однако представители МСБ по-прежнему недостаточно внимания уделяют вопросам информационной безопасности. Доля компаний, не использующих никаких средств информационной защиты, возросла до 28% (ранее 17%), а тех, которые не имеют утвержденной политики информационной безопасности – до 67% (ранее 60%).      

Еще один фактор, препятствующий росту индекса цифровизации бизнеса – отсутствие установок на цифровое развитие сотрудников. Так, доля компаний, которые не проводили курсы или тренинги по использованию цифровых технологий для своих сотрудников, возросла с начала года до 73% (ранее 57%). Почти половина руководителей компаний (47%) считают, что у них и их сотрудников достаточно знаний для успешного применения цифровых технологий и сервисов в работе и развиваться в этом направлении дополнительно им не нужно. В то же время в штате ряда компаний появились узкопрофильные IT-специалисты (web-разработчики, web-аналитики, интернет-маркетологи и др.).

Что касается дистанционной работы, 30% компаний не испытали необходимости в переводе сотрудников на удаленный формат. 45% компаний, которые перешли на него, не столкнулись при этом ни с какими проблемами.

Компании, испытавшие сложности с переходом на дистанционный формат, среди ключевых причин назвали затруднения при переводе процедур из офлайн-режима в онлайн (17%), невозможность обеспечения оборудованием сотрудников компании (14%), снижение эффективности работников на «удаленке» (12%).

 

Изменения в частных индексах цифровизации бизнеса

Индекс цифровизации бизнеса интегрирует пять частных индексов:

  • каналы передачи и хранения информации – использование облачных технологий, корпоративной почты, мессенджеров, систем автоматизации и т.д.

  • интеграция цифровых технологий – уровень внедрения в компании таких технологий, как искусственный интеллект, интернет вещей, 3D печать, использование онлайн документов, электронный документооборот и т.д.

  • использование интернет-инструментов для продвижения и развития компании

  • информационная безопасность – внедрение культуры защиты цифровой информации, использование специализированных антивирусных программ

  • человеческий капитал – вовлечение руководства в саморазвитие и развитие персонала в области цифровых технологий

Ниже подробнее рассмотрены изменения, произошедшие с каждым из частных индексов. 

Использование цифровых каналов передачи данных

Частный индекс «Каналы передачи и хранения информации» вырос с 59 п.п. до 66 п.п. Возросло количество компаний, использующих такие цифровые каналы передачи данных, как облачные решения (с 52% до 65%), системы по автоматизации работы предприятия (с 36% до 43%) и по работе с клиентами (с 33% до 38%). Московские компании более активно пользуются облачными решениями, по сравнению с региональными. Каждая пятая компания в период пандемии впервые начала пользоваться интернет-инструментами для организации встреч и мероприятий онлайн.

Интеграция цифровых технологий

Значение частного индекса незначительно возросло с начала 2020 года (с 58 до 59 п.п.). Помимо уже описанных выше аспектов, за прошедшие полгода увеличилась доля компаний, использующих технологии интернета вещей, технологии, основанные на искусственном интеллекте и 3D-печать. Значимо сократилась доля компаний, которые работают без использования онлайн-документов (с 47% до 41%).

Компании все более охотно переходят на онлайн-общение с клиентами и партнерами: продолжает снижаться доля руководителей, которые считают, что общаться с ними нужно только лично (с 30% до 26%), и, наоборот, растет доля компаний, использующих мессенджеры для общения с клиентами (с начала года – с 80% до 87%).

Рост использования интернет-инструментов 

Данный частный индекс вырос по сравнению с предыдущей волной измерений на 5 п.п. (с 57 до 62 п.п.). В частности, представители МСБ активно применяют онлайн и офлайн каналы продвижения: выросли доли компаний, использующих e-mail marketing (с 20% до 27%), клиентские рекламные рассылки через мессенджеры (с 16% до 25%). 

Самыми популярными каналами продвижения остаются контекстная реклама (50%) и реклама в соцсетях (49%). Однако по сравнению с предыдущей волной измерений популярность этих платных каналов продвижения заметно снизилась: доли компаний, покупающих контекстную рекламу и рекламу в соцсетях упали на 15 п.п. и 9 п.п. соответственно.

Информационная безопасность бизнеса

За период пандемии значение этого частного индекса снизилось на 4 п.п. (с 41 до 37 п.п.). Произошло уменьшение пользования антивирусными программами для юрлиц (с 40% до 31%) и увеличение пользования антивирусными программами для физлиц (с 35% до 43%).

Человеческий капитал

Значение этого частного индекса за полгода снизилось на 5 п.п. (с 33 до 28 п.п.). Одна из причин заключается в том, что развитию цифровых компетенций сотрудников уделяется недостаточно внимания. Несмотря на то, что доля компаний, в которых руководители прошли соответствующее обучение, за последние полгода увеличилась с 32% до 35%, доля предприятий и организаций МСБ, где обучение проходили рядовые сотрудники, заметно упала (с 43% до 27%), как и доля субъектов МСБ, которые проводили в течение последних 6 месяцев обучение собственными силами (с 34% до 23%).

При этом 55% участников исследования отметили, что, если образовательные курсы будут организованы банком, они будут пользоваться спросом у предпринимателей.

«Результаты четвертой, пост-пандемической волны исследования показали, в целом, ожидаемые тренды. Рост по субиндексам каналов хранения и передачи информации, интеграции цифровых технологий и использования интернет-инструментов отражает, как минимум частично, эффект пандемии: компании МСБ страны начали больше полагаться на цифровые решения в области организации внутренних процессов, коммуникации с клиентами и контрагентами и продвижения своих продуктов и услуг. Есть основания полагать, что эти вынужденные изменения принесли малому и среднему бизнесу больше оптимизационных удобств, нежели дискомфорта – и, соответственно, данный тренд сохранится и после пандемии. Несколько угрожающе на этом фоне выглядит падение индекса по кибербезопасности. Естественным образом, наращивая цифровой потенциал в одном сегменте, МСБ должен был оттянуть ресурс из другого. Но киберзащита – очевидно, не самый правильный выбор в ситуации, когда в мире ежегодно фиксируется кратный рост киберпреступлений. Стоит ожидать здесь обучения на опыте: кибератаки, наносящие заметные удары по крупному бизнесу, вполне способны привести малый и средний к полному краху. После ряда таких кейсов уровень осознанности предпринимателей неизбежно будет расти и, как результат, логично ожидать роста уровня использования инструментов киберзащиты», – комментирует Ярослав Слободской-Плюснин, руководитель направления по оценке и развитию Московской школы управления СКОЛКОВО.

 

Индекс цифровизации бизнеса (Business Digitalization Index)*, в процентных пунктах

  Февраль 2020 Сентябрь 2020
Индекс цифровизации бизнеса (BDI)           50            50
Частные индексы 
Каналы передачи и хранения информации           59            66
Интеграция цифровых технологий           58            59
Использование интернет-инструментов             57            62
Информационная безопасность            41            37
Человеческий капитал           33            28

*Индекс может принимать значения от 0 до 100 п.п.  


Национальная палата предпринимателей Республики Казахстан «Атамекен»

Проблема

Обоснование

Предложение

Прогнозный результат

Меры предложенные комитетом (актуально на 14 апреля) 

Оплата аренды

Аренда основанная статья расходов для МСБ. При отсутствии выручки, отсутствует возможность оплаты.

Субсидирование арендатору стоимости арендных платежей микро, малого и среднего бизнеса в размере 50% от стоимости аренды до 1 октября 2020 г.

При этом субсидирование производить за счет республиканского бюджета через местные бюджеты. Чтобы контроль был на местных бюджетах.

Сохранит бизнес.

Позволит сохранить рабочие места

Сокращение нелегальной занятости

Сокращение теневого оборота – Выведет арендные отношения из тени

Сокращение социальных выплат государством безработным

Фиксированная сумма субсидии на аренду, исходя из средних значений класса арендуемого помещения

Альтернатива:
Зачёт суммы аренды из суммы подлежащей выплате в качестве налогов.

Нагрузка на ФОТ.
На текущий момент предусмотрена отсрочка на 1 квартал

Одна из основных статей расходов для МСБ. При отсутствии выручки, отсутствует возможность оплаты.

Освободить весь МСБ (кроме сырьевого бизнеса) и ГПХ и некоммерческие организации (частные учреждения, союзы, ассоциации) от ИПН, пенсионных, социальных платежей, взносов и отчислений по мед. страхованию по ФОТ до 01.01.2021 год

Позволит сохранить рабочие места

Сокращение нелегальной занятости

Сокращение теневого оборота

Сокращение социальных выплат безработным

Нагрузка по привлекаемым лицам на ГПХ

Существенная часть лиц привлекается не в рамках трудового договора, а по ГПХ (аутсорсинг)

Освободить от оплаты ИПН, пенсионных, мед. страхования по договорам ГПХ до 01.01.2021 г.

Сохранит фактическую занятость людей.

Сокращение нелегальной занятости

Сокращение теневого оборота

Сокращение социальных выплат безработным

Пособие ИП

Индивидуальные предприниматели, остались без источника дохода.

Распространить на период карантина выплату 42 500 тенге на самих ИП

Снятие социальной напряжённости среди Микро бизнеса

Нагрузка на ФОТ

Одна из основных статей расходов для МСБ.

Объединить все налоги и платежи по ФОТ для МСБ в единый платеж (как ЕСП) и сделать его не более 10% от выдаваемой заработной платы.

Сокращение нелегальной занятости

Сокрытие штата

Предприниматели по патенту по факту принимают временных сотрудников

Разрешить ИП на основе Патента принимать до 5 работников

Сокращение нелегальной занятости

Процедура ведения учёта

Отсутствует в штате бухгалтер, в связи с чем сложная процедура

Разрешить ИП на Упрощенном режиме оплачивать налоги и другие платежи по ФОТ 1 раз в полгода вместе с налогом на Доход

Снятие не профильной нагрузки на наём бухгалтера для микро бизнеса

ИПН

На текущий момент отменен налог на имущество юридических лиц и индивидуальных предпринимателей. Имеется мнение КГД, что отмена налога с даты ЧП, а не за весь 2020 г.

Освободить весь МСБ (кроме сырьевого) и некоммерческие организации от налога на имущество на весь 2020 год

Сохранение стабильности предприятий.

Налога на транспорт

Затруднена возможность ведения бизнеса

Освободить МСБ (кроме сырьевого) и некоммерческие организации от налога на транспорт на весь 2020 год

Сохранение стабильности предприятий.

НДС

Необходимость упрощения учёта и унификации пороговых значений

Увеличить порог по НДС до предельного дохода по упрощенной декларации и по режиму фиксированного вычета по ИП, ТОО

Вывод бизнеса из тени

Социально значимые товары

Снижение стоимости для населения по социально значимым товарам.

  • Сейчас ограниченный список по снижению ставки НДС до 8% до 1 октября

Расширить перечень для снижения ставки НДС до 8% при импорте и реализации товаров, включенных в перечень социально значимых на 2020 г.

Снижение цены для населения

Здоровье населения

Задача перед государством – здоровье населения.

Освободить от уплаты ввозной таможенной пошлины до 1 января 2021 г. на следующие товары:

  • медицинское оборудование
  • товары для здоровья и личной гигиены (лекарственные средства, БАДы, бытовая химия).

Снижение цены для здравоохранения и населения

Ведение учёта

У Малого бизнеса нет ресурсов для ведения учёта

Освободить ИП по всем СНР (специальным налоговым режимам) для малого бизнеса от обязательства по ведению бухгалтерского учета, в том числе ИП – плательщиков НДС.

Стимулирование бизнеса выходить из тени.

Активизации предпринимательской инициативы.

Ограничения СНР

Формальное препятствие ведению бизнеса

Исключить ограничения применения СНР при наличии торговых точек в разных населенных пунктах

Стимулирование бизнеса выходить из тени.

Курс валюты

Импортозависимость, в связи с чем высокие валютные риски.

Нагрузка на бизнес

Исключить из налогового учета по КПН курсовую разницу (положительную и отрицательную), начисляемую на денежные средства, находящиеся на счетах в Банках второго уровня

Стимулирование бизнеса выходить из тени.

Отсутствие стимула вывода средств заграницу.

Малое фермерство

Поддержка малого сельского хозяйства, для стабилизации производства.

Включить в список Плательщиков Единого совокупного платежа (ЕСП) физических лиц, сдающих свою продукцию сельскохозяйственным производственным кооперативам (СПК)

Снижение безработицы на селе

Стимулирование бизнеса выходить из тени.

Патент для ИП

Крайне тяжёлая ситуация в торговле

Продлить действие специального налогового режима на основе Патента для индивидуальных предпринимателей, осуществляющих деятельность в сфере торговли до 2023 г.

Снижение социального напряжения.

Снижение безработицы

СНР для агентов

Многие работают по агентскому договору

Исключить требование не использовать СНР в случае работы по агентскому договору.

Стимулирование бизнеса выходить из тени.

Срок отчёта по налогам

Продление ЧС и карантина

Продлить сроки предоставления налоговой отчетности до следующего месяца после окончания ЧП.

  • На текущий момент срок установлен до 30 апреля 2020 г.

Данные меры вытекают из продления карантина и ЧС.

В текущей ситуации целесообразно приостановить все изменения в процедурах.

Срок Уведомлений

Распространить продление сроков исполнение сроков Уведомлений на весь МСБ до следующего месяца после окончания ЧП вне зависимости от степени риска.

  •  На текущий момент предприниматели с высокой степенью риска исключены.

Штраф по ЭСФ

Отменить штраф за несвоевременное выписывание ЭСФ до 1 января 2021 г. Заменить на предупреждение.

Отсрочка по уплате налогов

Продлить отсрочку по уплате налогов МСБ до 31 декабря 2020 (c дальнейшей рассрочкой по оплате).

  • На текущий момент отсрочка до 1 июня 2020 г.

Штраф по НДС

Сложная система учёта во время карантина

Заменить 15% штраф от суммы выручки с даты превышения порога по НДС на предупреждение для ИП/ТОО на упрощенном режиме

Сопроводительные накладные

Продлить переходного периода к внедрению сопроводительных накладных на товары на с 1 октября 2020 года.

  • На текущий момент переходный период до 1 июля 2020 г.

Выписки ЭСФ, СНТ и Вирт-го 

Отменить введение выписки ЭСФ, СНТ и Виртуального склада для неплательщиков НДС

Оплата через POS

Стимуляция безналичных платежей

Приравнять оплату через POS-терминалы или перевода с карты на карту ТОО/ИП к оплате по безналичному расчету

Переводы по картам физ.л. на ИП

Обязать банки проводить расходные операции с банковских карт физических лиц на корпоративные карты предпринимателей. Т.е. разрешить производить обычные переводы с банковской карты на карту ТОО/ИП

Предложения по антикризисным мерам в налоговой политике для сектора МСБ (актуально на 21 апреля)

Оплата аренды.

Аренда основанная статья расходов для МСБ. При отсутствии выручки, отсутствует возможность оплаты.

Субсидирование арендатору стоимости арендных платежей микро, малого и среднего бизнеса в размере 50% от стоимости аренды до 1 октября 2020

Сохранит бизнес.

Позволит сохранить рабочие места

Сокращение нелегальной занятости

Сокращение теневого оборота – Выведет арендные отношения из тени

Сокращение социальных выплат государством безработным

Дальнейшие меры

1.         Внедрение электронной формы договоров аренды с подписью через ЭЦП;

2.         Внедрения обязательной регистрации всех договоров аренды;

3.         Внедрение обязательной выписки арендодателем ЭСФ по арендным платежам

Расходы бюджета:  около 20 млрд. т. в месяц. 6 месяцев – 120 млрд. т.

Положительный эффект для бюджета:

Сохранение налоговой базы +

Рост налоговых поступлений с 2021 года: 24 млрд. т. в год

Порядок применения / Условия:
1.   Применяется только для МСБ (ТОО или ИП).

2.   Применяется по аренде коммерческой, административной или производственной.

3.   Размер субсидии утверждается в размере 50 % от суммы по договору или в твердой сумме по АТФ за 1 м. кв.

4.  Субсидии выплачиваются из местного бюджета из полученного целевого трансферта из республиканского бюджета

5. Субсидия выплачивается арендодателю на основании заявки арендодателя.

6.   Субсидия за каждый месяц карантина, начиная с апреля  и до 1 октября 2020 года)

Возможно, потребуется утверждения установление стандартных размеров арендной платы для  арендодателей

Возможно потребуется установления твердого размера субсидии аренды на квадратный метр.

Механизм применения:

1.  На основании заявки МСБ, к которой прикладывается:

1)  Договор аренды,

2)  Реестра арендодателя (выписки из реестра арендодателя)

3)  Сведений о наличии работников.

3.  Арендодатели подают реестры арендаторов с указание площади и суммы аренды за месяц;

4.  На основании тройственного соглашения:

1)  Арендатор подает заявку, подтверждает обязательство о выполнении условий;

2)  Субсидия выплачивается Арендодателю.

5.  Условия для арендатора для исполнения заявки по субсидии:

1) Сохранение работников (с учетом вновь принятых) не менее чем 90 % от численности на 1 марта 2020 года с выплатой ЗП не менее 42 500 тенге;

2)  Оплата 50 % аренды арендодателю на основании выписанного арендодателем ЭСФ.

6.  Зачет налоговых обязательств арендодателя на основании данных ОГД (Налоговых органов)

Прекращение работы работников МСБ

ФОТ основанная статья расходов для МСБ.

Субсидия на 1 работника МСБ в размере 50 000 тенге,

взамен 42 500 социальной выплаты

Позволит сохранить рабочие места

Сокращение нелегальной занятости

Взамен социальных выплат государством безработным

Дальнейшие меры

Внедрение электронной добровольной стандартной формы ИТД с подписью через ЭЦП

Патент + 5 работников

С 2021 года 5 % единый платеж от работников ИН

Расходы бюджета:  около 170 млрд. т. в месяц.

4 месяца – 680 млрд. т.,

за вычетом 42 500 т. социальной выплаты – 200 млрд.т за 4 месяца

Положительный эффект для бюджета:

Сохранение налоговой базы Рост налоговых поступлений с 2021 года: 70 млрд. т. в год

Порядок применения / Условия:

1.  Применяется только для МСБ (ТОО или ИП, в том числе для СНР с использованием Патента).

2.  Размер субсидии утверждается в размере 50 000 тенге

3.  Субсидии выплачиваются из местного бюджета из полученного целевого трансферта из республиканского бюджета

4.  Субсидия выплачивается работодателя с причислением на б/С работника.

5.   Субсидия за каждый месяц карантина, начиная с апреля и до 1 октября 2020 года)

Сохранение численности не менее 90 % по состоянию на март 2020

Утверждения минимальной численности работников

 

Механизм применения:

1.         На основании заявки МСБ, в которой указываются:

1)        ИИН и список работников, а также подтверждение об отсутствии дынных субсидий по другим работодателям на основании

2)        Сведений о наличии работников.

3)        Субсидия выплачивается работодателем работнику в виде ЗП на банковский счет.

Нагрузка на ФОТ.
На текущий момент предусмотрено освобождение от ИП и СП бизнеса по перечню до 1 октября

ФОТ основанная статья расходов для МСБ.

Освобождение всего МСБ и некоммерческие организации и физических лиц по договорам ГПХ

от ИПН и социальных платежей всего МСБ

с апреля до конца 2020 года (Ставка 0 %)

Сохранит бизнес.

Позволит сохранить рабочие места

Сокращение нелегальной занятости

Сокращение социальных выплат государством безработным

Увеличение безналичного оборота

Расходы бюджета (дополнительно):  около 100 млрд. т. в месяц. 9 месяцев – 900 млрд. т.

Положительный эффект для бюджета:

Сохранение налоговой базы +

Рост налоговых поступлений с 2021 года: 224 млрд. т. в год

Налог на имущество

На текущий момент отменен налог на имущество юридических лиц и индивидуальных предпринимателей. Имеется мнение КГД, что отмена налога с даты ЧП, а не за весь 2020 г.

Освободить весь МСБ (кроме сырьевого) и некоммерческие организации от налога на имущество на весь 2020 год

Сохранение стабильности предприятий

Расходы бюджета (дополнительно): 

около 40 млрд. т.

Налога на транспорт

Затруднена возможность ведения бизнеса

Освободить МСБ (кроме сырьевого) и некоммерческие организации от налога на транспорт на весь 2020 год

Сохранение стабильности предприятий

Расходы бюджета (дополнительно): 

около 15 млрд. т.

НДС

Необходимость упрощения учёта и унификации пороговых значений

Увеличить порог по НДС до предельного дохода по упрощенной декларации и по режиму фиксированного вычета по ИП, ТОО

Вывод бизнеса из тени

Расходы бюджета (дополнительно): 

около 12 млрд. т.

Социально значимые товары

Снижение стоимости для населения по социально значимым товарам.

  • Сейчас ограниченный список по снижению ставки НДС до 8% до 1 октября

Расширить перечень для снижения ставки НДС до 8% при импорте и реализации товаров, включенных в перечень социально значимых на 2020 г.

Снижение цены для населения

Расходы бюджета (дополнительно): 

около 24 млрд. т.

Здоровье населения

Задача перед государством – здоровье населения.

Освободить от уплаты ввозной таможенной пошлины до 1 января 2021 г. на следующие товары:

  • медицинское оборудование
  • товары для здоровья и личной гигиены (лекарственные средства, БАДы, бытовая химия).

Снижение цены для здравоохранения и населения

Ведение учёта

У Малого бизнеса нет ресурсов для ведения учёта

Освободить ИП по всем СНР (специальным налоговым режимам) для малого бизнеса от обязательства по ведению бухгалтерского учета, в том числе ИП – плательщиков НДС.

Стимулирование бизнеса выходить из тени.

Активизации предпринимательской инициативы.

Ограничения СНР

Формальное препятствие ведению бизнеса

Исключить ограничения применения СНР при наличии торговых точек в разных населенных пунктах

Стимулирование бизнеса выходить из тени.

Курс валюты

Импортозависимость, в связи с чем высокие валютные риски.

Нагрузка на бизнес

Исключить из налогового учета по КПН курсовую разницу (положительную и отрицательную), начисляемую на денежные средства, находящиеся на счетах в Банках второго уровня

Стимулирование бизнеса выходить из тени.

Отсутствие стимула вывода средств заграницу.

Малое фермерство

Поддержка малого сельского хозяйства, для стабилизации производства.

Включить в список Плательщиков Единого совокупного платежа (ЕСП) физических лиц, сдающих свою продукцию сельскохозяйственным производственным кооперативам (СПК)

Снижение безработицы на селе

Стимулирование бизнеса выходить из тени.

Патент для ИП

Крайне тяжёлая ситуация в торговле

Продлить действие специального налогового режима на основе Патента для индивидуальных предпринимателей, осуществляющих деятельность в сфере торговли до 2023 г.

Снижение социального напряжения.

Снижение безработицы

СНР для агентов

Многие работают по агентскому договору

Исключить требование не использовать СНР в случае работы по агентскому договору.

Стимулирование бизнеса выходить из тени.

Срок отчёта по налогам

Продление ЧС и карантина

Продлить сроки предоставления налоговой отчетности до следующего месяца после окончания ЧП.

  • На текущий момент срок установлен до 30 апреля 2020 г.

Данные меры вытекают из продления карантина и ЧС.

В текущей ситуации целесообразно приостановить все изменения в процедурах.

Срок Уведомлений

Продление ЧС и карантина

Распространить продление сроков исполнение сроков Уведомлений на весь МСБ до следующего месяца после окончания ЧП вне зависимости от степени риска.

  •  На текущий момент предприниматели с высокой степенью риска исключены.

Штраф по ЭСФ

Продление ЧС и карантина

Отменить штраф за несвоевременное выписывание ЭСФ до 1 января 2021 г. Заменить на предупреждение.

Штраф по НДС

Сложная система учёта во время карантина

Заменить 15% штраф от суммы выручки с даты превышения порога по НДС на предупреждение для ИП/ТОО на упрощенном режиме

Сопроводительные накладные

Сложная система учёта во время карантина

Продлить переходного периода к внедрению сопроводительных накладных на товары на с 1 октября 2020 года.

  • На текущий момент переходный период до 1 июля 2020 г.

Выписки ЭСФ, СНТ и Вирт-го 

Сложная система учёта во время карантина

Отменить введение выписки ЭСФ, СНТ и Виртуального склада для неплательщиков НДС

Оплата через POS

Стимуляция безналичных платежей

Приравнять оплату через POS-терминалы или перевода с карты на карту ТОО/ИП к оплате по безналичному расчету

Переводы по картам физ.л. на ИП

Стимуляция безналичных платежей

Обязать банки проводить расходные операции с банковских карт физических лиц на корпоративные карты предпринимателей. Т.е. разрешить производить обычные переводы с банковской карты на карту ТОО/ИП

Отсрочка по уплате налогов

Продление ЧС и карантина

Продлить отсрочку по уплате налогов МСБ до 31 декабря 2020 (c дальнейшей рассрочкой по оплате).

  • На текущий момент отсрочка до 1 июня 2020 г.

Ms. B’s Sweet Supplies


Спасибо, что посетили наш сайт!

Ищете ли вы, что сложно найти конфету / ингредиент для выпечки, или вам нужен совет от профессионалов. Позвоните нам по телефону (317) 347-9604 или зайдите. У нас есть все необходимое, чтобы сделать ваше торжественное мероприятие полноценным.

У нас ТАК много интересных планов! Регулярно проверяйте обновления.

Ms. B’s открыта в понедельник с 9:30.м. до 14:00, со среды по пятницу с 9:30 до 18:00. а в субботу с 9:30 до 14:30. До скорого!

Возвращайтесь почаще или поставьте нам лайк на Facebook, чтобы получать обновления и новую информацию о классе.

Ms. B’s теперь на Facebook !! О новых курсах и изменениях в существующих курсах будет объявлено онлайн. Посетите нашу страницу и поставьте лайк, чтобы быть в курсе всех последних событий !!


Готовы ли вы воплотить в жизнь свои сладкие мечты?


г-жаB’s Sweet Supplies ♦ 6124 W. 25th Street ♦ Indianapolis, IN 46224 ♦ (317) 347 – 9604


Дело г-жи Б: скользкая дорожка самоубийства?

В феврале 2001 г. г-жа Б., которая была полностью парализована ниже шеи, была помещена на аппарат искусственной вентиляции легких. 1 Ее более поздние просьбы отозвать его были отклонены.В апреле два психиатра в больнице пришли к выводу, что она не в состоянии отказываться от вентиляции. В августе независимая психиатрическая экспертиза показала, что она дееспособна. После этого больница сочла Б. дееспособной.

Тем не менее, ее врачи продолжали отказываться отменять вентиляцию легких. Врачи C и R, ее анестезиологи, не могли заставить себя задуматься о том, что они должны быть частью того, чтобы положить конец жизни госпожи B, выключив ее аппарат искусственной вентиляции легких. Они также посчитали, что отделение реабилитации позвоночника было бы лучшим местом для принятия решения госпожой Б., чем отделение интенсивной терапии, в котором она находилась.Г-жа Б. дала понять, что она не хочет идти в отделение реабилитации позвоночника или в хоспис, поскольку хоспис не согласится отменить ее вентиляцию легких.

Г-жа Б. обратилась в Высокий суд за заявлением о том, что она правомочна отказаться от лечения, продлевающего жизнь; что она была с августа 2001 г .; что больница, таким образом, лечила ее незаконно с того времени, и номинальный ущерб за это посягательство на ее личность.

Судья, госпожа Элизабет Батлер-Слосс, председатель отдела по семейным делам Высокого суда, определила центральный вопрос в деле: имела ли г-жа Б. полномочия с августа отказывать в вентиляции.Иными словами, смогла ли г-жа Б. понять и сохранить информационный материал для принятия решения, особенно в отношении вероятных последствий прохождения или отказа от лечения, и могла ли она использовать эту информацию и взвесить ее на весах как часть процесса принятия решения? Большая часть судебного решения включает в себя обзор доказательств по этому поводу, предоставленных г-жой Б., а также медицинскими и психиатрическими экспертами.

Г-жа Б. сказала, что она никогда не меняла своего мнения о том, что она хотела бы изъять аппарат ИВЛ, и что только в тот период, когда она была признана некомпетентной, она согласилась рассмотреть альтернативы.Судья пришел к выводу, что г-жа Б. была «исключительно впечатляющей свидетельницей», которая была чрезвычайно хорошо информирована о своем состоянии, чьи пожелания были ясны и хорошо выражены, и которая, по-видимому, демонстрировала очень высокий уровень умственных способностей. Судья также заслушал показания пяти врачей, в том числе еще двух психиатров.

Установив, что г-жа Б. действительно была дееспособной, судья начал с юридической презумпции, что взрослые обладают умственными способностями. Хотя эта презумпция была опровергнута в отношении периода с апреля по август 2001 г., психиатрическая экспертиза в августе пришла к выводу, что г-жа Б. была компетентной, и это было подтверждено дополнительными психиатрическими доказательствами, представленными в суд.Ни один психиатр не предположил, что она не была компетентной с августа 2001 года. Ее светлость «полностью удовлетворена» тем, что г-жа Б. способна принимать все соответствующие решения относительно ее лечения, включая решение об отказе в вентиляции; что она была дееспособной после психиатрической переоценки в августе 2001 г., и что она останется дееспособной в обозримом будущем. Таким образом, судья удовлетворил запрошенные заявления и присудил больнице номинальную компенсацию за причинение вреда лицу.

На первый взгляд, аргументация судьи по данному делу может показаться этически и юридически бесспорной. Немногие специалисты по этике или юристы, если таковые имеются, будут сомневаться в праве пациента отказаться от лечения, потому что оно бесполезно или слишком обременительно. Однако пошел ли судья дальше и поддержал более широкое право на отказ от лечения, которое распространяется даже на отказы в лечении, которые являются явно суицидными , когда в лечении отказывают именно с намерением (целью) положить конец лечению. жизнь ? Если так, то ее доводы противоречивы.Ибо: если суды признают право на самоубийство путем отказа от лечения и разрешают или даже требуют от врачей намеренно помочь своим пациентам совершить самоубийство таким образом, законный запрет на активное содействие самоубийству серьезно подрывается. В чем моральная разница между умышленным содействием самоубийству путем бездействия и действия?

Более того, как только запрещение активного самоубийства с помощью оказывается подорванным, запрет на активное, преднамеренное прекращение жизни, в свою очередь, ослабевает.В чем моральная разница между умышленным и активным пособничеством самоубийству и умышленным и активным прекращением жизни?

В этом деле, как и в предыдущих делах, касающихся права на отказ от лечения, судья действительно сформулировал это право в терминах, которые кажутся достаточно широкими, чтобы включать право даже суицидально отказаться от лечения. Судья сослался на более ранние дела, в которых утверждалось, что дееспособные взрослые имеют «абсолютное» право отказаться от лечения по любой причине или без нее. Судья нигде не отрицал, что это «абсолютное» право распространяется на суицидальные отказы.

Однако она процитировала отрывок из речи лорда Гоффа по делу Тони Бленда. Там лорд Гофф сказал, что там, где компетентный пациент отказывается от жизнеобеспечения, не может быть и речи о самоубийстве пациента и, следовательно, о том, что врач помог пациенту совершить самоубийство. 2 С уважением, а почему бы и нет? Конечно, все зависит от намерения пациента отказаться от жизнеобеспечения и намерения врача отказаться от него. Если пациент отказывается от жизнеобеспечения именно с намерением покончить с собой, почему это не самоубийство? И если доктор отключил систему жизнеобеспечения именно для того, чтобы помочь пациенту совершить самоубийство, почему это не самоубийство с помощью (если не убийство)? К сожалению, эти вопросы не были рассмотрены судьей в деле г-жи Б.Было ли достаточно процитировать мимолетный комментарий лорда Гоффа, сделанный, очевидно, без каких-либо аргументов или авторитетных источников по рассматриваемому вопросу?

То, что правовой статус суицидальных отказов не обсуждался в решении, тем более удивительно, учитывая доказательства, свидетельствующие о том, что намерение г-жи Б. могло быть суицидальным, то есть не прекращать обременительное лечение, но положить конец ее собственной жизни. Г-жа Б. сказала: «Мне невыносима идея жить так»; «Я никак не выздоровею.Для меня это неприемлемо »; «Я не могу принять себя инвалидом и зависимым. . .. Тотальность зависимости невыносима ».

Более того, судья , возможно, счел отказ г-жи Б. суицидным и постановил, что она имела право на самоубийство таким образом, подтверждается замечаниями судьи о том, что г-жа Б. «оценила аппарат ИВЛ и ее физический недостаток хуже, чем просто мертвы »и что:« Следует учитывать таких инвалидов, как г-жа Б., для некоторых из которых жизнь в таком состоянии может быть хуже смерти.Это вопрос ценностей и ценностей. . . мы должны неадекватно пытаться поставить себя на место человека с тяжелой формой инвалидности и уважать субъективный характер опыта ». Отражая основополагающий принцип неприкосновенности или неприкосновенности жизни, цель закона издавна заключалась в предотвращении самоубийств, самоубийств и убийств. Хотя самоубийство было декриминализовано в 1961 году, это никоим образом не было оправданием самоубийства, не говоря уже о признании «права» на самоубийство, что подтверждается сохранением правового запрета на самоубийство с помощью.Тем не менее, в ряде недавних дел, 3 , включая дела г-жи Б., суды рискнули подорвать цель закона по защите жизни, поддерживая право на отказ от лечения, которое кажется настолько широким, что включает право на самоубийство и помощь в лечении. самоубийство в результате отказа или прекращения лечения.

Это не означает, что суды всегда должны требовать от врачей отмены отказов в лечении, которые являются суицидальными. Также это не означает, что врачи, отменяющие лечение, от которого отказываются суицидально, обязательно делают это с намерением помочь в самоубийстве.Это просто предостережение от судебного расширения законного права на отказ от бесполезного или чрезмерно обременительного лечения, включая право на самоубийство и помощь в этом. Право на отказ от лечения следует рассматривать как щит, а не как меч. Суды должны постоянно утверждать, что пациенты не имеют права на самоубийство, отказываясь от лечения, и что, вне зависимости от того, обязаны ли врачи предотвращать совершение пациентом самоубийства таким образом, они, безусловно, обязаны не намеренно оказывать им помощь.

ССЫЛКИ

  1. Airedale NHS Trust v Bland [1993] Апелляционные дела 789 на 864.

  2. Обсуждается в Keown J . Эвтаназия, этика и государственная политика. Кембридж: Издательство Кембриджского университета, 2002: 227–30. Краткий, но впечатляющий анализ закона и этики суицидальных отказов см. В Finnis JM. Жилищное завещание .В кн .: Gormally L, ed. Эвтаназия, клиническая практика и закон . Лондон: Линакр-центр, 1994: 167–76.

Дело г-жи Б. и «право на смерть»

В марте этого года председатель Высокого суда госпожа Элизабет Батлер-Слосс вместе с несколькими юристами собралась в боковой комнате отделения интенсивной терапии. британской больницы, чтобы выслушать показания пациента. Это был первый случай в Великобритании, когда доказательства были услышаны у постели пациента, и это был первый случай, когда пациентка требовала от суда заявления о том, что ее врачи должны выполнить ее желание, чтобы ее аппарат ИВЛ был выключен, даже если это приведет к ее смерти. 1 Г-жа Б., имя которой невозможно назвать из-за судебного постановления, была 43-летней женщиной, у которой в 1999 году произошло кровоизлияние в позвоночник на шее. В то время ей сказали, что существует риск дальнейшего кровотечения, и на основании этого совета она выполнила завещание, в котором говорилось, что, если она станет неспособной давать инструкции, она хотела бы, чтобы лечение было прекращено, если она страдает от жизни. -угрожающее состояние. В феврале 2001 года у нее произошло новое кровотечение, в результате которого она была парализована от шеи до нижнего края и не могла дышать без поддержки аппарата искусственной вентиляции легких.

В марте 2001 г. после неудачной операции она потребовала выключить аппарат искусственной вентиляции легких. В течение следующих двух месяцев она направила дополнительные запросы, кульминацией которых стали официальные инструкции больнице через своего поверенного. В период с апреля по август ее обследовали несколько психиатров, и хотя первоначальная оценка показала, что она не способна отказаться от лечения, независимая оценка, проведенная другим психиатром, показала, что она способна принять решение о прекращении лечения.С августа 2001 года обслуживающий персонал относился к ней как к способной принимать решения. Однако врачи, отвечающие за ее лечение, отказались прекратить вентиляцию легких, хотя они предложили в качестве альтернативы «программу одностороннего отлучения», с помощью которой ее постепенно отлучали бы от аппарата ИВЛ с введением седативных средств, если необходимо. Г-жа Б отклонила процесс отлучения от груди из-за того, что это займет много времени (около трех недель), и из-за того, что в лечении не принимали обезболивающие.Хотя первоначально она участвовала в обследовании для реабилитации, она отказалась направлять в спинальное отделение с сентября 2001 года, вскоре после того, как ее сочли компетентной принимать решения о своем лечении.

Клиницисты, ухаживающие за г-жой Б., посчитали, что они не могут согласиться с ее просьбой и выключить аппарат искусственной вентиляции лёгких, поскольку считали, что они непосредственно могут стать причиной её смерти. Один врач сказал, что она чувствовала, что ее просят убить ее. Некоторые врачи также опасались, что г-жа Б. не испытала на себе весь спектр возможностей, предлагаемых реабилитационным отделением, и что отделение интенсивной терапии было ненормальной средой для принятия таких решений.

Ввиду конфликта между госпожой Б. и лечащими ее врачами было предложено, чтобы ее случай был рассмотрен комитетом по этике больницы. В указанном трасте не было больничного комитета по клинической этике, и было заявлено, что орган здравоохранения не может рассматривать это дело. Все большее число трастов Национальной службы здравоохранения (NHS) в настоящее время имеют комитеты по клинической этике, некоторые из которых оказывают поддержку и консультируют врачей в отдельных случаях, когда возникают конфликты ценностей. 2 Если бы в фонде NHS, обслуживающем г-жу B, имелся комитет по клинической этике, он мог бы стать нейтральным форумом для разъяснения и обсуждения вопросов, которые могли привести к решению, без необходимости обращения в Высокий суд для принятия решения. .

Главный вопрос, который должен был решить суд, заключался в том, имела ли г-жа Б. возможность сделать осознанный отказ от лечения. В противном случае было бы незаконным продолжать обращаться с ней против ее воли. Суд установил, что г-жа Б. была дееспособной и что с августа 2001 г. она лечилась в больничном фонде незаконно.Декларация включала руководство для будущих случаев, в котором подчеркивалась важность не путать вопрос об умственных способностях с характером решения, принятого пациентом, какими бы серьезными ни были последствия. Впоследствии г-жа Б. воспользовалась своим правом отказаться от лечения, и 29 апреля было сообщено о ее смерти.

ССЫЛКИ

  1. Slowther A , Bunch C, Woolnough B, и др. . Поддержка клинической этики в Великобритании: обзор текущего положения и вероятного развития . Лондон: The Nuffield Trust, 2001.

    .

Границы | В- и Т-клетки, вызывающие рассеянный склероз: идентичность, механизмы и потенциальные триггеры

Введение

У пациентов с рассеянным склерозом (РС) патогенные лимфоциты запускаются на периферии, чтобы проникнуть в центральную нервную систему (ЦНС) и вызвать местное воспаление и демиелинизацию. Анти-CD20-терапия недавно была одобрена как новый метод лечения рассеянного склероза (1–3).Хотя это подчеркивает тот факт, что В-клетки играют ключевую роль в рассеянном склерозе, точные триггеры, подгруппы и эффекторные механизмы, способствующие течению заболевания, изучены не полностью. Влияние этой терапии на антигенпредставляющую, а не на продуцирующую антитело функцию В-клеток при РС указывает на то, что их взаимодействие с Т-клетками является важным фактором патогенеза (1, 4). Изменения продукции цитокинов, костимуляции и презентации антигена, скорее всего, способствуют развитию патогенных В- и Т-клеток, которые склонны проникать в ЦНС (4, 5).На такие механизмы может влиять взаимодействие между генетическими факторами риска и факторами риска окружающей среды (6). На основной локус HLA-DRB1 1501 приходится 30% общего риска (6), и было показано, что он способствует опосредованной В-клетками индукции инфильтрирующих в мозг Т-хелперных (Th) клеток у пациентов с РС (4) . Помимо HLA-DRB1 1501 , другие варианты генетического риска, которые были идентифицированы в последние десятилетия, также, по-видимому, усиливают активацию B- и Th-клеток, что характерно для нескольких аутоиммунных заболеваний (7).Кроме того, инфекционные триггеры, такие как вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ), изменяют свою функцию и реактивность при РС (5, 6, 8, 9). Текущее мнение состоит в том, что трансмиграция субпопуляций лимфоцитов в ЦНС означает рецидив заболевания, в то время как разрозненное воспаление ЦНС, наблюдаемое во время прогрессирования заболевания, по-видимому, вызвано резидентными в тканях популяциями (10, 11). Поскольку существует четкая связь возникновения рецидивов и активности радиологического заболевания на ранней стадии рассеянного склероза с серьезностью прогрессирования инвалидности на более поздних стадиях рассеянного склероза (12), очень важно понять, что побуждает эти клетки вторгаться в ЦНС и почему эти клетки вызывают локальную патологию в Пациенты с рассеянным склерозом.

В этом обзоре мы обсудим, какие и как проникающие в мозг субпопуляции лимфоцитов могут вносить вклад в патогенез РС. Эти патогенные события характеризуются: (1) периферическим выходом патогенных В-клеток из-под контроля, опосредованным Т-клетками, (2) взаимной активацией патогенных В- и Т-клеток в периферических зародышевых центрах и (3) повторной активацией инфильтрирующих В и Т-клетки в ЦНС. Мы будем использовать текущие знания, чтобы рассмотреть, в какой степени генетические и вирусные триггеры могут управлять этими патогенными событиями при РС.

Нарушение опосредованного Т-клетками контроля патогенных В-клеток в MS

В- и Т-клетки тесно взаимодействуют во вторичных лимфоидных органах для создания оптимального иммунного ответа против вторжения патогенов. Внутри фолликулов В-клетки распознают антигены через высокоспецифический В-клеточный рецептор (BCR), что приводит к интернализации, процессингу и представлению Т-клеткам. Этот механизм уникален и тесно скоординирован и включает пять последовательных и взаимозависимых этапов: (1) передача сигналов рецептора В-клеток, (2) ремоделирование актина, (3) образование и транспорт эндосом, (4) синтез и транспортировка HLA класса II в специализированные поздние эндосомы. (я.e., MIICs) и (5) процессинг антигена и загрузка в молекулы HLA класса II для презентации CD4 + Th-клеткам (13, 14). Благодаря их взаимодействию с Th-клетками образуются зависящие от зародышевого центра (GC) и независимые В-клетки памяти, процесс, который регулируется силой сигнала HLA / пептида (15). GC B-клетки отвечают на продуцирующие интерлейкин (IL) -21 фолликулярные Th (Tfh) -клетки, чтобы развиться в субпопуляции с переключенным классом (IgG + ) или продуцирующие антитела плазмобласты / плазматические клетки (15, 16).В свою очередь, В-клетки памяти специфически запускают подмножества эффекторов Th, которые помогают цитотоксическим Т-клеткам (CTL) CD8 + убить инфицированную клетку (17). При РС это перекрестное взаимодействие между В- и Т-клетками, вероятно, нарушено, что в конечном итоге вызывает патогенный, а не защитный иммунитет. Это может начаться уже во время отбора наивных аутореактивных В-клеток на периферии.

Обычно после удаления большинства клонов B-клеток, экспрессирующих полиреактивные антитела в костном мозге (центральная толерантность), выжившие аутореактивные B-клетки контролируются контрольными точками периферической толерантности (18).В отличие от большинства других аутоиммунных заболеваний, только периферические, а не центральные контрольные точки толерантности к В-клеткам являются дефектными при РС, что совпадает с увеличением частот наивных полиреактивных популяций в крови (18–21). Хотя точная причина в настоящее время неизвестна, выход патогенных В-клеток из-под периферического контроля может быть связан с (1) хронической стимуляцией Т-клеток и (2) внутренними дефектами Т-клеток (см. Рисунок 1).

Рис. 1. Модель ключевых патогенных событий с участием субпопуляций В- и Т-клеток человека, определяющих активность заболевания РС.У пациентов с рассеянным склерозом В- и Т-клетки взаимодействуют на периферии и в центральной нервной системе (ЦНС), внося свой вклад в патогенез заболевания. В этой модели мы выдвинули три важных точки пересечения патогенных B- и T-клеток, которые определяют течение болезни MS. Во вторичных лимфоидных органах дефекты толерантности к В-клеткам у пациентов с РС позволяют В-клеткам, инфицированным ВЭБ, ускользать от подавления CD8 + и регуляторными Т-клетками (Treg) (1) . Впоследствии эти активированные В-клетки попадают в зародышевые центры (ГЦ) и взаимодействуют с фолликулярными Th-клетками, чтобы далее дифференцироваться в патогенные В-клетки памяти.Под влиянием IFN-γ и IL-21 В-клетки развиваются в экспрессирующие T-bet клетки памяти, которые, в свою очередь, активируют эффекторные клетки Th, такие как Th27.1 (2) . Эти подгруппы склонны к инфильтрации ЦНС пациентов с РС за счет выраженной экспрессии хемокиновых рецепторов (CXCR3, CCR6), молекул адгезии (VLA-4), а также провоспалительных цитокинов. (3) Внутри ЦНС, IFN-γ- и GM-CSF-продуцирующие Т-клетки и T-bet + В-клетки памяти, вероятно, вступают в контакт в фолликулоподобных структурах, что приводит к воспалению клональной экспансии и демиелинизации.T-bet + В-клетки памяти далее дифференцируются в плазмобласты / плазматические клетки, чтобы секретировать большое количество потенциально вредных антител (олигоклональные полосы).

Вирус Эпштейна-Барра – один из наиболее тщательно изученных патогенов в отношении Т-клеточных ответов при РС. Было предложено множество теорий, как ВЭБ может влиять на патогенез РС (9). Одна из гипотез состоит в том, что из-за хронической природы этой инфекции постоянная презентация антигена В-клетками приводит к функциональным нарушениям, так называемым «истощенным» Т-клеткам (8, 22).Это, вместе с влиянием HLA и других аллелей риска (23), может привести к несоответствующему опосредованному Т-клетками контролю EBV-инфицированных (патогенных) В-клеток. В соответствии с этим, периферические ЦТЛ CD8 + демонстрируют сниженный ответ на EBV, а не на антигены цитомегаловируса во время курса MS (8). Антигены EBV могут также индуцировать продуцирующие IL-10 CD4 + Т-регуляторные клетки (Tregs), способные подавлять ответы эффекторных Т-клеток на отзывные антигены (24), как это наблюдается для других устойчивых вирусных инфекций, таких как вирус лимфоцитарного хориоменингита (25, 26).Однако были описаны также Treg-клетки P3 (FOXP3 + ) для контроля инфекций (27), что указывает на участие дополнительных внутренних дефектов Т-клеток. Например, популяции Treg, которые обогащены пациентами с РС, продуцируют повышенные уровни гамма-интерферона (IFN-γ), экспрессируют сниженные уровни FOXP3 и обладают недостаточной супрессивной активностью in vitro (28). Это не только сопровождается меньшим подавлением эффекторных Т-клеток (29, 30), но, возможно, также с нарушением удаления патогенных В-клеток, как описано для других аутоиммунных заболеваний (18, 31, 32).Прямое влияние Treg на В-клетки у пациентов с рассеянным склерозом до сих пор неизвестно. Функция Treg может быть изменена изменением в IL2RA и IL7RA , двух известных локусах риска РС (33, 34). FOXP3 коррелирует с рецептором IL-2 (IL-2R), а также с экспрессией рецептора IL-7 (IL-7R) в Treg (35). Таким образом, можно ожидать, что варианты IL2RA и IL7RA (33, 34), а также варианты BACh3 (36) нарушают развитие Treg при РС. Это может даже влиять на экспрессирующие FOXP3 и IL-2R CD8 + Т-клетки, которые могут подавлять провоспалительные CD4 + Th-клетки (37) и уменьшаются в крови во время рецидивов РС (38-40).

Зародышевый центр как электростанция патогенного взаимодействия B- и TH-клеток в MS

Th-клетки как индукторы В-клеток патогенной памяти

После побега из контрольных точек периферической толерантности наивные B-клетки, вероятно, взаимодействуют с Th-клетками в GC, чтобы в конечном итоге развиться в популяции памяти, потенциально способные проникать в мозг MS (Рисунок 1). Мало что известно о том, как периферические эффекторные Th-клетки опосредуют развитие таких патогенных В-клеток у пациентов с рассеянным склерозом.В ГК аутоиммунных мышей аутореактивные В-клетки запускаются клетками Tfh, продуцирующими высокие уровни IFN-γ (16). IFN-γ индуцирует экспрессию фактора транскрипции Т-бокса T-bet, который активирует хемокиновый рецептор 3 CXC (CXCR3), вызывает переключение класса IgG и повышает противовирусную чувствительность В-клеток мыши (41-43). Недавно мы обнаружили, что В-клетки от пациентов с РС преимущественно развиваются в популяции CXCR3 + , которые мигрируют в ЦНС (44). Рецептор IFN-γ (IFNGR) и передатчик сигнала нижестоящей молекулы и активатор транскрипции (STAT) 1 в B-клетках являются основными детерминантами образования аутоиммунных GC у мышей (45, 46).После лигирования IFNGR, STAT1 фосфорилируется, димеризуется и перемещается в ядро, чтобы вызвать гены, участвующие в ответах GC, такие как T-bet и B-клеточная лимфома 6 (BCL-6) (16, 47). Хотя IFN-γ-стимулированные В-клетки пациентов с РС демонстрируют повышенную провоспалительную способность (44, 48), неясно, вносят ли изменения в сигнальный путь IFN-γ развитие В-клеток T-bet + , инфильтрирующих ЦНС. Интересно, что миссенс-SNP в IFNGR2 был обнаружен в MS, что может изменить их развитие (49, 50).Другой ген-мишень пути IFN-γ – IFI30 , который кодирует IFN-γ-индуцибельную лизосомальную тиолредуктазу (GILT) и считается одним из вариантов причинного риска при РС (7). GILT является критическим регулятором процессинга антигена для презентации молекулами HLA класса II (51–53). Вместе эти данные указывают на T-bet-экспрессирующие B-клетки как на мощные антиген-презентирующие клетки, которые очень чувствительны к запуску IFN-γ-продуцирующими Th эффекторными субпопуляциями при РС (44, 54) (Рисунок 2).

Рисунок 2. Потенциальный вклад ВЭБ и генетических факторов риска в развитие патогенных B- и Th-клеток у пациентов с РС. IFN-γ является ключевым игроком в аутореактивном взаимодействии B- и Th-клеток и формировании аутоиммунного зародышевого центра (GC) у мышей. При РС мы предполагаем, что инфекция ВЭБ вместе со специфическими вариантами генетического риска способствует взаимодействию, опосредованному IFN-γ, между В- и Т-клетками внутри ГК. EBV напрямую инфицирует наивные В-клетки и имитирует ответы GC. ДНК EBV может также связываться с TLR7 / 9 и вместе с IFN-γ индуцировать T-bet + В-клетки памяти.Их взаимодействие может дополнительно стимулироваться внутренними В-клетками (чувствительность к IFN-γ: IFNGR2 ; поглощение антигена рецептора В-клеток: CBLB , SYK , CLEC16A ; путь HLA класса II: CLEC16A , CIITA , IFI30 ; костимуляция: CD80, CD86 ) и внутренние рецепторы Th (поверхностные рецепторы: IL2RA , IL7RA , IL12RB1 ; расположенные ниже молекулы: TYK2 , STYK2 STAT4 ) варианты генетического риска.Комплексы IL12R / IL-23R запускают JAK2 / STAT3-зависимую RORγt и TYK2 / STAT4-зависимую экспрессию T-bet в эффекторных клетках Th.

Вирус Эпштейна-Барра может быть дополнительным участником образования В-клеток, экспрессирующих T-bet. У мышей стойкие вирусные инфекции поддерживают развитие этих типов В-клеток, у которых T-bet увеличивает их способность распознавать вирусные и аутоантигены (41, 55). Предполагается, что ВЭБ латентно сохраняется в патогенных В-клетках и имитирует помощь Т-клеток для дальнейшей дифференцировки в ГК (5, 22, 56, 57).Во время острой инфекции EBV использует серию латентных программ, которые направляют В-клетки к ответу GC антиген-независимым образом. Латентный мембранный белок (LMP) 2A и LMP1 напоминает сигналы, исходящие от рецептора BCR и CD40 (56, 57). В дополнение к их регуляции ответов GC независимо от помощи Т-клеток (58), недавние данные указывают на то, что LMP2A и LMP1 могут также синергизировать с передачей сигналов BCR и CD40 (59). Интересно, что расположенные ниже молекулы BCR (например, Syk, CBL-B) и рецептора CD40 (например,g., TRAF3) являются генетическими факторами риска РС (23, 60), поэтому потенциально могут взаимодействовать с этими латентными белками для усиления развития патогенных В-клеток (рис. 2). Это подтверждается связыванием LMP2A с Syk в B-клетках и их ускользанием от делеции в GC трансгенных мышей (61). Альтернативно, патогенные В-клетки могут быть индуцированы через ассоциированный с патогеном TLR9, который связывается с неметилированной ДНК CpG и далее интегрируется с сигналами BCR, CD40 и цитокинов (62–65). Более того, патогенные В-клеточные ответы при системных аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка, усиливаются после IFN-γ и вирусной индукции T-bet (45, 55, 64, 65).У пациентов с РС лигирование TLR9 также является основным триггером провоспалительных В-клеток (48) и имеет решающее значение для дифференцировки В-клеток IgG1 + , экспрессирующих T-bet, во время IFN-γ- и CD40-зависимых GC-подобных культур. in vitro . Таким образом, под влиянием определенных генетических факторов ВЭБ может объединить усилия с продуцирующими IFN-γ Th-клетками для стимуляции патогенных (T-bet + ) GC B-клеток как прямым (через инфекцию и персистирование в патогенных субпопуляциях), так и непрямым. (через TLR7 / 9) в MS (рисунок 2).

В-клетки как индукторы TH-клеток патогенной памяти

Синхронно, в периферических ГХ, экспрессирующие T-bet В-клетки памяти являются идеальными кандидатами для запуска продуцирующих IFN-γ, инфильтрирующих ЦНС Th-клеток при РС (рис. 1). Как у мышей, так и у людей T-bet способствует антигенпрезентирующей клеточной функции B-клеток. Это может быть связано с влиянием EBV-инфекции на процессинг и презентацию антигенов B-клеток, таких как гликопротеин олигодендроцитов миелина (MOG) (5). Мощная антигенпредставляющая клеточная функция В-клеток у пациентов с рассеянным склерозом дополнительно отражается в эффективном применении анти-CD20 терапии.Эта терапия не влияет на уровни антител в сыворотке, но значительно снижает провоспалительные реакции Th-клеток при РС, как ex vivo , так и in vivo (1). Было обнаружено, что CD20 обогащен IFN-γ-индуцибельными T-bet-экспрессирующими В-клетками IgG + в крови с рассеянным склерозом (44), что указывает на эту патогенную подгруппу как на важную терапевтическую мишень. Кроме того, генетические изменения в молекулах HLA класса II, а также в костимулирующих молекулах [например, CD80 (66, 67) и CD86 (68)] могут дополнительно усиливать активацию Th-клеток такими В-клетками памяти (рис. 2).Сообщалось, что экспрессия HLA класса II на В-клетках мыши является незаменимой для начала заболевания EAE (69, 70). in silico свидетельствует о том, что молекулы HLA класса II, связанные с аутоиммунитетом, имеют измененную пептид-связывающую бороздку (71, 72), а также потенциальную роль нескольких вариантов меньшего риска в пути HLA класса II [например, CIITA, CLEC16A , IFI30 (рис. 2)], указывает на то, что антигены по-разному процессируются и представляются В-клетками (4, 5). Это подтверждается повышенной способностью В-клеток памяти запускать проникающие в ЦНС Th-клетки у пациентов с РС, несущих HLA-DRB1 * 1501 (4).Эти проникающие в ЦНС Т-клетки, индуцированные В-клетками, проявляли свойства как Th2, так и Th27, следовательно, представляли собой высокопатогенные подмножества. Такие подмножества характеризуются основными факторами транскрипции T-bet и RORγt (73, 74), из которых последний участвует в совместной экспрессии IL-17 и GM-CSF у мышей, но не у людей (75, 76). GM-CSF – это новый провоспалительный цитокин, продуцируемый Th-клетками при РС (33, 75, 77). Наша группа недавно обнаружила, что подгруппа Th, продуцирующая высокие уровни IFN-γ и GM-CSF, но низкие уровни IL-17, получила название Th27.1, играет ключевую роль в стимулировании ранней активности заболевания у пациентов с РС (78). Пропорции Th27.1-клеток были уменьшены в крови и сильно обогащены в спинномозговой жидкости пациентов с быстро развивающимся РС. Кроме того, клетки Th27.1, а не классические клетки Th2 и Th27, накапливались в крови пациентов с РС, которые клинически ответили на натализумаб (mAb против VLA-4). Повышенная патогенность Th27.1 дополнительно подтверждается их высокими уровнями множественной лекарственной устойчивости, антиапоптотических и связанных с цитотоксичностью генов ABCB1 (MDR1), FCMR (TOSO) и GZMB (гранзим B), соответственно ( 78–81).Клетки Th27.1 также демонстрируют выраженную экспрессию рецептора IL-23 (IL-23R) (78), который необходим для поддержания патогенности клеток Th27 во время аутоиммунитета ЦНС (82). IL-23 передает сигналы через бета-цепь рецептора IL-23R и IL-12 (IL-12Rβ1), что приводит к JAK2-опосредованному фосфорилированию STAT3 и TYK2-опосредованному STAT4 и тем самым индуцирует RORγt и T-bet, соответственно (83). IL-12RB1 , TYK2 , STAT3 и STAT4 являются вариантами с известным генетическим риском и, таким образом, могут напрямую индуцировать Th эффекторные клетки при РС (рис. 2).Помимо потенциального воздействия на Treg (см. Выше), вариант IL-2RA , связанный с MS, усиливает продукцию GM-CSF эффекторными клетками Th человека (33). Чтобы подтвердить влияние этих и других локусов риска (84) на индукцию патогенных Th-клеток, таких как Th27.1, при РС, в ближайшем будущем необходимо провести функциональные исследования.

Повышенная патогенность эффекторных клеток Th может быть дополнительно искажена В-клетками, продуцирующими IL-6 (85, 86), которые, как было показано, запускают образование аутоиммунных GC и EAE у мышей (87, 88).Блокирование IL-6 предотвращает развитие миелин-специфических клеток Th2 и Th27 при EAE (89). Опосредованная IL-6 устойчивость патогенных Th-клеток к опосредованной Treg супрессии при РС (90, 91) также связана с обильной экспрессией антиапоптотического гена FCMR в Th27.1 (78, 92). Интересно, что GM-CSF, полученный из В-клеток, может быть дополнительным цитокином, управляющим патогенными Th-клетками у пациентов с РС, путем индукции провоспалительных миелоидных клеток (93). Хотя причинный аутоантиген РС все еще неизвестен, предыдущая работа предполагает, что опосредованная В-клетками презентация антигенов EBV, по крайней мере, способствует индукции патогенных Th-клеток (5, 94).Как упоминалось выше, антивирусные ЦТЛ CD8 + могут истощаться во время хронических вирусных инфекций. Обычно этот механизм компенсируется присутствием цитотоксических CD4 + Th-клеток, которые держат эти типы инфекций под контролем (95). Такие популяции Th были связаны с прогрессированием MS (96), а также образуются после инфицирования EBV, продуцируя высокие уровни IFN-γ, IL-2, гранзима B и перфорина (97, 98). Аналогичным образом, EBV- и миелин-реактивные Th-клетки от пациентов с РС продуцируют высокие уровни IFN-γ и IL-2 (6) и сильно реагируют на B-клетки памяти, представляющие миелиновые пептиды (99).Эти исследования показывают, что участие EBV-инфицированных B-клеток, особенно экспрессирующих T-bet (см. Раздел «Th-клетки как индукторы патогенных B-клеток памяти»), в активации Th эффекторных клеток с цитотоксическим потенциалом (78, 100, 101) заслуживает дальнейшего внимания в MS.

Реактивация инфильтрирующих ЦНС В- и Т-клеток в MS

Механизмы проникновения

В нормальных физиологических условиях ЦНС считается привилегированной иммунной средой и состоит из ограниченного числа лимфоцитов, пересекающих гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) (102).Однако обнаружение менингеальных лимфатических структур подчеркнуло перекрестную связь между ЦНС и периферическими лимфоцитами во вторичных лимфоидных органах (103). Сосудистое сплетение было идентифицировано как главный вход клеток памяти в ЦНС, который в случае Т-клеток в основном опосредуется CCR6 (104, 105). Нормальный человеческий спинномозговой жидкости, полученный из паутинного пространства с помощью спинномозговой пункции, содержит больше CD4 + Th-клеток по сравнению с CD8 + Т-клетками с характеристиками центральной памяти (106-108).Паутинное пространство представляет собой континуум с периваскулярным пространством, окружающим проникающие артериальные и венозные структуры в паренхиму (109). В паренхиме головного мозга обнаруживается больше Т-клеток CD8 + , чем Т-лимфоцитов CD4 + , однако их количество остается низким и может быть обнаружено практически ограниченным периваскулярным пространством (11, 110). Эти Т-клетки проявляют фенотип, в основном связанный с не циркулирующими тканевыми резидентными Т-клетками памяти. Утверждается, что перивенулярное периваскулярное пространство является общим местом дренажа антигенов, мобилизуемых с током глимфатических сосудов (111).Точная взаимосвязь между Т-клетками памяти в субарахноидальном и периваскулярном пространстве была плохо идентифицирована с точки зрения восполнения и клональной ассоциации.

ГЭБ не функционирует на ранней стадии рассеянного склероза, что приводит к локальному рекрутированию патогенных Т- и В-клеток или является следствием этого (112). Утверждается, что дифференциальная экспрессия провоспалительных цитокинов, хемокиновых рецепторов и интегринов инфильтрирующими лимфоцитами опосредует нарушение ГЭБ при РС (104, 113). Миелин-реактивные CCR6 + , а не CCR6 Th-клетки памяти от пациентов с РС продуцируют не только высокие уровни IL-17, но также IFN-γ и GM-CSF (80).Предыдущие исследования в основном были сосредоточены на миграции клеток CCR6 + Th, продуцирующих IL-17, через сосудистое сплетение при EAE и in vitro, слоев эндотелиальных клеток головного мозга человека в тканях мозга с рассеянным склерозом (104, 114). В нашем недавнем исследовании мы разделили эти Th-клетки памяти CCR6 + на отдельные подмножества Th27 и обнаружили, что особенно продуцирующие IFN-γ клетки Th27.1 (CCR6 + CXCR3 + CCR4 ) способны проникать через ЦНС, как в ex vivo, аутопсированных тканях мозга, так и в анализах трансмиграции in vitro (78).Тот факт, что клетки Th27.1 обладают цитотоксическим потенциалом и сильно коэкспрессируют IFN-γ с GM-CSF (78), предполагает, что эти клетки участвуют в нарушении проницаемости BBB при MS (115, 116). Влияние CXCR3 на их способность к трансмиграции, вероятно, является результатом связывания с хемокиновым лигандом CXCL10, который продуцируется эндотелиальными клетками головного мозга и присутствует в большом количестве в спинномозговой жидкости пациентов с РС (117, 118). Аналогичные наблюдения были сделаны для В-клеток CXCR3 (T-bet) + (44). CCR6 также высоко экспрессируется на предшественниках B-клеток памяти в световой зоне GC, содержащей Th-клетки (119), и на продуцирующих IFN-γ Т-клетках CD8 + , инфильтрирующих мозг MS (120).Это означает, что обе популяции восприимчивы к попаданию в ЦНС пациентов с рассеянным склерозом. Помимо хемокиновых рецепторов и провоспалительных цитокинов, адгезионные молекулы, такие как активированная молекула адгезии лейкоцитарных клеток (ALCAM), усиливают трансмиграцию патогенных субпопуляций B- и T-клеток (115, 121, 122). Кроме того, CXCR3 коэкспрессируется с интегрином α4β1 (VLA-4), что позволяет популяциям B- и T-клеток связываться с адгезионным белком 1 сосудистых клеток (VCAM-1) на эндотелиальных клетках головного мозга (123). Это подтверждается снижающими эффектами ингибирования VLA-4 на инфильтрацию B- и Th27-клеток в ЦНС и восприимчивость к заболеванию при EAE (124).Натализумаб, моноклональное антитело против VLA-4, используется как эффективное средство второй линии для лечения РС (125). Прекращение этого лечения часто приводит к тяжелым эффектам отскока от рассеянного склероза (126). Следовательно, периферическое захват популяций, таких как Th27.1 и T-bet + B-клеток, у пациентов, получавших натализумаб (44, 78), вероятно, лежит в основе массивного притока клеток крови, вызывающего эти эффекты. То же самое верно и для В-клеток, реактивированных ВЭБ, которые увеличиваются в очагах поражения от пациентов с РС после отмены натализумаба (127).Предыдущий подход к генной сети с использованием нескольких наборов данных GWAS дополнительно подчеркивает важность адгезионных молекул на эндотелии BBB для пересечения Т- и В-клеток (128), особенно тех, на которые влияет IFN-γ (115).

Местная организация и влияние

В активных поражениях белого вещества головного мозга с РС накапливаются как В-, так и Т-клетки (10, 129). В исследованиях диагностической биопсии воспаление с преобладанием Т-лимфоцитов является характеристикой всех наблюдаемых типов поражений (130). Также при посмертных поражениях РС поражения белого вещества РС с активной демиелинизацией ассоциируются с увеличением количества Т-клеток (10, 129).Хотя CD4 + Th-клетки в целом превосходят CD8 + CTL в поражениях головного мозга, как было исследовано в исследованиях аутопсии (10), их роль в качестве триггеров локальной патологии не следует упускать из виду при рассеянном склерозе. Это согласуется с обогащением Th-клеток CD4 + в поражениях белого вещества с активной демиелинизацией (10). Обильное количество CD4 + Th-клеток также было видно в предварительно активных участках поражения, что свидетельствует об участии этих клеток на ранних стадиях образования поражения (131).Кроме того, было продемонстрировано, что в отличие от CD8 + CTL, ассоциированные с мозгом клонотипы Th-клеток CD4 + уменьшены в крови с РС, что указывает на специфический набор (как описано выше) или, альтернативно, клональную экспансию в ЦНС ( 132). Кроме того, доминантные клоны Th-клеток не были обнаружены после восстановления после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток пациентам с РС, чего не наблюдалось для CD8 + Т-клеток (133). Интересно, что клоны Т-клеток являются общими для разных отделов ЦНС пациента, включая спинномозговую жидкость и анатомически разделенные поражения головного мозга (132, 134–137).Это говорит о том, что проникающие в мозг Т-клетки обладают аналогичной реактивностью против местных (ауто) антигенов.

В подгруппах случаев аутопсии РС с острым и рецидивирующим ремиттирующим РС В-клетки также могут быть обнаружены преимущественно в периваскулярном пространстве в сочетании с активными поражениями белого вещества (10). Роль этих периваскулярных В-клеток, включая В-клетки T-bet + (44), может заключаться в повторной активации (инфильтрации) провоспалительных Т-клеток CD4 + и CD8 + , вызывающих патологию РС (рис. 1).Идентичные клоны B-клеток были обнаружены в различных отделах ЦНС пациентов с РС, включая мозговые оболочки (138, 139). Внутри мозговых оболочек были обнаружены богатые В- и Т-клетками фолликулоподобные структуры, которые локализуются рядом с корковыми поражениями, предположительно опосредуя прогрессирующую потерю неврологической функции при РС (140, 141). Интересно, что лимфоциты, инфильтрирующие мозг при РС, экспрессируют и отвечают на ИЛ-21 (142), цитокин, который управляет фолликулярными Т- и В-клеточными ответами. Кроме того, запуск В-клеток IFN-γ способствует образованию эктопических фолликулов у аутоиммунных мышей (16, 45), предполагая, что структуры, наблюдаемые в ЦНС MS, индуцируются B-клетками, взаимодействующими с продуцирующими IFN-γ Т-клетками.Однако нельзя исключать роль IL-17 в этом процессе, как показано в EAE (143).

Помимо опосредования миграции и организации патогенных лимфоцитов в головном мозге с РС, цитокины, вероятно, являются релевантными эффекторными молекулами. Продукция IFN-γ Th-клетками также связана с наличием демиелинизирующих поражений в ЦНС (144–146). IFN-γ и, возможно, также GM-CSF, могут активировать микроглию или инфильтрованные макрофаги, вызывая повреждение олигодендроцитов (93, 147, 148). Что касается B-клеток, было обнаружено повышенное производство TNF-α, IL-6 и GM-CSF (48, 87), и мы недавно показали, что во время Tfh-подобных культур IFN-γ стимулирует продуцирующие IgG плазмобласты при РС. (44).Можно предположить, что после их повторной активации продуцирующими IFN-γ Th-клетками в менингеальных фолликулах, T-bet + В-клетки памяти быстро развиваются в продуцирующие антитела плазмобласты / плазматические клетки (рис. 1). Индуцированное IFN-γ образование GC способствует образованию аутоантител у мышей с волчанкой (16, 45). Нацеливание на В-клетки, а не на плазмобласты / плазматические клетки с помощью клинически эффективных анти-CD20-терапий при РС, а также обилие олигоклональных полос в MS CSF, по крайней мере, поддерживают локальную дифференцировку В-клеток в секретирующие антитела клетки (48, 149).Мы утверждаем, что IgG, секретируемые локальными экспрессирующими T-bet плазмобластами / плазматическими клетками, обладают высокой реактивностью в головном мозге с РС (43, 44, 55), хотя (ауто) антигенная специфичность и патогенность таких антител остаются неясными и при РС. как их вклад как эффекторные молекулы в патологию РС.

Было предложено несколько антигенных мишеней вносить вклад в патологию РС. Наряду с миелином, который является одним из наиболее интенсивно изучаемых антигенов (150), в качестве основных кандидатов рассматриваются также антигены EBV.Специфические антитела IgG к EBNA-1 позволяют прогнозировать раннюю активность заболевания (151) и присутствуют в спинномозговой жидкости пациентов с РС (152, 153). Некоторые исследования предполагают, что реактивированные В-клетки в эктопических менингеальных фолликулах (154, 155) перекрестно представляют пептиды EBV для активации миелин- и EBNA-1-специфичных Th-клеток (6, 156, 157). Обнаруживается ли ВЭБ в головном мозге или распознается только на периферии и как это влияет на местную патологию, все еще является предметом интенсивных дискуссий в этой области (127, 158–162). В дополнение к миелину (150) и EBV (6) были предложены другие антигенные мишени для локально продуцируемых IgG и инфильтрирующих Т-клеток, такие как связанный со спермой антиген 16 [SPAG16 (163)], свет нейрофиламентов, гуанил-высвобождающий белок RAS. 2 [RASGRP2 (4)], αB-кристаллин и GDP-1-фукозосинтаза (135).

Заключительные замечания

В этом обзоре мы обсудили потенциальные триггеры и механизмы, посредством которых взаимодействующие В- и Т-клетки управляют патогенезом РС. В представленной нами модели периферические В-клетки ускользают от контрольных точек толерантности в результате нарушения контроля со стороны хронически истощенных или генетически измененных регуляторных Т-клеток. Впоследствии В-клетки взаимодействуют с продуцирующими IFN-γ эффекторными Th-клетками в зародышевых центрах лимфоидных органов, создавая петлю прямого распространения, после чего высокопатогенные субпопуляции прорываются через барьеры кровь-ЦНС и вместе с инфильтрирующими CD8 + локально реактивируются. вызвать патологию рассеянного склероза.Хотя определенные доказательства все еще отсутствуют, эти патогенные события, вероятно, опосредованы взаимодействием между стойкими инфекциями, такими как ВЭБ, и вариантами генетического риска. Вместе эти факторы могут изменять отбор, дифференциацию и патогенетические особенности субпопуляций B- и T-клеток. На наш взгляд, следующим шагом в ближайшем будущем должно стать более глубокое понимание того, как инфекции и генетическая нагрузка определяют инфильтрацию ЦНС и антигенную специфичность таких подмножеств. Разработка низкомолекулярных терапевтических средств против подгрупп, влияющих на течение болезни, могла бы стать эффективным способом получения клинически значимых преимуществ без вредных последствий для пациентов с РС.

Авторские взносы

JL, LR и ML разработали и написали рукопись. ML и JS отредактировали рукопись.

Конфликт интересов

JS получил гонорар за докладчика / консультанта от компаний Biogen, Merck, Novartis и Sanofi-Genzyme.

Остальные авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы хотим посвятить эту статью памяти проф.Rogier Q. Hintzen, скончавшийся 15 мая 2019 года. Исследование, которое он инициировал, будет и дальше развиваться в нашем центре РС с тем же энтузиазмом и энтузиазмом, что и он.

Список литературы

1. Хаузер С.Л., Вобант Э., Арнольд Д.Л., Фоллмер Т., Антель Дж., Фокс Р.Дж. и др. Истощение В-клеток ритуксимабом при ремиттирующем рассеянном склерозе. N Engl J Med. (2008) 358: 676–88. DOI: 10.1056 / NEJMoa0706383

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2.Бар-Ор А., Калабрези П.А., Арнольд Д., Марковиц С., Шафер С., Каспер Л.Х. и др. Ритуксимаб при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе: 72-недельное открытое исследование фазы I. Ann Neurol. (2008) 63: 395–400. DOI: 10.1002 / ana.21363

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Хаузер С.Л., Бар-Ор А, Коми Дж., Джованнони Дж., Хартунг, Х. П. Хеммер, Б. и др. Окрелизумаб в сравнении с интерфероном бета-1а при рецидивирующем рассеянном склерозе. N Engl J Med. (2016) 376: 221–34.DOI: 10.1056 / NEJMoa1601277

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Jelcic I., Al Nimer F, Wang J, Lentsch V, Planas R, Jelcic I, et al. В-клетки памяти активируют при рассеянном склерозе аутореактивные CD4 + Т-клетки, возвращающиеся в мозг. Cell. (2018) 175: 85–100.e23. DOI: 10.1016 / j.cell.2018.08.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Morandi E, Jagessar SA, ‘t Hart BA, и Gran, B. Инфекция EBV усиливает человеческие В-клетки для аутоиммунитета: роль аутофагии и отношение к рассеянному склерозу. J Immunol. (2017) 199: 435–48. DOI: 10.4049 / jimmunol.1700178

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Лунеманн Д.Д., Елчич И., Робертс С., Луттеротти А., Такенберг Б., Мартин Р. и др. EBNA1-специфические Т-клетки пациентов с рассеянным склерозом перекрестно реагируют с миелиновыми антигенами и совместно продуцируют IFN-гамма и IL-2. J Exp Med. (2008) 205: 1763–73. DOI: 10.1084 / jem.20072397

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7.Фарх К.К., Марсон А., Чжу Дж., Кляйневитфельд М., Хаусли В.Дж., Бейк С. и др. Генетическое и эпигенетическое тонкое картирование вариантов причинных аутоиммунных заболеваний. Природа. (2015) 518: 337–43. DOI: 10.1038 / природа13835

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Пендер М.П., ​​Чурхес П.А., Берроуз Дж.М., Берроуз С.Р. Дефектный Т-клеточный контроль вирусной инфекции Эпштейна-Барра при рассеянном склерозе. Clin Transl Immunol. (2017) 6: e126. DOI: 10.1038 / cti.2016.87

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9.Бар-Ор А., Пендер М. П., Ханна Р., Штейнман Л., Хартунг, Х. П. Маниар, Т. и др. Вирус Эпштейна – Барра при рассеянном склерозе: теория и новые методы иммунотерапии. Trends Mol Med. (2020) 26: 296–310. DOI: 10.1016 / j.molmed.2019.11.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Мачадо-Сантос Дж., Саджи Э., Трошер А.Р., Паунович М., Либлау Р., Габриэли Г. и др. Компартментарный воспалительный ответ в мозге с рассеянным склерозом состоит из резидентных в ткани CD8 + Т-лимфоцитов и В-клеток. Мозг. (2018) 141: 2066–82. DOI: 10.1093 / мозг / awy151

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Smolders J, Heutinck KM, Fransen NL, Remmerswaal EBM, Hombrink P, ten Berge IJM, et al. Резидентные в тканях Т-клетки памяти населяют мозг человека. Nat Commun. (2018) 9: 4593. DOI: 10.1038 / s41467-018-07053-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Ротштейн Д., Монтальбан X. Достижение научно обоснованного прогноза для персонализированного лечения рассеянного склероза. Nat Rev Neurol. (2019) 15: 287–300. DOI: 10.1038 / s41582-019-0170-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Юсеф М. -И. и Леннон-Дюмениль AM. В-клетки используют консервативные сигналы полярности для регулирования своих функций процессинга и презентации антигена. Front Immunol. (2015) 6: 251. DOI: 10.3389 / fimmu.2015.00251

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Киннунен Т., Чемберлен Н., Морбах Х., Кантерт Т., Линч М., Престон-Херлберт П. и др.Специфические дефекты толерантности к периферическим В-клеткам у пациентов с рассеянным склерозом. J Clin Invest. (2013) 123: 2737–41. DOI: 10.1172 / JCI68775

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Samuels J, Ng YS, Coupillaud C, Paget D, Meffre E. Нарушение ранней толерантности к B-клеткам у пациентов с ревматоидным артритом. J Exp Med. (2005) 201: 1659–67. DOI: 10.1084 / jem.20042321

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20.Menard L, Saadoun D, ​​Isnardi I., Ng YS, Meyers G, Massad C и др. Аллель PTPN22, кодирующий вариант R620W, препятствует удалению развивающихся аутореактивных В-клеток у человека. J Clin Invest. (2011) 121: 3635–44. DOI: 10.1172 / JCI45790

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Cotzomi E, Stathopoulos P, Lee CS, Ritchie AM, Soltys JN, Delmotte FR, et al. Ранние дефекты толерантности к В-клеткам при оптическом нейромиелите способствуют выработке аутоантител против AQP4. Мозг. (2019) 142: 1598–615. DOI: 10.1093 / мозг / awz106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Международный консорциум по генетике рассеянного склероза, Консорциум по контролю за случаями Wellcome Trust Sawcer, S. Hellenthal, G Pirinen, M Spencer, CC, et al. Генетический риск и основная роль клеточных иммунных механизмов при рассеянном склерозе. Природа. (2011) 476: 214–9. DOI: 10.1038 / nature10251

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.Маршалл Н.А., Викерс М.А., Баркер Р.Н. Регуляторные Т-клетки, секретирующие ИЛ-10, доминируют в иммунном ответе на латентный мембранный белок ВЭБ 1. J Immunol. (2003) 170: 6183–9. DOI: 10.4049 / jimmunol.170.12.6183

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Брукс Д.Г., Трифило М.Дж., Эдельманн К.Х., Тейтон Л., МакГаверн Д.Б., Олдстон МБ. Интерлейкин-10 определяет клиренс или персистентность вируса in vivo. Nat Med. (2006) 12: 1301–9. DOI: 10,1038 / нм 1492

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27.Voo KS, Peng G, Guo Z, Fu T, Li Y, Frappier L, et al. Функциональная характеристика кодируемых EBV ядерных антиген-1-специфических CD4 + хелперных и регуляторных Т-клеток, вызванных пептидной стимуляцией in vitro. Cancer Res. (2005) 65: 1577–86. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-2552

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Домингес-Вильяр М., Бехер-Аллан К.М., Хафлер Д.А. Идентификация Т-хелперов типа 1, Foxp3 + регуляторных Т-клеток при аутоиммунном заболевании человека. Nat Med. (2011) 17: 673–5. DOI: 10,1038 / нм.2389

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Viglietta V, Baecher-Allan C, Weiner HL, Hafler DA. Потеря функционального подавления CD4 + CD25 + регуляторных Т-клеток у пациентов с рассеянным склерозом. J Exp Med. (2004) 199: 971–9. DOI: 10.1084 / jem.20031579

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Кумар М., Пуцки Н., Лиммрот В., Ремус Р., Линдеманн М., Кноп Д. и др.CD4 + CD25 + FoxP3 + Т-лимфоциты не способны подавлять индуцированную основным белком миелина пролиферацию у пациентов с рассеянным склерозом. J Neuroimmunol. (2006) 180: 178–84. DOI: 10.1016 / j.jneuroim.2006.08.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Venken K, Hellings N, Broekmans T, Hensen K, Rummens JL, Stinissen P. Природные наивные CD4 + CD25 + CD127 l o w регуляторные Т-клетки.(Treg) развитие и функция нарушены у пациентов с рассеянным склерозом: восстановление гомеостаза памяти Treg во время прогрессирования заболевания. J Immunol. (2008) 180: 6411–20. DOI: 10.4049 / jimmunol.180.9.6411

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Киннунен Т., Чемберлен Н., Морбах Х., Чой Дж., Ким С., Крафт Дж. И др. Накопление периферических аутореактивных В-клеток в отсутствие функциональных регуляторных Т-клеток человека. Кровь. (2013) 121: 1595–603.DOI: 10.1182 / кровь-2012-09-457465

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Hartmann FJ, Khademi M, Aram J, Ammann S, Kockum I., Constantinescu C, et al. Связанный с рассеянным склерозом полиморфизм IL2RA контролирует продукцию GM-CSF в TH-клетках человека. Nat Commun. (2014) 5: 5056. DOI: 10.1038 / ncomms6056

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Kreft KL, Verbraak E, Wierenga-Wolf AF, van Meurs M, Oostra BA, Laman JD, et al.Снижение системного IL-7 и растворимого IL-7Rα у пациентов с рассеянным склерозом. Гены иммунитета. (2012) 13: 587. DOI: 10.1038 / gene.2012.34

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Лю В., Путнам А.Л., Сюй-ю З., Сзот Г.Л., Ли М.Р., Чжу С. и др. Экспрессия CD127 обратно коррелирует с FoxP3 и подавляющей функцией CD4 + T reg-клеток человека. J Exp Med. (2006) 203: 1701–11. DOI: 10.1084 / jem.20060772

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36.Ройчоудхури Р., Хирахара К., Мусави К., Клевер Д., Клебанофф К.А., Бонелли М. и др. BACh3 подавляет эффекторные программы стабилизации T (reg) -опосредованного иммунного гомеостаза. Природа. (2013) 498: 506–10. DOI: 10.1038 / природа12199

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Баумэн Э.Дж., Мендоза Дж. П., Ортега С.Б., Айерс С.Л., Гринберг Б.М., Фроман Э.М. и др. Нейроантиген-специфическая функция регуляторных Т-лимфоцитов CD8 + недостаточна во время обострения рассеянного склероза. J Аутоиммун. (2011) 36: 115–24. DOI: 10.1016 / j.jaut.2010.12.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Фрисулло Г., Носити В., Иорио Р., Плантоне Д., Патанелла А. К., Тонали П. А. и др. CD8 ( + ) Foxp3 ( + ) Т-клетки в периферической крови пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом. Hum Immunol. (2010) 71: 437–41. DOI: 10.1016 / j.humimm.2010.01.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41.Барнетт Б.Е., Стаупе Р.П., Одоризи П.М., Палко О., Томов В.Т., Махан А.Е. и др. На переднем крае: внутренняя экспрессия B-клеток T-bet необходима для контроля хронической вирусной инфекции. J Immunol. (2016) 197: 1017–22. DOI: 10.4049 / jimmunol.1500368

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Рубцова К., Рубцов А.В., ван Дык Л.Ф., Капплер Дж. В., Маррак П. Фактор транскрипции T-box T-bet, ключевой игрок в уникальном типе активации B-клеток, необходимый для эффективного удаления вирусов. Proc Natl Acad Sci USA. (2013) 110: E3216–24. DOI: 10.1073 / pnas.1312348110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Peng SL, Szabo SJ, Glimcher LH. T-bet регулирует переключение классов IgG и выработку патогенных аутоантител. Proc Natl Acad Sci USA. (2002) 99: 5545–50. DOI: 10.1073 / pnas.082114899

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. van Langelaar J, Rijvers L, Janssen M, Wierenga-Wolf AF, Melief, MJ Siepman, TA, et al.Индукция проникающих в мозг В-клеток, экспрессирующих T-bet, при рассеянном склерозе. Ann Neurol. (2019) 86: 264–78. DOI: 10.1002 / ana.25508

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Джексон С.В., Джейкобс Х.М., Аркаткар Т., Дам Э.М., Шарпинг Н.Э., Колхаткар Н.С. и др. Передача сигналов В-клеточного рецептора IFN-гамма способствует развитию аутоиммунных зародышевых центров посредством внутренней индукции BCL-6. J Exp Med. (2016) 213: 733–50. DOI: 10.1084 / jem.20151724

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46.Domeier PP, Chodisetti SB, Soni C, Schell SL, Elias MJ, Wong EB, et al. Рецептор IFN-гамма и передача сигналов STAT1 в В-клетках играют центральную роль в спонтанном формировании зародышевого центра и аутоиммунитета. J Exp Med. (2016) 213: 715–32. DOI: 10.1084 / jem.20151722

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Dalpke AH, Eckerle S, Frey M, Heeg K. Запуск Toll-подобных рецепторов модулирует передачу сигналов IFN-γ: участие фосфорилирования серина 727 STAT1 и супрессоров передачи сигналов цитокинов. Eur J Immunol. (2003) 33: 1776–87. DOI: 10.1002 / eji.200323621

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Бар-Ор А., Фаваз Л., Фан Б., Дарлингтон П. Дж., Ригер А., Горайеб С. и др. Аномальные ответы цитокинов В-клеток запускают Т-клеточно-опосредованное заболевание при РС? Ann Neurol. (2010) 67: 452–61. DOI: 10.1002 / ana.21939

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Лилль С.М., Луесси Ф., Альсина А., Соколова Е.А., Угидос Н., де ла Гера Б. и др.Общегеномная значимая ассоциация с семью новыми локусами риска рассеянного склероза. J Med Genet. (2015) 52: 848–55. DOI: 10.1136 / jmedgenet-2015-103442

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Патсопулос Н.А., Баранзини С.Е., Сантаниелло А., Шуостари П., Котсапас С., Вонг Г. и др. Геномная карта рассеянного склероза: роль периферических иммунных клеток и резидентной микроглии в восприимчивости. bioRxiv [Препринт]. (2017). DOI: 10.1101 / 143933

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51.Фиппс-Йонас Х., Семик В., Гастингс К.Т. Экспрессия GILT в В-клетках снижает стабильную экспрессию и активность белка катепсина S. Eur J Immunol. (2013) 43: 65–74. DOI: 10.1002 / eji.201242379

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Hastings KT, Lackman RL, Cresswell P. Функциональные требования для лизосомальной тиолредуктазы GILT в процессинге антигена, ограниченном MHC класса II. J Immunol. (2006) 177: 8569–77. DOI: 10.4049 / jimmunol.177.12.8569

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Рубцов А.В., Рубцова К., Капплер Дж. В., Якобелли Дж., Фридман Р.С., Маррак П. В-клетки, экспрессирующие CD11c, расположены на границе Т-клетки / В-клетки в селезенке и являются мощными АПК. J Immunol. (2015) 195: 71–9. DOI: 10.4049 / jimmunol.1500055

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Пиовесан Д., Темпани Дж., Пьетро, ​​А. Ди Баас, И. Яннис, К., О’Доннелл К. и др.c-Myb регулирует программу T-Bet-зависимой дифференцировки в B-клетках для координации ответов антител. Cell Rep. (2017) 19: 461–70. DOI: 10.1016 / j.celrep.2017.03.060

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Трейси С.И., Какалачева К., Люнеманн Д.Д., Лузуриага К., Миддельдорп Дж. И Торли-Лоусон, Д.А. Персистенция вируса Эпштейна-Барра в самореактивных В-клетках памяти. J Virol. (2012) 86: 12330–40. DOI: 10.1128 / jvi.01699-12

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60.Джеймс Т., Линден М., Морикава Х., Фернандес С.Дж., Рурманн С., Хасс М. и др. Влияние генетических локусов риска рассеянного склероза на экспрессию проксимальных генов у пациентов. Hum Mol Genet. (2018) 27: 912–28. DOI: 10.1093 / hmg / ddy001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Колдуэлл Р., Уилсон Дж. Б., Андерсон С. Дж., Лонгнекер Р. Вирус LMP2A Эпштейна-Барра управляет развитием и выживанием В-клеток в отсутствие сигналов нормальных В-клеточных рецепторов. Иммунитет. (1998) 9: 405–11. DOI: 10.1016 / s1074-7613 (00) 80623-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Синдхава В.Дж., Оропалло М.А., Муди К., Нарадикян М., Хигдон Л.Э., Чжоу Л. и др. TLR9-зависимая контрольная точка управляет ответами В-клеток на ДНК-содержащие антигены. J Clin Invest. (2017) 127: 1651–63. DOI: 10.1172 / jci89931

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Егерленер А., Маурер П., Бесса Дж., Хинтон Х. Дж., Копф М., Бахманн М. Ф.Передача сигнала TLR9 в В-клетках определяет рекомбинацию переключения класса на IgG2a. J Immunol. (2007) 178: 2415–20. DOI: 10.4049 / jimmunol.178.4.2415

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Нокс Дж. Дж., Баггерт М., Кардава Л., Ситон К. Э., Эллер М. А., Канадей Д.Х. и др. В-клетки T-bet + индуцируются вирусными инфекциями человека и доминируют в ответе gp140 ВИЧ. JCI Insight. (2017) 2: e

  • . DOI: 10.1172 / jci.insight.
  • PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    65.Рубцова К., Рубцов А.В., Турман Дж. М., Меннона Дж. М., Капплер Дж. В., Маррак П. В-клетки, экспрессирующие фактор транскрипции T-bet, вызывают волчаночный аутоиммунитет. J Clin Invest. (2017) 127: 1392–404. DOI: 10.1172 / jci

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    66. Соцер С., Бан М., Мараниан М., Йео Т.В., Компстон ​​А., Кирби А. и др. Экран высокой плотности для сцепления при рассеянном склерозе. Am J Hum Genet. (2005) 77: 454–67. DOI: 10.1086 / 444547

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    67.Good-Jacobson KL, Song E, Anderson S, Sharpe AH, Shlomchik MJ. Экспрессия CD80 на В-клетках регулирует развитие Т-фолликулярных хелперов мышей, выживаемость В-клеток зародышевого центра, образование плазматических клеток. J Immunol. (2012) 188: 4217–25. DOI: 10.4049 / jimmunol.1102885

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    68. Сметс И., Фиддес Б., Гарсия-Перес Дж. Э., Хе Д., Малланц К., Ляо В. и др. Варианты риска рассеянного склероза изменяют экспрессию костимулирующих генов в В-клетках. Мозг. (2018) 141: 786–96. DOI: 10.1093 / мозг / awx372

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    69. Молнарфи Н., Шульце-Топпхофф У., Вебер М.С., Патарройо Дж. К., Прод’хомм Т., Варрин-Дойер М. и др. Зависимая от MHC класса II функция APC B-клеток необходима для индукции аутоиммунитета ЦНС независимо от миелин-специфических антител. J Exp Med. (2013) 210: 2921–37. DOI: 10.1084 / jem.20130699

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    70.Parker Harp CR, Archambault AS, Sim J, Ferris ST, Mikesell RJ, Koni PA, et al. Презентации антигена В-клеток достаточно для возбуждения нейровоспаления в животной модели рассеянного склероза. J Immunol. (2015) 194: 5077–84. DOI: 10.4049 / jimmunol.1402236

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    71. Raychaudhuri S, Sandor C, Stahl EA, Freudenberg J, Lee HS, Jia X, et al. Пять аминокислот в трех белках HLA объясняют большую часть ассоциации между MHC и серопозитивным ревматоидным артритом. Nat Genet. (2012) 44: 291–6. DOI: 10,1038 / нг.1076

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    72. Пацопулос Н.А., Барселлос Л.Ф., Хинтцен Р.К., Шефер С., ван Дуйн С.М., Нобл Дж. А. и др. Точное картирование генетической ассоциации главного комплекса гистосовместимости при рассеянном склерозе: эффекты HLA и не-HLA. PLoS Genet. (2013) 9: e1003926. DOI: 10.1371 / journal.pgen.1003926

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    73.Сабо С.Дж., Ким С.Т., Коста Г.Л., Чжан Икс, Фатман К.Г., Глимчер Л.Х. Новый фактор транскрипции, T-bet, управляет приверженностью к линии Th2. Cell. (2000) 100: 655–69. DOI: 10.1016 / s0092-8674 (00) 80702-3

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    74. Иванов И.И., Маккензи Б.С., Чжоу Л., Тадокоро С.Е., Лепелли А., Лафай Дж. Дж. И др. Орфанный ядерный рецептор RORγt управляет программой дифференцировки провоспалительных Т-хелперных клеток IL-17 + . Cell. (2006) 126: 1121–33.DOI: 10.1016 / j.cell.2006.07.035

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    75. Ностер Р., Ридель Р., Машреги М.Ф., Радбрух Н., Хармс Л., Хафтманн С. и др. Экспрессия IL-17 и GM-CSF антагонистически регулируется Т-хелперами человека. Sci Transl Med. (2014) 6: 241ra80. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3008706

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    76. Эль-Бехи М., Сирик Б., Дай Х., Ян Й., Куллимор М., Сафави Ф. и др.Энцефалитогенность клеток T (H) 17 зависит от индуцированной IL-1 и IL-23 продукции цитокина GM-CSF. Nat Immunol. (2011) 12: 568–75. DOI: 10.1038 / ni.2031

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    77. Галли Э., Хартманн Ф. Дж., Шрейнер Б., Ингельфингер Ф., Арванити Э., Диболд М. и др. GM-CSF и CXCR4 определяют сигнатуру Т-хелперных клеток при рассеянном склерозе. Nat Med. (2019) 25: 1290–300. DOI: 10.1038 / s41591-019-0521-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    78.van Langelaar J, van der RM, de Vries V, Janssen M, Wierenga-Wolf AF, Spilled IM, et al. Т-хелперные клетки 17.1 связаны с активностью рассеянного склероза: перспективы раннего вмешательства. Мозг. (2018) 141: 1334–49. DOI: 10.1093 / мозг / awy069

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    79. Рамеш Р., Кожая Л., МакКевитт К., Джуретик И.М., Карлсон Т.Дж., Кинтеро М.А. и др. Провоспалительные клетки Th27 человека избирательно экспрессируют Р-гликопротеин и невосприимчивы к глюкокортикоидам. J Exp Med. (2014) 211: 89–104. DOI: 10.1084 / jem.20130301

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    80. Cao Y, Goods BA, Raddassi K, Nepom GT, Kwok WW, Love JC, et al. Функциональные воспалительные профили отличают миелин-реактивные Т-клетки от пациентов с рассеянным склерозом. Sci Transl Med. (2015) 7: 287ra74. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aaa8038

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    81. Акоста-Родригес Е.В., Ривино Л., Гегинат Дж., Джарроссей Д., Гатторно М., Ланзавеккья А. и др.Поверхностный фенотип и антигенная специфичность Т-хелперных клеток памяти, продуцирующих интерлейкин 17 человека. Nat Immunol. (2007) 8: 639–46. DOI: 10.1038 / ni1467

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    82. Meyer Zu Horste G, Wu C, Wang C, Cong L, Pawlak M, Lee Y, et al. RBPJ контролирует развитие патогенных клеток Th27, регулируя экспрессию рецептора IL-23. Cell Rep. (2016) 16: 392–404. DOI: 10.1016 / j.celrep.2016.05.088

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    83.Teng MW, Bowman EP, McElwee JJ, Smyth MJ, Casanova JL, Cooper AM и др. Цитокины IL-12 и IL-23: от открытия до таргетной терапии иммуноопосредованных воспалительных заболеваний. Nat Med. (2015) 21: 719–29. DOI: 10,1038 / нм.3895

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    84. Hussman JP, Beecham AH, Schmidt M, Martin ER, McCauley JL, Vance JM, et al. Анализ GWAS подразумевает опосредованную NF-kappaB индукцию воспалительных Т-клеток при рассеянном склерозе. Genes Immun. (2016) 17: 305–12. DOI: 10.1038 / gene.2016.23

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    86. Чжоу Л., Иванов И.И., Спольски Р., Мин Р., Шендеров К., Эгава Т. и др. IL-6 программирует дифференцировку клеток T (H) -17, способствуя последовательному включению путей IL-21 и IL-23. Nat Immunol. (2007) 8: 967–74. DOI: 10.1038 / ni1488

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    87. Барр Т.А., Шен П., Браун С., Лампропулу В., Рох Т., Лори С. и др.Терапия истощения В-клеток облегчает аутоиммунное заболевание за счет удаления В-клеток, продуцирующих ИЛ-6. J Exp Med. (2012) 209: 1001–10. DOI: 10.1084 / jem.20111675

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    88. Аркаткар Т., Ду С.В., Якобс Х.М., Дам Э.М., Хоу Б., Бакнер Дж. Х. и др. Полученный из В-клеток IL-6 инициирует спонтанное образование зародышевых центров во время системного аутоиммунитета. J Exp Med. (2017) 214: 3207–17. DOI: 10.1084 / jem.20170580

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    89.Серада С., Фудзимото М., Михара М., Коике Н., Охсуги Ю., Номура С. и др. Блокада IL-6 подавляет индукцию миелиновых антиген-специфических клеток Th27 и Th2 клеток при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите. Proc Natl Acad Sci USA. (2008) 105: 9041–6. DOI: 10.1073 / pnas.0802218105

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    90. Schneider A, Long SA, Cerosaletti K, Ni CT, Samuels P, Kita M, et al. При активном ремиттирующем рассеянном склерозе резистентность эффекторных Т-клеток к адаптивным T (regs) включает передачу сигналов, опосредованную IL-6. Sci Transl Med. (2013) 5: 170ra15. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3004970

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    91. Neurath MF, Finotto S. Передача сигналов IL-6 при аутоиммунитете, хроническом воспалении и связанном с воспалением раке. Cytokine Growth Factor Rev. (2011) 22: 83–9. DOI: 10.1016 / j.cytogfr.2011.02.003

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    92. Gaublomme JT, Yosef N, Lee Y, Gertner RS, Yang LV, Wu C и др.Одноклеточная геномика раскрывает важнейшие регуляторы патогенности клеток Th27. Cell. (2015) 163: 1400–12. DOI: 10.1016 / j.cell.2015.11.009

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    93. Ли Р., Резк А., Миядзаки Ю., Хильгенберг Э., Туил Х., Шен П. и др. Провоспалительные В-клетки, продуцирующие GM-CSF, при лечении рассеянного склероза и истощения В-клеток. Sci Transl Med. (2015) 7: 310ra166. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aab4176

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    96.Peeters LM, Vanheusden M, Somers V, van Wijmeersch B, Stinissen P, Broux B и др. Цитотоксические CD4 + Т-клетки вызывают прогрессирование рассеянного склероза. Front Immunol. (2017) 8: 1160. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.01160

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    97. Meckiff BJ, Ladell K, McLaren JE, Ryan GB, Leese AM, James EA, et al. Первичная инфекция ebv вызывает острую волну активированных антиген-специфических цитотоксических CD4 + Т-клеток. J Immunol. (2019) 203: 1276–87. DOI: 10.4049 / jimmunol.17

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    98. Лам Дж.К.П., Хуэй К.Ф., Нин Р.Дж., Сюй XQ, Чан К.Х., Чан АКС. Возникновение полифункциональных Т-клеточных ответов CD4 + и CD8 + против иммунодоминантных литических и латентных антигенов EBV у детей с первичной инфекцией EBV. Front Microbiol. (2018) 9: 416. DOI: 10.3389 / fmicb.2018.00416

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    99.Harp CT, Ireland S. Davis.LS, Remington G, Cassidy B, Cravens PD и др. В-клетки памяти из подгруппы пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом, ранее не получавших лечения, вызывают пролиферацию Т-клеток CD4 ( + ) и продукцию IFN-γ в ответ на основной белок миелина и гликопротеин олигодендроцитов миелина. Eur J Immunol. (2010) 40: 2942–56. DOI: 10.1002 / eji.201040516

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    100. Broux B, Markovic-Plese S, Stinissen P, Hellings N.Патогенетические особенности CD4 + CD28-Т-клеток при иммунных нарушениях. Trends Mol Med. (2012) 18: 446–53. DOI: 10.1016 / j.molmed.2012.06.003

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    101. Херих С., Шнайдер-Хохендорф Т., Рольманн А., Халеги Г.М., Шульте-Мекленбек А., Зондлер Л. и др. Клетки с высокой эффекторной памятью CCR5 человека осуществляют иммунный надзор за паренхимой ЦНС с помощью GZMK-опосредованного трансэндотелиального диапедеза. Мозг. (2019) 142: 3411–27.DOI: 10.1093 / мозг / awz301

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    103. Louveau A, Smirnov I., Keyes TJ, Eccles JD, Rouhani SJ, Peske JD, et al. Структурно-функциональные особенности лимфатических сосудов центральной нервной системы. Природа. (2015) 523: 337–41. DOI: 10.1038 / природа14432

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    104. Ребольди А., Койн С., Баумйоханн Д., Бенвенуто Ф., Боттинелли Д., Лира С. и др. Регулируемое рецептором 6 C-C хемокинов проникновение клеток TH-17 в ЦНС через сосудистое сплетение необходимо для инициации ЕАЕ. Nat Immunol. (2009) 10: 514–23. DOI: 10.1038 / ni.1716

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    106. de Graaf MT, de Jongste AHC, Kraan J, Boonstra JG, Smitt PAES, Gratama JW. Проточно-цитометрическая характеристика клеток спинномозговой жидкости. Cytometry B Clin Cytom. (2011) 80B: 271–81. DOI: 10.1002 / cyto.b.20603

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    107. Джунти Д., Борселлино Дж., Бенелли Р., Марчезе М., Капелло Е., Валле М. Т. и др.Фенотипический и функциональный анализ Т-лимфоцитов, попадающих в спинномозговую жидкость, у субъектов с воспалительными заболеваниями ЦНС. J. Leukoc Biol. (2003) 73: 584–90. DOI: 10.1189 / jlb.1202598

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    108. Кивисакк П., Требст К., Лю З., Таки Б.Х., Соренсен Т.Л., Рудик Р.А. и др. Т-клетки в спинномозговой жидкости экспрессируют аналогичный репертуар воспалительных хемокиновых рецепторов в отсутствие или при наличии воспаления ЦНС: последствия для движения ЦНС. Clin Exp Immunol. (2002) 129: 510–8. DOI: 10.1046 / j.1365-2249.2002.01947.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    110. Smolders J, Remmerswaal EB, Schuurman KG, Melief J, van Eden CG, van Lier RA, et al. Характеристики дифференцированных CD8 ( + ) и CD4. ( + ) Т-клетки, присутствующие в головном мозге человека. Acta Neuropathol. (2013) 126: 525–35. DOI: 10.1007 / s00401-013-1155-0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    111.Плог Б.А., Недергаард М. Глимфатическая система в здоровье и болезнях центральной нервной системы: прошлое, настоящее и будущее. Annu Rev Pathol. (2018) 13: 379–94. DOI: 10.1146 / annurev-pathol-051217-111018

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    114. Brucklacher-Waldert V, Stuerner K, Kolster M, Wolthausen J, Tolosa E. Фенотипическая и функциональная характеристика клеток Т-хелперов 17 при рассеянном склерозе. Мозг. (2009) 132: 3329–41. DOI: 10.1093 / мозг / awp289

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    115. Cayrol R, Wosik K, Berard JL, Dodelet-Devillers A, Ifergan I, Kebir H, et al. Активированная молекула адгезии лейкоцитарных клеток способствует переносу лейкоцитов в центральную нервную систему. Nat Immunol. (2008) 9: 137–45. DOI: 10.1038 / ni1551

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    116. Рахман М.Т., Гош К., Хоссейн М., Линфилд Д., Резаи Ф., Джанигро Д. и др.IFN-γ, IL-17A или зонулин быстро увеличивают проницаемость эпителиальных барьеров кровь-мозг и тонкий кишечник: актуальность для нейровоспалительных заболеваний. Biochem Biophys Res Commun. (2018) 507: 274–9. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2018.11.021

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    117. Subileau EA, Rezaie P, Davies HA, Colyer FM, Greenwood J, Male DK, et al. Экспрессия хемокинов и их рецепторов эндотелием головного мозга человека: последствия для рассеянного склероза. J Neuropathol Exp Neurol. (2009) 68: 227–40. DOI: 10.1097 / NEN.0b013e318197eca7

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    118. Соренсен Т.Л., Требст С., Кивисакк П., Клаге К.Л., Маджмудар А., Равид Р. и др. Рассеянный склероз: исследование совместной локализации CXCL10 и CXCR3 в воспаленной центральной нервной системе. J Neuroimmunol. (2002) 127: 59–68. DOI: 10.1016 / s0165-5728 (02) 00097-8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    119.Суан Д., Краутлер Нью-Джерси, Мааг JLV, Батт Д., Борн К., Гермес Дж. Р. и др. CCR6 определяет предшественников В-клеток памяти в зародышевых центрах мыши и человека, выявляя расположение световой зоны и преимущественно низкое сродство к антигену. Иммунитет. (2017) 47: 1142–1153.e4. DOI: 10.1016 / j.immuni.2017.11.022

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    120. Аннибали В., Ристори Дж., Анджелини Д.Ф., Серафини Б., Мечелли Р., Каннони С. и др. CD161 (высокий) CD8 + Т-клетки несут патогенетический потенциал при рассеянном склерозе. Мозг. (2011) 134 (Pt 2): 542–54. DOI: 10.1093 / мозг / awq354

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    121. Мишель Л., Грасмак С., Чарабати М., Лекюер, М.А. Занди, С. Дхезе, Т. и др. Активированная молекула адгезии лейкоцитов регулирует миграцию В-лимфоцитов через барьеры центральной нервной системы. Sci Transl Med. (2019) 11: eaaw0475. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aaw0475

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    122.Lecuyer MA, Saint-Laurent O, Bourbonniere L, Larouche S, Larochelle C, Michel L и др. Двойная роль ALCAM в нейровоспалении и гомеостазе гематоэнцефалического барьера. Proc Natl Acad Sci USA. (2017) 114: E524–33. DOI: 10.1073 / pnas.1614336114

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    123. Elices MJ, Osborn L, Takada Y, Crouse C, Luhowskyj S, Hemler ME, et al. VCAM-1 на активированном эндотелии взаимодействует с интегрином лейкоцитов VLA-4 в сайте, отличном от сайта связывания VLA-4 / фибронектина. Cell. (1990) 60: 577–84. DOI: 10.1016 / 0092-8674 (90)

    -w

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    124. Леманн-Хорн К., Саган С.А., Бернар С.К., Собель Р.А., Замвил С.С. Очень поздний дефицит антигена-4 В-клеток снижает рекрутинг лейкоцитов и снижает восприимчивость к аутоиммунитету центральной нервной системы. Ann Neurol. (2015) 77: 902–8. DOI: 10.1002 / ana.24387

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    125. Полман С.Х., О’Коннор П.В., Хаврдова Е., Хатчинсон М., Каппос Л., Миллер Д.Х. и др.Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование натализумаба при рецидивирующем рассеянном склерозе. N Engl J Med. (2006) 354: 899–910. DOI: 10.1056 / NEJMoa044397

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    126. Соренсен П.С., Кох-Хенриксен Н., Петерсен Т., Равнборг М., Отураи А., Селлебьерг Ф. Рецидив или возврат клинических рецидивов после прекращения терапии натализумабом у пациентов с высокоактивным РС. J Neurol. (2014) 261: 1170–7. DOI: 10.1007 / s00415-014-7325-8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    127.Серафини Б, Скорси Э., Розикарелли Б, Ригау В., Тувено Э., Алоизи Ф. Массивная внутримозговая реактивация вируса Эпштейна-Барра при летальном рецидиве рассеянного склероза после отмены натализумаба. J Neuroimmunol. (2017) 307: 14–7. DOI: 10.1016 / j.jneuroim.2017.03.013

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    128. Дамотт В., Гийо-Ноэль Л., Пацопулос Н.А., Мадиредди Л., Бехи М. Эль Международный консорциум генетики рассеянного склероза и др. Анализ генного пути подчеркивает роль молекул клеточной адгезии в восприимчивости к рассеянному склерозу. Genes Immun. (2014) 15: 126–32. DOI: 10.1038 / gene.2013.70

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    129. Frischer JM, Bramow S, Dal-Bianco A, Lucchinetti CF, Rauschka H, ​​Schmidbauer M, et al. Связь между воспалением и нейродегенерацией при рассеянном склерозе мозга. Мозг. (2009) 132 (Pt 5): 1175–89. DOI: 10.1093 / мозг / awp070

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    130. Лучинетти К., Брук В., Паризи Дж., Шайтхауэр Б., Родригес М., Лассманн Х.Неоднородность очагов рассеянного склероза: значение для патогенеза демиелинизации. Ann Neurol. (2000) 47: 707–17. DOI: 10.1002 / 1531-8249 (200006) 47: 63.0.co; 2 кв.

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    131. Рамаглия В., Шейх-Мохамед С., Легг К., Рохас О.Л., Занди С., Фу Ф. и др. Мультиплексная визуализация иммунных клеток при стадийных поражениях рассеянного склероза методом массовой цитометрии. bioRxiv [Препринт]. (2019). DOI: 10.1101 / 638015

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    132.Planas R, Metz I, Martin R, Sospedra M. Подробная характеристика репертуаров рецепторов Т-клеток при поражениях головного мозга при рассеянном склерозе. Front Immunol. (2018) 9: 509. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.00509

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    133. Мураро П.А., Робинс Х., Малхотра С., Хауэлл М., Фиппард Д., Десмаре С. и др. Репертуар Т-клеток после трансплантации аутологичных стволовых клеток при рассеянном склерозе. J Clin Invest. (2014) 124: 1168–72.DOI: 10.1172 / JCI71691

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    134. Юнкер А., Иванидзе Дж., Малотка Дж., Эйглмайер И., Лассманн Х., Векерле Х. и др. Рассеянный склероз: экспрессия рецепторов Т-клеток в различных областях мозга. Мозг. (2007) 130: 2789–99. DOI: 10.1093 / мозг / awm214

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    135. Планас Р., Сантос Р., Томас-Охер П., Кручиани С., Луттеротти А., Файгле В. и др. GDP-1-фукозосинтаза представляет собой CD4 + Т-клеточный аутоантиген у пациентов с рассеянным склерозом DRB3 02:02. Sci Transl Med. (2018) 10: eaat4301. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aat4301

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    136. Скулина С., Шмидт С., Дорнмайр К., Баббе Х., Роерс А., Раевски К. и др. Рассеянный склероз: инфильтрирующие мозг CD8 + Т-клетки сохраняются в виде клональных экспансий в спинномозговой жидкости и крови. Proc Natl Acad Sci USA. (2004) 101: 2428–33. DOI: 10.1073 / pnas.0308689100

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    137.van Nierop GP, van Luijn MM, Michels SS, Melief MJ, Janssen M, Langerak AW, et al. Фенотипическая и функциональная характеристика Т-клеток в поражениях белого вещества у больных рассеянным склерозом. Acta Neuropathol. (2017) 134: 383–401. DOI: 10.1007 / s00401-017-1744-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    138. Стерн Дж. Н. Х., Яари Дж., Вандер Хайден Дж. А., Черч Дж., Донахью В. Ф., Хинцен Р. К. и др. В-клетки, населяющие мозг, страдающий рассеянным склерозом, созревают в дренирующих шейных лимфатических узлах. Sci Transl Med. (2014) 6: 107. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3008879

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    139. Ловато Л., Уиллис С.Н., Родиг С.Дж., Кэрон Т., Альмендингер С.Е., Хауэлл О.В. и др. Родственные клоны B-клеток населяют мозговые оболочки и паренхиму пациентов с рассеянным склерозом. Мозг. (2011) 134: 534–41. DOI: 10.1093 / мозг / awq350

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    140. Хауэлл О.В., Ривз К.А., Николас Р., Карассити Д., Радотра Б., Джентльмен С.М. и др.Воспаление менингеальной оболочки широко распространено и связано с корковой патологией при рассеянном склерозе. Мозг. (2011) 134 (Pt 9): 2755–71. DOI: 10,1093 / мозг / awr182

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    141. Маглиоцци Р., Хауэлл О., Вора А., Серафини Б., Николас Р., Пуополо М. и др. Менингеальные B-клеточные фолликулы при вторичном прогрессирующем рассеянном склерозе связаны с ранним началом заболевания и тяжелой корковой патологией. Мозг. (2007) 130: 1089–104.DOI: 10.1093 / мозг / awm038

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    142. Tzartos JS, Craner MJ, Friese MA, Jakobsen KB, Newcombe J, Esiri MM, et al. Экспрессия рецепторов IL-21 и IL-21 в лимфоцитах и ​​нейронах головного мозга при рассеянном склерозе. Am J Pathol. (2011) 178: 794–802. DOI: 10.1016 / j.ajpath.2010.10.043

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    143. Питерс А., Питчер Л.А., Салливан Дж. М., Мицдорфер М., Актон С. Е., Франц Б. и др.Клетки Th27 индуцируют эктопические лимфоидные фолликулы в воспалении ткани центральной нервной системы. Иммунитет. (2011) 35: 986–96. DOI: 10.1016 / j.immuni.2011.10.015

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    144. Олссон, Т. Цитокины в нейровоспалительном заболевании: роль аутореактивного миелинового Т-клеточного производства интерферона-гамма. J Neuroimmunol. (1992) 40: 211–8. DOI: 10.1016 / 0165-5728 (92) -8

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    145.Ренно Т., Линь, Дж. Й. Пичцирилло, С. Антел, Дж., Оуэнс Т. Производство цитокинов клетками спинномозговой жидкости во время экспериментального аллергического энцефаломиелита у мышей SJL / J. J Neuroimmunol. (1994) 49: 1–7. DOI: 10.1016 / 0165-5728 (94)

  • -0

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    146. Броснан К.Ф., Каннелла Б., Баттистини Л., Рейн С.С. Локализация цитокинов в очагах рассеянного склероза. Корреляция с экспрессией молекул адгезии и химически активными формами азота. Неврология. (1995) 45 (6 Suppl. 6): S16–21. DOI: 10.1212 / WNL.45.6_Suppl_6.S16

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    147. Bsibsi M, Peferoen LAN, Holtman IR, Nacken PJ, Gerritsen WH, Witte ME, et al. Демиелинизация при рассеянном склерозе связана с комбинированной активацией микроглии / макрофагов IFN-γ и альфа-B-кристаллином. Acta Neuropathol. (2014) 128: 215–29. DOI: 10.1007 / s00401-014-1317-8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    151.Lunemann JD, Tintore M, Messmer B, Strowig T., Rovira A, Perkal H и др. Повышенные иммунные ответы ядерного антигена-1, кодируемые вирусом Эпштейна-Барра, предсказывают превращение в рассеянный склероз. Ann Neurol. (2010) 67: 159–69. DOI: 10.1002 / ana.21886

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    152. Rand KH Houck.H, Denslow ND, Heilman KM. Ядерный антиген-1 вируса Эпштейна-Барра. (EBNA-1) ассоциированные олигоклональные полосы у пациентов с рассеянным склерозом. J Neurol Sci. (2000) 173: 32–9. DOI: 10.1016 / s0022-510x (99) 00298-1

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    153. Кастеллацци М., Контини С., Тамборино С., Фасоло Ф, Роверси Дж., Серачени С. и др. Интратекальное производство олигоклональных IgG, специфичных для вируса Эпштейна-Барра, при ремиттирующем рассеянном склерозе ограничивается подгруппой пациентов и состоит из антител с низким сродством. J Neuroinflamm. (2014) 11: 188. DOI: 10.1186 / s12974-014-0188-1

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    154.Серафини Б., Розикарелли Б., Маглиоцци Р., Стиглиано Э., Алоизи Ф. Обнаружение эктопических В-клеточных фолликулов с зародышевыми центрами в мозговых оболочках пациентов с вторичным прогрессирующим рассеянным склерозом. Brain Pathol. (2004) 14: 164–74. DOI: 10.1111 / j.1750-3639.2004.tb00049.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    155. Серафини Б., Розикарелли Б., Франсиотта Д., Маглиоцци Р., Рейнольдс Р., Чинкве П. и др. Нарушение регуляции инфекции вируса Эпштейна-Барра в головном мозге с рассеянным склерозом. J Exp Med. (2007) 204: 2899–912. DOI: 10.1084 / jem.20071030

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    156. Сундстрём П., Юто П., Уоделл Г., Халлманс Г., Свеннингссон А., Нистрем Л. и др. Измененный иммунный ответ на вирус Эпштейна-Барра при рассеянном склерозе. Перспективное исследование. Неврология. (2004) 62: 2277–82. DOI: 10.1212 / 01.Wnl.0000130496.51156.D7

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    157.Lang HLE, Jacobsen H, Ikemizu S, Andersson C, Harlos K, Madsen L и др. Функциональная и структурная основа перекрестной реактивности TCR при рассеянном склерозе. Nat Immunol. (2002) 3: 940–3. DOI: 10.1038 / ni835

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    158. Owens GP, Bennett JL. Триггерный патоген или свидетель: сложная связь, связывающая вирус Эпштейна-Барра и рассеянный склероз. Mult Scler. (2012) 18: 1204–8. DOI: 10.1177 / 1352458512448109

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    159.Уиллис С.Н., Штадельманн С., Родиг С.Дж., Карон Т., Гаттенлоенер С., Маллоцци С.С. и др. Инфекция вирусом Эпштейна-Барра не является характерным признаком рассеянного склероза головного мозга. Мозг. (2009) 132 (Pt 12): 3318–28. DOI: 10.1093 / мозг / awp200

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    160. Саргсян С.А., Ширер А.Дж., Ричи А.М., Бургун М.П., ​​Андерсон С., Хеммер Б. и др. Отсутствие вируса Эпштейна-Барра в головном мозге и спинномозговой жидкости больных рассеянным склерозом. Неврология. (2010) 74: 1127–35. DOI: 10.1212 / WNL.0b013e3181d865a1

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    161. Пефероэн Л.А., Ламерс Ф., Лоддер Л.Н., Герритсен У.Х., Уитинга И., Мелиф Дж. И др. Вирус Эпштейна-Барра не является характерным признаком центральной нервной системы при установленном рассеянном склерозе. Мозг. (2010) 133: e137. DOI: 10.1093 / мозг / awp296

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    162. Алоизи Ф., Серафини Б., Маглиоцци Р., Хауэлл О. В., Рейнольдс Р.Обнаружение вируса Эпштейна-Барра и В-клеточных фолликулов в мозге, страдающем рассеянным склерозом: что вы найдете, зависит от того, как и где вы смотрите. Мозг. (2010) 133 (Pt 12): e157. DOI: 10.1093 / мозг / awq223

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    163. де Бок Л., Фрауссен Дж., Вильяр Л. М., Альварес-Черменьо Дж. К., Ван Веймерш Б., ван Пеш В. и др. Антитела против SPAG16 при первичном прогрессирующем рассеянном склерозе связаны с повышенным индексом прогрессирования. Eur J Neurol. (2016) 23: 722–8. DOI: 10.1111 / ene.12925

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    В-клетки при рассеянном склерозе – от целенаправленного истощения до терапии восстановления иммунитета

  • 1.

    Соцер, С., Франклин, Р. Дж. И Бан, М. Генетика рассеянного склероза. Lancet Neurol. 13 , 700–709 (2014).

    CAS PubMed Google ученый

  • 2.

    Харди Р. Р. и Хаякава К. Пути развития В-клеток. Annu. Rev. Immunol. 19 , 595–621 (2001).

    CAS PubMed Google ученый

  • 3.

    Brink, R. & Phan, T. G. Самореактивные В-клетки в реакции зародышевого центра. Annu. Rev. Immunol. 36 , 339–357 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 4.

    Busslinger, М. Транскрипционный контроль раннего развития B-клеток. Annu. Rev. Immunol. 22 , 55–79 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 5.

    Чанг, Дж. Б., Сильверман, М. и Монро, Дж. Г. Переходные В-клетки: шаг за шагом к иммунной компетентности. Trends Immunol. 24 , 343–349 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 6.

    Tierens, A., Delabie, J., Michiels, L., Vandenberghe, P. & De Wolf-Peeters, C. В-клетки маргинальной зоны в лимфатическом узле и селезенке человека обнаруживают соматические гипермутации и демонстрируют клональную экспансию. Кровь 93 , 226–234 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 7.

    Dono, M. et al. Неоднородность субэпителиальных В-лимфоцитов миндалин, эквивалентов маргинальной зоны селезенки. J. Immunol. 164 , 5596–5604 (2000).

    CAS PubMed Google ученый

  • 8.

    Пиллаи, С., Кариаппа, А. и Моран, С. Т. В-клетки маргинальной зоны. Annu. Rev. Immunol. 23 , 161–196 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 9.

    Mayer, C. T. et al. Микроанатомическая сегрегация отбора путем апоптоза в зародышевом центре. Наука 358 , eaao2602 (2017).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 10.

    Zouali, M. B-лимфоциты – главные действующие лица и терапевтические мишени при аутоиммунных заболеваниях. Фронт. Biosci. 13 , 4852–4861 (2008).

    CAS PubMed Google ученый

  • 11.

    Shen, P. et al. В-клетки, продуцирующие IL-35, являются критическими регуляторами иммунитета при аутоиммунных и инфекционных заболеваниях. Природа 507 , 366–370 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 12.

    Россер, Э. С. и Маури, К. Регуляторные В-клетки: происхождение, фенотип и функция. Иммунитет 42 , 607–612 (2015).

    CAS PubMed Google ученый

  • 13.

    Hasan, M. M. et al. CD24 hi CD38 hi и CD24 hi CD27 + регуляторные В-клетки человека обладают общими и различными функциональными характеристиками. J. Immunol. 203 , 2110–2120 (2019).

    CAS PubMed Google ученый

  • 14.

    Carter, N.A. et al. У мышей, лишенных эндогенных продуцирующих IL-10 регуляторных B-клеток, развивается обострение заболевания, и у них наблюдается повышенная частота Th2 / Th27, но снижается количество регуляторных T-клеток. J. Immunol. 186 , 5569–5579 (2011).

    CAS PubMed Google ученый

  • 15.

    Matsushita, T., Yanaba, K., Bouaziz, J. D., Fujimoto, M. & Tedder, T. F. Регуляторные B-клетки ингибируют инициирование EAE у мышей, в то время как другие B-клетки способствуют прогрессированию заболевания. J. Clin. Инвестировать. 118 , 3420–3430 (2008). Одна из самых ранних окончательных демонстраций важности клеток B reg в экспериментальном воспалительном заболевании ЦНС .

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 16.

    Рэй А., Манн М. К., Басу С. и Диттель Б. Н. Пример использования регуляторных В-клеток для контроля тяжести аутоиммунного воспаления при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите и рассеянном склерозе. J. Neuroimmunol. 230 , 1–9 (2011).

    CAS PubMed Google ученый

  • 17.

    Bjarnadottir, K. et al. Экспрессия трансформирующего фактора роста-бета1, производного от В-клеток, ограничивает фазу индукции аутоиммунного нейровоспаления. Sci. Отчет 6 , 34594 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 18.

    Duddy, M. et al. Четкие профили эффекторных цитокинов памяти и субпопуляции наивных человеческих В-клеток и их участие в рассеянном склерозе. J. Immunol. 178 , 6092–6099 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 19.

    Bar-Or, A. et al. Аномальный ответ цитокинов В-клеток запускает опосредованное Т-клетками заболевание при РС? Ann. Neurol. 67 , 452–461 (2010).

    CAS PubMed Google ученый

  • 20.

    Li, R. et al. Провоспалительные В-клетки, продуцирующие GM-CSF, при лечении рассеянного склероза и истощения В-клеток. Sci. Пер. Med. 7 , 310ра166 (2015). Важное исследование, которое продемонстрировало существование функционально специализированной субпопуляции B-клеток, которая проявляет воспалительную роль, опосредованную эффектами на активацию моноцитов и макрофагов .

    PubMed Google ученый

  • 21.

    Ли Р., Паттерсон К. и Бар-Ор А. Переоценка вклада В-клеток в рассеянный склероз. Нат. Иммунол. 19 , 696–707 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 22.

    Lisak, R.P. et al. Секреторные продукты В-клеток рассеянного склероза цитотоксичны для олигодендроглии in vitro. Дж.Нейроиммунол. 246 , 85–95 (2012).

    CAS PubMed Google ученый

  • 23.

    Lisak, R.P. et al. В-клетки пациентов с рассеянным склерозом вызывают гибель клеток через апоптоз нейронов in vitro. J. Neuroimmunol. 309 , 88–99 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 24.

    Jelcic, I. et al. В-клетки памяти активируют аутореактивные CD4 + Т-клетки при рассеянном склерозе. Ячейка 175 , 85–100.e23 (2018). Элегантная серия клеточных и молекулярных экспериментов, которые продемонстрировали, что перекрестные помехи между В-клетками и Т-клетками играют ключевую роль в патофизиологии воспаления ЦНС у MS .

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 25.

    Okada, Y. et al. Передача сигналов через toll-подобный рецептор 4 и CD40 в В-клетках играет регулирующую роль в патогенезе рассеянного склероза через продукцию интерлейкина-10. J. Autoimmun. 88 , 103–113 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 26.

    Knippenberg, S. et al. Снижение уровня B-клеток, продуцирующих IL-10 (Breg), при рассеянном склерозе сопровождается снижением соотношения наивных / запоминанных Breg во время рецидива, но не в период ремиссии. J. Neuroimmunol. 239 , 80–86 (2011).

    CAS PubMed Google ученый

  • 27.

    Kim, Y. et al. Восстановление дефицита регуляторных В-клеток после терапии алемтузумабом у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом. J. Нейровоспаление 15 , 300 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 28.

    Cencioni, M. T., Ali, R., Nicholas, R. & Muraro, P. A. Дефектный CD19 + CD24 hi CD38 hi переходная функция B-клеток у пациентов с ремиттирующим РС. Мульт. Склер. https://doi.org/10.1177/1352458520951536 (2020).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 29.

    Томпсон, А. Дж., Рейнгольд, С. К. и Коэн, Дж. А., Международная группа по диагностике рассеянного склероза. Применение диагностических критериев McDonald для рассеянного склероза 2017 года – ответ авторов. Lancet Neurol. 17 , 499–500 (2018).

    PubMed Google ученый

  • 30.

    Villar, L. M. et al. Интратекальный синтез IgM предсказывает начало новых рецидивов и ухудшение течения болезни при РС. Неврология 59 , 555–559 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 31.

    Villar, L. M. et al. Интратекальный синтез IgM является прогностическим фактором рассеянного склероза. Ann. Neurol. 53 , 222–226 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 32.

    Obermeier, B. et al. Сопоставление транскриптомов олигоклональных иммуноглобулинов и протеомов спинномозговой жидкости при рассеянном склерозе. Нат. Med. 14 , 688–693 (2008). Это исследование было первым, продемонстрировавшим, что протеомы CSF IgG в значительной степени совпадают с соответствующим транскриптомом IgG из B-клеток CSF, подтверждая, что эти клетки являются источником олигоклональных полос IgG, что убедительно свидетельствует об их участии в патогенезе РС. .

    CAS PubMed Google ученый

  • 33.

    Эсири, М. М. Иммуноглобулин-содержащие клетки в бляшках рассеянного склероза. Ланцет 2 , 478 (1977).

    CAS PubMed Google ученый

  • 34.

    Prineas, J. W. & Wright, R. G. Макрофаги, лимфоциты и плазматические клетки в периваскулярном компартменте при хроническом рассеянном склерозе. Lab. Инвестировать. 38 , 409–421 (1978).

    CAS PubMed Google ученый

  • 35.

    Эсири, М. М. Рассеянный склероз: количественное и качественное исследование иммуноглобулин-содержащих клеток центральной нервной системы. Neuropathol. Прил. Neurobiol. 6 , 9–21 (1980).

    CAS PubMed Google ученый

  • 36.

    Serafini, B., Rosicarelli, B., Magliozzi, R., Stigliano, E. & Aloisi, F. Обнаружение эктопических B-клеточных фолликулов с зародышевыми центрами в мозговых оболочках у пациентов с вторичным прогрессирующим рассеянным склерозом . Brain Pathol. 14 , 164–174 (2004).

    PubMed Google ученый

  • 37.

    Bevan, R.J. et al. Воспаление менингеальной оболочки и корковая демиелинизация при остром рассеянном склерозе. Ann. Neurol. 84 , 829–842 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 38.

    Magliozzi, R. et al. Менингеальные B-клеточные фолликулы при вторичном прогрессирующем рассеянном склерозе связаны с ранним началом заболевания и тяжелой корковой патологией. Мозг 130 , 1089–1104 (2007).

    PubMed Google ученый

  • 39.

    Howell, O. W. et al. Воспаление менингеальной оболочки широко распространено и связано с корковой патологией при рассеянном склерозе. Мозг 134 , 2755–2771 (2011).

    PubMed Google ученый

  • 40.

    Choi, S. R. et al. Воспаление менингеальной оболочки играет роль в патологии первично-прогрессирующего рассеянного склероза. Мозг 135 , 2925–2937 (2012).

    PubMed Google ученый

  • 41.

    Androdias, G. et al. Менингеальные Т-клетки связаны с диффузной потерей аксонов в спинном мозге при рассеянном склерозе. Ann. Neurol. 68 , 465–476 (2010).

    CAS PubMed Google ученый

  • 42.

    Haider, L. et al. Топография демиелинизации и нейродегенерации при рассеянном склерозе головного мозга. Мозг 139 , 807–815 (2016).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 43.

    DeLuca, G.C. et al. Свет на неоднородность рассеянного склероза: роль HLA-DRB1 в патологии спинного мозга. Мозг 136 , 1025–1034 (2013).

    PubMed Google ученый

  • 44.

    Magliozzi, R. et al. Градиент потери нейронов и менингеального воспаления при рассеянном склерозе. Ann. Neurol. 68 , 477–493 (2010).

    CAS PubMed Google ученый

  • 45.

    Gardner, C. et al. Демиелинизация кортикального серого вещества может быть вызвана повышенными провоспалительными цитокинами в субарахноидальном пространстве крыс, иммунизированных MOG. Мозг 136 , 3596–3608 (2013).

    PubMed Google ученый

  • 46.

    Magliozzi, R.и другие. Воспалительные интратекальные профили и корковое повреждение при рассеянном склерозе. Ann. Neurol. 83 , 739–755 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 47.

    Lucchinetti, C.F. et al. Воспалительная корковая демиелинизация при раннем рассеянном склерозе. N. Engl. J. Med. 365 , 2188–2197 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 48.

    Genain, C. P., Cannella, B., Hauser, S. L. и Raine, C. S. Идентификация аутоантител, связанных с повреждением миелина при рассеянном склерозе. Нат. Med. 5 , 170–175 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 49.

    Lucchinetti, C. et al. Неоднородность очагов рассеянного склероза: значение для патогенеза демиелинизации. Ann. Neurol. 47 , 707–717 (2000).

    CAS PubMed Google ученый

  • 50.

    Барнетт, М. Х. и Принес, Дж. У. Рецидивирующий и ремиттирующий рассеянный склероз: патология новообразования. Ann. Neurol. 55 , 458–468 (2004).

    PubMed Google ученый

  • 51.

    Sabatino, J. J. Jr., Probstel, A. K. & Zamvil, S. S. B-клетки при аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваниях центральной нервной системы. Нат. Rev. Neurosci. 20 , 728–745 (2019).

    CAS PubMed Google ученый

  • 52.

    Qin, Y. et al. Клональная экспансия и соматическая гипермутация генов V (H) В-клеток спинномозговой жидкости при рассеянном склерозе. J. Clin. Инвестировать. 102 , 1045–1050 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 53.

    Baranzini, S.E. et al. Разнообразие репертуара В-клеток и клональная экспансия при поражениях головного мозга при рассеянном склерозе. J. Immunol. 163 , 5133–5144 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 54.

    Colombo, M. et al. Накопление клонально связанных В-лимфоцитов в спинномозговой жидкости больных рассеянным склерозом. J. Immunol. 164 , 2782–2789 (2000).

    CAS PubMed Google ученый

  • 55.

    Lovato, L. et al. Родственные клоны B-клеток населяют мозговые оболочки и паренхиму пациентов с рассеянным склерозом. Мозг 134 , 534–541 (2011).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 56.

    von Budingen, H.C. et al. Обмен В-клеток через гематоэнцефалический барьер при рассеянном склерозе. J. Clin. Инвестировать. 122 , 4533–4543 (2012).

    Google ученый

  • 57.

    Schafflick, D. et al. Комплексный одноклеточный анализ крови и лейкоцитов спинномозговой жидкости при рассеянном склерозе. Нат. Commun. 11 , 247 (2020). Исследование, в котором использовались последние технологические достижения в одноклеточной транскриптомике для одновременного изучения клеточного состава крови и спинномозговой жидкости у пациентов с рассеянным склерозом, в ходе которого были выявлены разрозненные Т-клеточные и В-клеточные взаимодействия, которые эксперименты на животной модели подтвердили как функционально значимые при воспалении ЦНС .

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 58.

    Ramesh, A. et al. Патогенный и клонально увеличенный транскриптом В-клеток при активном рассеянном склерозе. Proc. Natl Acad. Sci. США 117 , 22932–22943 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 59.

    Алоизи Ф. и Пуйоль-Боррелл Р. Лимфоидный неогенез при хронических воспалительных заболеваниях. Нат. Rev. Immunol. 6 , 205–217 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 60.

    Дрейтон, Д. Л., Ляо, С., Маунзер, Р. Х. и Раддл, Н. Х. Развитие лимфоидных органов: от онтогенеза до регенерации. Нат. Иммунол. 7 , 344–353 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 61.

    Стери, М.и другие. Сверхэкспрессия цитокина BAFF и риск аутоиммунитета. N. Engl. J. Med. 376 , 1615–1626 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 62.

    Kim, H. J. et al. Лимфопролиферативные заболевания, связанные с вирусом Эпштейна-Барра: обзор и обновленная информация по классификации ВОЗ 2016 г. J. Pathol. Пер. Med. 51 , 352–358 (2017).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 63.

    Munger, K. L. & Ascherio, A. Профилактика и лечение рассеянного склероза: изучение эффектов витамина D. Mult. Склер. 17 , 1405–1411 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 64.

    Альмохмид, Ю. Х., Авенелл, А., Окотт, Л. и Викерс, М. А. Систематический обзор и метаанализ сероэпидемиологической связи между вирусом Эпштейна-Барра и рассеянным склерозом. PLoS One 8 , e61110 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 65.

    Aloisi, F., Serafini, B., Magliozzi, R., Howell, OW & Reynolds, R. Обнаружение вируса Эпштейна-Барра и В-клеточных фолликулов в мозге с рассеянным склерозом: то, что вы обнаружите, зависит от от того, как и куда смотреть. Мозг 133 , e157 (2010).

    PubMed Google ученый

  • 66.

    Serafini, B. et al. Латентная инфекция вируса Эпштейна-Барра и экспрессия BAFF в B-клетках в головном мозге с рассеянным склерозом: последствия для вирусной персистенции и интратекальной активации B-клеток. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 69 , 677–693 (2010).

    CAS PubMed Google ученый

  • 67.

    Veroni, C., Serafini, B., Rosicarelli, B., Fagnani, C. & Aloisi, F. Транскрипционный профиль и статус инфицирования вирусом Эпштейна-Барра вырезанных лазером иммунных инфильтратов из мозга пациентов при прогрессирующем рассеянном склерозе. J. Нейровоспаление 15 , 18 (2018).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 68.

    Tzartos, J. S. et al. Связь активации врожденного иммунитета с латентным вирусом Эпштейна-Барра в активных очагах рассеянного склероза. Неврология 78 , 15–23 (2012).

    CAS PubMed Google ученый

  • 69.

    Peferoen, L.A. et al.Вирус Эпштейна-Барра не является характерным признаком центральной нервной системы при установленном рассеянном склерозе. Мозг 133 , e137 (2010).

    PubMed Google ученый

  • 70.

    Mancuso, R. et al. Обнаружение вирусных последовательностей ДНК в спинномозговой жидкости больных рассеянным склерозом. J. Med. Virol. 82 , 1051–1057 (2010).

    CAS PubMed Google ученый

  • 71.

    Willis, S. N. et al. Инфекция вирусом Эпштейна-Барра не является характерным признаком рассеянного склероза головного мозга. Мозг 132 , 3318–3328 (2009).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 72.

    Lassmann, H., Niedobitek, G., Aloisi, F. & Middeldorp, J. M., NeuroproMiSe EBV Working Group. Вирус Эпштейна-Барра в мозге рассеянного склероза: спорный вопрос – отчет о специализированном семинаре, проведенном в Центре исследований мозга Венского медицинского университета, Австрия. Мозг 134 , 2772–2786 (2011).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 73.

    Cocuzza, C.E. et al. Количественное определение ДНК вируса Эпштейна-Барра в спинномозговой жидкости и образцах крови пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом. PLoS One 9 , e94497 (2014).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 74.

    Lunemann, J. D. et al. EBNA1-специфические Т-клетки пациентов с рассеянным склерозом перекрестно реагируют с миелиновыми антигенами и совместно продуцируют IFN-гамма и IL-2. J. Exp. Med. 205 , 1763–1773 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 75.

    Angelini, D. F. et al. Повышенный CD8 + Т-клеточный ответ на литические антигены вируса Эпштейна-Барра в активной фазе рассеянного склероза. PLoS Pathog. 9 , e1003220 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 76.

    van Nierop, G. P. et al. Фенотипическая и функциональная характеристика Т-клеток в поражениях белого вещества у больных рассеянным склерозом. Acta Neuropathol. 134 , 383–401 (2017).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 77.

    Cencioni, M. T. et al. Запрограммированная смерть 1 высоко экспрессируется на CD8 + CD57 + Т-клетках у пациентов со стабильным рассеянным склерозом и подавляет их цитотоксический ответ на вирус Эпштейна-Барра. Иммунология 152 , 660–676 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 78.

    Pittet, C. L., Newcombe, J., Antel, J. P. & Arbor, N. Большинство инфильтрирующих CD8 Т-лимфоцитов в очагах рассеянного склероза нечувствительны к повышенным уровням PD-L1 в клетках ЦНС. Глия 59 , 841–856 (2011).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 79.

    Bar-Or, A. et al. Вирус Эпштейна-Барра при рассеянном склерозе: теория и новые методы иммунотерапии. Trends Mol. Med. 26 , 296–310 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 80.

    Krumbholz, M., Derfuss, T., Hohlfeld, R.& Meinl, E. B-клетки и антитела в патогенезе и терапии рассеянного склероза. Нат. Rev. Neurol. 8 , 613–623 (2012).

    CAS PubMed Google ученый

  • 81.

    Стаун-Рам, Э. и Миллер, А. Эффекторные и регуляторные В-клетки при рассеянном склерозе. Clin. Иммунол. 184 , 11–25 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 82.

    Beers, S.A., Chan, C.H., French, R.R., Cragg, M.S. & Glennie, M.J. CD20 как мишень для терапевтических моноклональных антител I и II типов. Семин. Гематол. 47 , 107–114 (2010).

    CAS PubMed Google ученый

  • 83.

    Tipton, T. R. et al. Антигенная модуляция ограничивает механизмы эффекторных клеток, используемые моноклональными антителами к CD20 типа I. Кровь 125 , 1901–1909 (2015).

    CAS PubMed Google ученый

  • 84.

    Морено Торрес И. и Гарсия-Мерино А. Моноклональные антитела против CD20 при рассеянном склерозе. Эксперт Rev. Neurother. 17 , 359–371 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 85.

    Bar-Or, A. et al. Ритуксимаб при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе: 72-недельное открытое исследование фазы I. Ann. Neurol. 63 , 395–400 (2008).

    CAS PubMed Google ученый

  • 86.

    Hauser, S. L. et al. Истощение В-клеток ритуксимабом при ремиттирующем рассеянном склерозе. N. Engl. J. Med. 358 , 676–688 (2008). Заключительные клинические испытания, подтверждающие эффективность терапии, истощающей В-клетки при MS .

    CAS PubMed Google ученый

  • 87.

    Hawker, K. et al. Ритуксимаб у пациентов с первичным прогрессирующим рассеянным склерозом: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Ann. Neurol. 66 , 460–471 (2009).

    CAS PubMed Google ученый

  • 88.

    Svenningsson, A. et al. Быстрое истощение В-лимфоцитов при интратекальном введении ультранизких доз ритуксимаба. Neurol. Нейроиммунол. Нейровоспаление 2 , e79 (2015).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 89.

    Komori, M. et al. Недостаточное подавление болезни интратекальным ритуксимабом при прогрессирующем рассеянном склерозе. Ann. Clin. Пер. Neurol. 3 , 166–179 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 90.

    Palanichamy, A. et al. Ритуксимаб эффективно истощает увеличенное количество Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD20, у пациентов с рассеянным склерозом. J. Immunol. 193 , 580–586 (2014).

    CAS PubMed Google ученый

  • 91.

    Мартин, Ф. и Чан, А. С. В-клеточная иммунобиология при заболеваниях: развивающиеся концепции из клиники. Annu. Rev. Immunol. 24 , 467–496 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 92.

    Sacco, K. A. & Abraham, R. S. Последствия B-клеточной терапии: гипогаммаглобулинемия и нарушение восстановления B-клеток. Иммунотерапия 10 , 713–728 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 93.

    Myhr, K.-M., Torkildsen, Ø., Lossius, A., Bø, L. & Holmøy, T. Истощение В-клеток при лечении рассеянного склероза. Мнение эксперта. Биол. Ther. 19 , 261–271 (2019).

    CAS PubMed Google ученый

  • 94.

    van de Veerdonk, F.L. et al. Ритуксимаб антитела к CD20 снижает ответ клеток Th27. Arthritis Rheum. 63 , 1507–1516 (2011).

    PubMed Google ученый

  • 95.

    Ниссимов Н. и др. В-клетки снова появляются менее зрелыми и более активными после их анти-CD20-опосредованного истощения при рассеянном склерозе. Proc. Natl Acad. Sci. США 117 , 25690–25699 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 96.

    Quan, C. et al. Иммунный баланс между памятью и регуляторными В-клетками в NMO и изменения баланса после терапии метилпреднизолоном или ритуксимабом. J. Neuroimmunol. 282 , 45–53 (2015).

    CAS PubMed Google ученый

  • 97.

    Maurer, M. A. et al. Ритуксимаб вызывает стойкое сокращение патогенных В-клеток у пациентов с аутоиммунитетом периферической нервной системы. J. Clin. Инвестировать. 122 , 1393–1402 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 98.

    Weber, M. S. et al. Активация B-клеток влияет на поляризацию T-клеток и исход истощения анти-CD20 B-клеток в аутоиммунитете центральной нервной системы. Ann. Neurol. 68 , 369–383 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 99.

    Lehmann-Horn, K. et al. Истощение анти-CD20 B-клеток усиливает реактивность моноцитов при нейроиммунологических нарушениях. J. Нейровоспаление 8 , 146 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 100.

    Кросс, А. Х., Старк, Дж. Л., Лаубер, Дж., Рамсботтом, М. Дж. И Лайонс, Дж. А. Ритуксимаб снижает В-клетки и Т-клетки в спинномозговой жидкости пациентов с рассеянным склерозом. Дж.Нейроиммунол. 180 , 63–70 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 101.

    Barr, T. A. et al. Терапия истощения В-клеток облегчает аутоиммунное заболевание за счет удаления В-клеток, продуцирующих ИЛ-6. J. Exp. Med. 209 , 1001–1010 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 102.

    Topping, J. et al. Влияние интратекального ритуксимаба на биомаркеры рассеянного склероза. Мульт. Склер. Relat. Disord. 6 , 49–53 (2016).

    PubMed Google ученый

  • 103.

    Соренсен П. С. и Блинкенберг М. Потенциальная роль окрелизумаба в лечении рассеянного склероза: текущие данные и перспективы на будущее. Ther. Adv. Neurol. Disord. 9 , 44–52 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 104.

    Klein, C. et al. Эпитопные взаимодействия моноклональных антител, нацеленных на CD20, и их связь с функциональными свойствами. мАт 5 , 22–33 (2013).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 105.

    Hauser, S. L. et al. Окрелизумаб в сравнении с интерфероном бета-1а при рецидивирующем рассеянном склерозе. N. Engl. J. Med. 376 , 221–234 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 106.

    Montalban, X. et al. Окрелизумаб в сравнении с плацебо при первично прогрессирующем рассеянном склерозе. N. Engl. J. Med. 376 , 209–220 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 107.

    Laurent, S. Влияние окрелизумаба на В- и Т-клеточный иммунный репертуар у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом. Мульт. Склер. 23 , 85–426 (2017).

    Google ученый

  • 108.

    Gingele, S. et al. Окрелизумаб истощает CD20 + Т-клетки у пациентов с рассеянным склерозом. Ячейки 8 , 12 (2018).

    PubMed Central Google ученый

  • 109.

    Гингеле, С., Скрипулец, Т. и Якобс, Р. Роль CD20 + Т-клеток в рассеянном склерозе: значение для лечения окрелизумабом. Neural Regen. Res. 15 , 663–664 (2020).

    PubMed Google ученый

  • 110.

    Bar-Or, A. et al. В-клетки, Т-клетки и воспалительные биомаркеры спинномозговой жидкости при первичном прогрессирующем РС и рецидивирующем РС в испытании OBOE (оценка результатов биомаркера окрелизумаба) (1635). Неврология 94 , 1635 (2020).

    Google ученый

  • 111.

    Derfuss, T. & al. Уровни сывороточного иммуноглобулина и риск серьезных инфекций в основных исследованиях фазы III окрелизумаба при рассеянном склерозе и их расширенных открытых исследованиях. Электронная библиотека ECTRIMS. https://onlinelibrary.ectrims-congress.eu/ectrims/2019/stockholm/279399/tobias.derfuss.serum.immunoglobulin.levels.and.risk.of.serious.infecti (2019).

  • 112.

    Teeling, J. L. et al. Биологическая активность человеческих моноклональных антител к CD20 связана с уникальными эпитопами на CD20. J. Immunol. 177 , 362–371 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 113.

    Bleeker, W. K. et al. Оценка требований к дозе для поддержания in vivo активности терапевтического человеческого анти-CD20-антитела. Br. J. Haematol. 140 , 303–312 (2008).

    CAS PubMed Google ученый

  • 114.

    Бар-Ор, А.и другие. Офатумумаб подкожно у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом: исследование MIRROR. Неврология 90 , e1805 – e1814 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 115.

    Hauser, S. L. et al. Офатумумаб в сравнении с терифлуномидом при рассеянном склерозе. N. Engl. J. Med. 383 , 546–557 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 116.

    Hartung, H.P. & Kieseier, B.C. Atacicept: нацеливание на В-клетки при рассеянном склерозе. Ther. Adv. Neurol. Disord. 3 , 205–216 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 117.

    Benson, M. J. et al. Передний край: зависимость плазматических клеток и независимость В-клеток памяти от BAFF и APRIL. J. Immunol. 180 , 3655–3659 (2008).

    CAS PubMed Google ученый

  • 118.

    Диллон, С. Р., Гросс, Дж. А., Анселл, С. М. и Новак, А. Дж. АПРЕЛЬ, который следует помнить: новые лиганды TNF в качестве терапевтических мишеней. Нат. Rev. Drug Discov. 5 , 235–246 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 119.

    Gross, J. A. et al. TACI-Ig нейтрализует молекулы, важные для развития В-клеток и аутоиммунных заболеваний. нарушение созревания В-клеток у мышей, лишенных BLyS. Иммунитет 15 , 289–302 (2001).

    CAS PubMed Google ученый

  • 120.

    Tak, P. P. et al. Атацицепт у пациентов с ревматоидным артритом: результаты многоцентрового, фазы Ib, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования с увеличением дозы, однократного и многократного введения. Arthritis Rheum. 58 , 61–72 (2008).

    CAS PubMed Google ученый

  • 121.

    Далл’Эра, М.и другие. Снижение уровней B-лимфоцитов и иммуноглобулина после лечения атасцептом у пациентов с системной красной волчанкой: результаты многоцентрового, фазы Ib, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования с увеличением дозы. Arthritis Rheum. 56 , 4142–4150 (2007).

    PubMed Google ученый

  • 122.

    Мунафо, А., Пристли, А., Несторов, И., Визич, Дж. И Рогге, М. Безопасность, фармакокинетика и фармакодинамика атасцепта у здоровых добровольцев. Eur. J. Clin. Pharmacol. 63 , 647–656 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 123.

    Рип, Дж., Ван дер Плоег, Э. К., Хендрикс, Р. В. и Корнет, О. Б. Дж. Роль тирозинкиназы Брутона в передаче сигналов иммунных клеток и системном аутоиммунитете. Крит. Rev. Immunol. 38 , 17–62 (2018).

    PubMed Google ученый

  • 124.

    Montalban, X. et al. Плацебо-контролируемое испытание перорального ингибитора БТК при рассеянном склерозе. N. Engl. J. Med. 380 , 2406–2417 (2019).

    CAS PubMed Google ученый

  • 125.

    Torke, S. et al. Ингибирование тирозинкиназы Брутона препятствует развитию патогенных В-клеток при воспалительном демиелинизирующем заболевании ЦНС. Acta Neuropathol. 140 , 535–548 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 126.

    Investigators, C. T. et al. Алемтузумаб против интерферона бета-1а при раннем рассеянном склерозе. N. Engl. J. Med. 359 , 1786–1801 (2008).

    Google ученый

  • 127.

    Cohen, J. A. et al. Алемтузумаб в сравнении с интерфероном бета 1а в качестве терапии первой линии для пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом: рандомизированное контролируемое исследование фазы 3. Ланцет 380 , 1819–1828 (2012).

    CAS PubMed Google ученый

  • 128.

    Coles, A.J. et al. Алемтузумаб для пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом после терапии модифицирующей заболевание: рандомизированное контролируемое исследование фазы 3. Ланцет 380 , 1829–1839 (2012).

    CAS PubMed Google ученый

  • 129.

    Coles, A. J. et al. Алемтузумаб CARE-MS II 5-летнее наблюдение: данные об эффективности и безопасности. Неврология 89 , 1117–1126 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 130.

    Гаврдова Е. и др. Алемтузумаб CARE-MS I 5-летнее наблюдение: стойкая эффективность при отсутствии продолжительной терапии рассеянного склероза. Неврология 89 , 1107–1116 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 131.

    Джонс, Дж. Л. и Коулз, А. Дж. Способ действия и клинические исследования алемтузумаба. Exp. Neurol. 262 (Pt A) , 37–43 (2014).

    Google ученый

  • 132.

    Jones, J. L. et al. Улучшение инвалидности после лечения рассеянного склероза алемтузумабом связано с нейропротекторным аутоиммунитетом. Мозг 133 , 2232–2247 (2010).

    PubMed Google ученый

  • 133.

    Hu, Y. et al. Исследование механизма действия алемтузумаба на модели трансгенных мышей CD52 человека. Иммунология 128 , 260–270 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 134.

    Xia, M. Q., Hale, G. & Waldmann, H. Эффективный комплемент-опосредованный лизис клеток, содержащих антиген CAMPATH-1 (CDw52). Мол. Иммунол. 30 , 1089–1096 (1993).

    CAS PubMed Google ученый

  • 135.

    Hill-Cawthorne, G.A. et al. Долгосрочное восстановление лимфоцитов после лечения рассеянного склероза алемтузумабом. J. Neurol. Нейрохирургия. Психиатрия 83 , 298–304 (2012).

    PubMed Google ученый

  • 136.

    Томпсон, С. А., Джонс, Дж. Л., Кокс, А. Л., Компстон, Д. А. и Коулз, А.J. Восстановление B-клеток и BAFF после лечения рассеянного склероза алемтузумабом (Campath-1H). J. Clin. Иммунол. 30 , 99–105 (2010).

    CAS PubMed Google ученый

  • 137.

    Cox, A. L. et al. Гомеостаз лимфоцитов после терапевтического истощения лимфоцитов при рассеянном склерозе. Eur. J. Immunol. 35 , 3332–3342 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 138.

    Zhang, X. et al. Дифференциальное восстановление субпопуляций Т-клеток после иммунодеплитационного лечения алемтузумабом (моноклональные антитела к CD52) у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом. J. Immunol. 191 , 5867–5874 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 139.

    von Essen, M. R. et al. Провоспалительные CD20 + Т-клетки в патогенезе рассеянного склероза. Мозг 142 , 120–132 (2019).

    Google ученый

  • 140.

    Wiendl, H. et al. Фармакодинамика лимфоцитов не связана с аутоиммунитетом или эффективностью после применения алемтузумаба. Neurol. Нейроиммунол. Нейровоспаление. 7 , e635 (2020).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 141.

    Ruck, T. et al.ALAIN01 – Алемтузумаб при аутоиммунной воспалительной нейродегенерации: механизмы действия и нейропротекторный потенциал. BMC Neurol. 16 , 34 (2016).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 142.

    Giovannoni, G. et al. Плацебо-контролируемое испытание перорального кладрибина при рецидивирующем рассеянном склерозе. N. Engl. J. Med. 362 , 416–426 (2010).

    CAS PubMed Google ученый

  • 143.

    Comi, G. et al. Результаты МРТ с таблетками кладрибина при рассеянном склерозе в исследовании CLARITY. J. Neurol. 260 , 1136–1146 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 144.

    Giovannoni, G. et al. Устойчивый статус отсутствия активности у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом, получавших кладрибин в таблетках, в исследовании CLARITY: ретроспективный анализ и анализ подгрупп. Ланцет.Neurol. 10 , 329–337 (2011).

    CAS PubMed Google ученый

  • 145.

    De Stefano, N. et al. Снижение показателей атрофии головного мозга связано с более низким риском прогрессирования инвалидности у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, принимающих кладрибин в таблетках. Мульт. Склер. 24 , 222–226 (2018).

    PubMed Google ученый

  • 146.

    Leist, T. P. et al. Влияние кладрибина внутрь на время перехода в клинически определенный рассеянный склероз у пациентов с первым демиелинизирующим явлением (ORACLE MS): рандомизированное исследование фазы 3. Lancet Neurol. 13 , 257–267 (2014).

    CAS PubMed Google ученый

  • 147.

    Freedman, M. S. et al. Эффективность таблеток кладрибина у пациентов из СНГ ретроспективно установила диагноз РС с использованием современных критериев: результатов исследования ORACLE-MS. Мульт. Склер. J. Exp. Пер. Clin. 3 , 2055217317732802 (2017).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 148.

    Джованнони, Г. Кладрибин для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза. Neurotherapeutics 14 , 874–887 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 149.

    Beutler, E.Кладрибин (2-хлордезоксиаденозин). Lancet 340 , 952–956 (1992).

    CAS PubMed Google ученый

  • 150.

    Comi, G. et al. Влияние таблеток кладрибина на уменьшение лимфоцитов и динамику репопуляции у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом. Мульт. Склер. Relat. Disord. 29 , 168–174 (2019).

    PubMed Google ученый

  • 151.

    Stuve, O. et al. Влияние таблеток кладрибина на субпопуляции лимфоцитов у пациентов с рассеянным склерозом: расширенный анализ поверхностных маркеров. Ther. Adv. Neurol. Disord. 12 , 1756286419854986 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 152.

    Ceronie, B. et al. Лечение рассеянного склероза кладрибином связано с истощением В-клеток памяти. J. Neurol. 265 , 1199–1209 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 153.

    Baker, D. et al. И кладрибин, и алемтузумаб могут влиять на рассеянный склероз через истощение В-клеток. Neurol. Нейроиммунол. Нейровоспаление 4 , e360 (2017).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 154.

    Рейдак К., Стельмасяк З.& Grieb, P. Кладрибин вызывает длительное исчезновение олигоклональных полос у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом: 10-летнее обсервационное исследование. Мульт. Склер. Relat. Disord. 27 , 117–120 (2019).

    PubMed Google ученый

  • 155.

    Swart, J. F. et al. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при аутоиммунных заболеваниях. Нат. Rev. Rheumatol. 13 , 244–256 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 156.

    Мармонт, А. М. Абляция иммунной системы с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга: новое лечение тяжелых аутоиммунных заболеваний? Стволовые клетки 12 , 125–135 (1994).

    CAS Google ученый

  • 157.

    Muraro, P. A. et al. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток для лечения рассеянного склероза. Нат. Rev. Neurol. 13 , 391–405 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 158.

    Burt, R.K. et al. Связь трансплантации немиелоаблативных гемопоэтических стволовых клеток с неврологической инвалидностью у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом. JAMA 313 , 275–284 (2015).

    PubMed Google ученый

  • 159.

    Мураро П. А. и Абрахамссон С. В. Сброс аутоиммунитета в нервной системе: роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Curr. Opin.Инвестировать. Лекарства 11 , 1265–1275 (2010).

    CAS Google ученый

  • 160.

    Аткинс, Х. Л. и др. Иммуноаблация и трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при агрессивном рассеянном склерозе: многоцентровое исследование фазы 2 в одной группе. Ланцет 388 , 576–585 (2016).

    PubMed Google ученый

  • 161.

    Abrahamsson, S., Mattoscio, M., Muraro P.A. в Иммунология рассеянного склероза – основа для текущих и будущих методов лечения (изд. Gran B. & Yamamura T.), гл. 19, 401-431 (Springer-Verlag, 2013).

  • 162.

    Манкарди Г. и Саккарди Р. Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при рассеянном склерозе. Lancet Neurol. 7 , 626–636 (2008).

    PubMed Google ученый

  • 163.

    Saccardi, R. et al. Проспективное рандомизированное контролируемое исследование трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при агрессивном рассеянном склерозе: документ с изложением позиции. Мульт. Склер. 18 , 825–834 (2012). Это исследование предоставило ключевую концепцию и протокол высокого уровня для рандомизированных контролируемых испытаний AHSCT по сравнению с лучшей стандартной терапией, дизайн, который был принят в последующих исследованиях, включая BEAT-MS и STAR-MS .

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 164.

    Saccardi, R. et al. Аутологичная ТГСК при тяжелом прогрессирующем рассеянном склерозе в многоцентровом исследовании: влияние на активность заболевания и качество жизни. Кровь 105 , 2601–2607 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 165.

    Mancardi, G. L. et al. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток со схемой кондиционирования средней интенсивности при рассеянном склерозе: опыт итальянских мультицентров. Мульт. Склер. 18 , 835–842 (2012).

    CAS PubMed Google ученый

  • 166.

    Burt, R.K. et al. Эффект немиелоаблативной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток по сравнению с продолжением модифицирующей болезнь терапии на прогрессирование заболевания у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом: рандомизированное клиническое исследование. JAMA 321 , 165–174 (2019). Первое доказательство принципа рандомизированного контролируемого исследования, которое продемонстрировало превосходную клиническую эффективность AHSCT по сравнению со стандартной терапией, модифицирующей заболевание, у пациентов с MS .

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 167.

    Sormani, M. P. et al. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при рассеянном склерозе: метаанализ. Неврология 88 , 2115–2122 (2017).

    PubMed Google ученый

  • 168.

    Muraro, P. A. et al. Продукция тимуса формирует новый и разнообразный репертуар TCR после трансплантации аутологичных стволовых клеток пациентам с рассеянным склерозом. J. Exp. Med. 201 , 805–816 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 169.

    Muraro, P. A. et al. Репертуар Т-клеток после трансплантации аутологичных стволовых клеток при рассеянном склерозе. J. Clin. Инвестировать. 124 , 1168–1172 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 170.

    Harris, K. M. et al. Обширное интратекальное обновление Т-клеток после гемопоэтической трансплантации при рассеянном склерозе. JCI Insight 5 , e127655 (2020). Первое описание с высоким разрешением восстановления репертуаров TCR в крови и спинномозговой жидкости пациентов с РС, перенесших AHSCT, и первое сообщение об обширном удалении клонов Т-клеток до терапии как в крови, так и в спинномозговой жидкости, которое сохранялось в течение 4 дней. -год наблюдения .

    PubMed Central Google ученый

  • 171.

    Коллинз Ф., Казми М. и Мураро П. А. Прогресс и перспективы использования и понимания механизма действия трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в лечении рассеянного склероза. Expert Rev. Clin. Иммунол. 13 , 611–622 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 172.

    Farge, D. et al. Анализ восстановления иммунитета после трансплантации аутологичного костного мозга при системном склерозе. Arthritis Rheum. 52 , 1555–1563 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 173.

    Arruda, L.C.M. et al. Отскок иммунитета ассоциируется с благоприятным клиническим ответом на аутологичный ТГСК у пациентов с системным склерозом. Blood Adv. 2 , 126–141 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 174.

    Alexander, T. et al. Истощение аутореактивной иммунологической памяти с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с рефрактерной СКВ вызывает долговременную ремиссию за счет образования de novo ювенильной и толерантной иммунной системы. Кровь 113 , 214–223 (2009).

    CAS PubMed Google ученый

  • 175.

    Karnell, F. G. et al. Восстановление популяций иммунных клеток у пациентов с рассеянным склерозом после трансплантации аутологичных стволовых клеток. Clin. Exp. Иммунол. 189 , 268–278 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 176.

    Nash, R.A. et al. Высокодозная иммуносупрессивная терапия и трансплантация аутологичных гемопоэтических клеток при ремиттирующем рассеянном склерозе (HALT-MS): промежуточный отчет за 3 года. JAMA Neurol. 72 , 159–169 (2015).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 177.

    Nash, R.A. et al. Высокодозная иммуносупрессивная терапия и трансплантация аутологичных стволовых клеток периферической крови при тяжелом рассеянном склерозе. Кровь 102 , 2364–2372 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 178.

    Saiz, A. et al. Олигоклональные полосы МРТ и ЦСЖ после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при РС. Неврология 56 , 1084–1089 (2001).

    CAS PubMed Google ученый

  • 179.

    Openshaw, H. et al. Трансплантация стволовых клеток периферической крови при рассеянном склерозе с кондиционированием бусульфана и циклофосфамида: отчет о токсичности и иммунологический мониторинг. Biol. Blood Marrow Transpl. 6 , 563–575 (2000).

    CAS Google ученый

  • 180.

    Bowen, J. D. et al. Трансплантация аутологичных гемопоэтических клеток после иммуносупрессивной терапии высокими дозами при распространенном рассеянном склерозе: отдаленные результаты. Трансплантация костного мозга. 47 , 946–951 (2012).

    CAS Google ученый

  • 181.

    Nash, R.A. et al. Высокодозная иммуносупрессивная терапия и аутологичная HCT при ремиттирующем РС. Неврология 88 , 842–852 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 182.

    BEAT-MS. Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04047628 (2021 г.).

  • 183.

    Villar, L. M. et al. Интратекальный синтез олигоклональных IgM против липидов миелина предсказывает агрессивное течение болезни при РС. J. Clin. Инвестировать. 115 , 187–194 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 184.

    Villar, L. M. et al. Интратекальный синтез IgM при неврологических заболеваниях: связь с инвалидностью при РС. Неврология 58 , 824–826 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 185.

    Mehra, V. et al. Вирус Эпштейна-Барра и моноклональная гаммопатия, имеющие клиническое значение при трансплантации аутологичных стволовых клеток при рассеянном склерозе. Clin. Заразить. Дис. 69 , 1757–1763 (2019).

    PubMed Google ученый

  • Различные типы В-клеточной терапии для MS

    В-клеточная терапия использует препараты, называемые моноклональными антителами, для атаки лейкоцитов, известных как В-клетки, которые вызывают повреждение нервов.FDA одобрило два таких препарата от рассеянного склероза.

    Окрелизумаб (Ocrevus) лечит рецидивирующие формы РС, в том числе:

    • Клинически изолированный синдром
    • Ремиттирующий РС
    • Активный вторично-прогрессирующий РС у взрослых
    • Первично-прогрессирующий РС у взрослых

    Может уменьшить рецидивы и замедлить болезнь.

    Офатумумаб (Кесимпта) также лечит рецидивирующие формы РС, в том числе:

    • Клинически изолированный синдром
    • Ремиттирующий РС
    • Активный вторично-прогрессирующий РС у взрослых

    У вас может быть меньше рецидивов и прогрессирование ваш РС может замедлиться.

    Эти препараты представляют собой новые версии лекарства от рака ритуксимаб (Ритуксан). Ритуксимаб не одобрен для лечения рассеянного склероза, но врачи иногда назначают его как лекарство “не по назначению”.

    Как вы получаете терапию B-клетками

    Вы получаете каждый тип терапии B-клетками немного по-своему.

    Окрелизумаб вы получаете в больнице или клинике через капельницу – то, что врачи называют инфузией. Вы получите первую дозу в виде двух инфузий

    с интервалом в 2 недели.После этого нужно один настой каждые 6 месяцев. Сеансы лечения могут длиться от 3 до 4 часов, так что возьмите с собой что-нибудь, чтобы скоротать время.

    Ofatumumab поставляется в виде в предварительно заполненном шприце или шприц-ручке, которые вы используете дома. Вы вводите лекарство в живот или бедро. Ваш врач покажет вам, как это сделать. Если вы не любите делать себе уколы, попросите кого-нибудь помочь. Вы начинаете с одного укола в неделю в течение 3 недель. Затем вы переходите на один укол каждый месяц.

    С ритуксимабом лекарства можно вводить через капельницу в кабинете врача.Вы получите две дозы с разницей в 2 недели. Затем каждые 6 месяцев вы будете принимать еще две дозы с интервалом в 2 недели.

    Побочные эффекты терапии B-клетками

    Перед тем, как начать терапию B-клетками, вы должны сдать кровь на анализ на гепатит B и другие инфекции. Если у вас в прошлом был гепатит B, он может вернуться, если вы примете эти методы лечения.

    Окрелизумаб может вызвать аллергическую реакцию. Врачи называют это инфузионной реакцией. Обычно это происходит во время вашего первого сеанса лечения. У вас может быть:

    • Зуд
    • Сыпь
    • Тошнота
    • Крапивница
    • Головная боль

    Эти симптомы обычно легкие, но могут быть тяжелыми.Перед инъекцией вам дадут лекарства, которые помогут избавиться от побочных эффектов. А медсестра будет внимательно следить за проблемами во время и после вашего лечения.

    У вас также может быть реакция на офатумумаб. В месте укола в коже может быть:

    Офатумумаб также может вызвать:

    • Лихорадку
    • Головная боль
    • Боль в теле
    • Ощущение усталости
    • Простуда
    • Насморк
    • Инфекции носовых пазух
    9 также может вызывать инфузионные реакции.У вас может появиться зуд, отек или сыпь в месте инъекции.

    Другие общие побочные эффекты:

    • Диарея
    • Головная боль
    • Тошнота
    • Мышечные спазмы
    • Бессонница

    При любом из этих методов лечения, вы можете быть более предрасположены к таким инфекциям, как простуда, бронхит и герпес. Поэтому важно принимать меры, чтобы оставаться здоровым.

    Некоторые исследователи считают, что эти методы лечения также могут повысить вероятность некоторых видов рака, особенно рака груди.Но эксперты не уверены в связи.

    В очень редких случаях они могут привести к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), редкой инфекции головного мозга, которая может быть фатальной.

    Стоимость B-клеточной терапии

    B-клеточная терапия очень дорога. Обязательно выясните, покрывает ли ваша страховка B-клеточную терапию и какую часть счета она оплачивает.

    Чай с миссис Б. | Около

    На основе школьных календарей Фэрфакс, Арлингтон и Фоллс-Черч

    Ежедневные занятия включают искусство и рукоделие, игры, поиски сокровищ, упражнения и танцы, при этом важно учитывать важность повседневных манер! Расширьте кругозор вашего ребенка, подарив ему культурный дар и полезную дозу уроков этикета в течение всего дня, одновременно развлекаясь.Став частью нашего лагеря, ваш ребенок получит право на постоянную программу развития навыков и развития личных отношений. Мы очень гордимся тем, что оттачиваем хорошие манеры, надлежащий этикет и социальную изящество, чтобы ваш ребенок мог сиять.

    • Лагеря ограничены по размеру
    • Приветствуется от 4 лет (или приучены к горшку) до 12 лет
    • Новое: программа повышения квалификации для детей от 12 лет и старше
    • Дополнительные дополнения: дополнительный уход с 8-9 утра и 15:00 и обед с обслуживанием
    • Цены начинаются от 127 долларов в день (с 21 до 15) или от 535 долларов в неделю
    • Доступна дополнительная помощь (с 20:00 до 17:00)

    РАСПИСАНИЕ
    8-9 утра: ранняя отправка (необязательно)
    9-15 вечера: лагерь
    9:15 утра: приветствия и новые друзья
    9: 15-10 утра: утренние упражнения – танцы, йога или поиск сокровищ
    10-10 : 45 утра: правила поведения за столом и чай
    11-12: 15: наряды, макияж и веселые представления
    12: 30-13: 00: обед, затем просмотр фильмов на большом экране, время для отдыха
    , 14: 30: прогулка в местный парк или поделки
    14: 45–15: уборка и подготовка к отправке родителей
    –15: 5: поздняя отправка совы (по желанию)


    Лагерь весенних каникул, летний лагерь,
    Закрытые школы / рабочие дни учителей: Все текущие даты лагеря можно найти на вкладке «Общественные мероприятия» вверху этой страницы или щелкнув здесь.

    Снежных дней: Пожалуйста, проверьте ссылку «Публичные мероприятия» вверху этой страницы, чтобы узнать о последних добавлениях «Снежного дня» в наш календарь! Если его там нет, позвоните нам… мы часто можем договориться в последнюю минуту.

    Бронирование лагеря возврату не подлежит. Мы рады перенести вашу регистрацию на любую доступную дату в рамках той же сессии (лето или учебный календарный год) с уведомлением как минимум за неделю. Недельные регистрации не могут быть распределены на отдельные даты и должны выполняться одновременно.

    «Это любимый лагерь моей дочери за последние 3 года. Если бы она могла провести все лето в TWMB, она бы так и поступила! Это такая счастливая, обогащающая среда. Миссис Б. и ее команда способствуют развитию уверенности, доброты, творчества, позитивного выбора, гибкости и делают все это УДОВОЛЬСТВИЕМ! »
    ~ миссис Холтри-Хьюз

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.