Ст сэв 310 76: ГОСТ 9563-60 (СТ СЭВ 310-76) Основные нормы взаимозаменяемости. Колеса зубчатые. Модули (с Изменениями N 1, 2)

alexxlab | 26.11.1985 | 0 | Разное

Содержание

Узлы и механизмы полиграфического оборудования. Зубчатые механизмы. Прочностные расчеты зубчатых передач, страница 4

Другие предметы \ Узлы и механизмы полиграфического оборудования

Выбор той или иной передачи обусловлен общей схемой механизма, а также технологическими и экономическими особенностями. В точных механизмах применяют в основном такие же типы зубчатых передач, как и в общем машиностроении, однако условия их работы различны. Зубчатые колеса силовых передач работают при больших нагрузках на зубья, поэтому при проектировании их рассчитывают на прочность и долговечность. Зубчатые колеса приборов и других подобных механизмов используют для передачи и преобразования движения, силовые же нагрузки в них малы. В таких передачах прочностные расчеты имеют второстепенное значение, параметры же колес назначают исходя из условий технологии изготовления, получения необходимых общих размеров, плавности хода и кинематической точности. Вместе с тем в приводах ряда полиграфического оборудования, такого как тяжелые печатные машины и т. п., нагрузки на зубчатые колеса могут быть значительными. В этих случаях наряду с расчетами геометрии и кинематики проводят расчеты колес на прочность и долговечность.

2.2. Параметры прямозубых цилиндрических колес

На рис.2.2 представлено зацепление двух прямозубых цилиндрических колес. Начальные окружности шестерни 1 (d_w₁) и колеса 2 (d_w₂) при вращении катятся одна по другой без скольжения. Внешняя окружность зубчатого колеса, очерчивающая вершины зубьев, называется окружностью вершин (d_а), а окружность, ограничивающая основание впадин, называется окружностью впадин (d_f). Очертание зуба в плоскости поперечного сечения принято называть профилем зуба.

Рисунок 2.2 – Геометрические параметры зубчатого колеса

Как показано на рис.2.2, пара зубчатых колес собирается с радиальным зазором (с) между окружностями вершин одного колеса и впадин другого.

Этот зазор нужен для того, чтобы зуб не заклинился во впадине, а также для компенсации температурных деформаций и ошибок изготовления и сборки. Для этих же целей стандартами установлен определенный боковой зазор между соседними зубьями, который получается вследствие отрицательных допусков на толщину зубьев. При геометрических же расчетах зубчатой передачи боковой зазор принимается равным нулю. Закругленный переход боковой поверхности зуба в окружность впадин получил название галтели.

Модуль зацепления. Расстояние между соответствующими точками двух соседних зубьев, измеренное по начальной окружности диаметра d_w, называется начальным шагом p_w. Если число зубьев колеса z, то длина окружности, по которой измерен шаг, zp_w=πd_w, а ее диаметр

d_w=zp_w_/π.	(2.1)
d_wπ=zp_w

Отношение

называется модулем. Для ограничения количества зуборезного инструмента модули стандартизованы.

Модуль, измеряемый в мм – основной параметр зубчатого зацепления, с помощью которого определяют размеры передачи. Модуль может назначаться исходя из технологических и конструктивных условий, а в передачах со значительными силовыми нагрузками – на основании расчета на прочность и обязательно согласовывается с гост 9563-60 (ст сэв 310-76):

1-й ряд

0,2

0,25

0,3

0,4

0,5

0,6

0,8

1,25

1,5

…

2-й ряд

0,22

0,28

0,35

0,45

0,55

0,7

0,9

1,125

1,375

1,75

2,25

…

Скачать файл

Выбери свой ВУЗ

АлтГТУ 419
АлтГУ 113
АмПГУ 296
АГТУ 267
БИТТУ 794
БГТУ «Военмех» 1191
БГМУ 172
БГТУ 603
БГУ 155
БГУИР 391
БелГУТ 4908
БГЭУ 963
БНТУ 1070
БТЭУ ПК 689
БрГУ 179
ВНТУ 120
ВГУЭС 426
ВлГУ 645
ВМедА 611
ВолгГТУ 235
ВНУ им. Даля 166
ВЗФЭИ 245
ВятГСХА 101
ВятГГУ 139
ВятГУ 559
ГГДСК 171
ГомГМК 501
ГГМУ 1966
ГГТУ им. Сухого 4467
ГГУ им. Скорины 1590
ГМА им. Макарова 299
ДГПУ 159
ДальГАУ 279
ДВГГУ 134
ДВГМУ 408
ДВГТУ 936
ДВГУПС 305
ДВФУ 949
ДонГТУ 498
ДИТМ МНТУ 109
ИвГМА 488
ИГХТУ 131
ИжГТУ 145
КемГППК 171
КемГУ 508
КГМТУ 270
КировАТ 147
КГКСЭП 407
КГТА им. Дегтярева 174
КнАГТУ 2910
КрасГАУ 345
КрасГМУ 629
КГПУ им. Астафьева 133
КГТУ (СФУ) 567
КГТЭИ (СФУ) 112
КПК №2 177
КубГТУ 138
КубГУ 109
КузГПА 182
КузГТУ 789
МГТУ им. Носова 369
МГЭУ им. Сахарова 232
МГЭК 249
МГПУ 165
МАИ 144
МАДИ 151
МГИУ 1179
МГОУ 121
МГСУ 331
МГУ 273
МГУКИ 101
МГУПИ 225
МГУПС (МИИТ) 637
МГУТУ 122
МТУСИ 179
ХАИ 656
ТПУ 455
НИУ МЭИ 640
НМСУ «Горный» 1701
ХПИ 1534
НТУУ «КПИ» 213
НУК им. Макарова 543
НВ 1001
НГАВТ 362
НГАУ 411
НГАСУ 817
НГМУ 665
НГПУ 214
НГТУ 4610
НГУ 1993
НГУЭУ 499
НИИ 201
ОмГТУ 302
ОмГУПС 230
СПбПК №4 115
ПГУПС 2489
ПГПУ им. Короленко 296
ПНТУ им. Кондратюка 120
РАНХиГС 190
РОАТ МИИТ 608
РТА 245
РГГМУ 117
РГПУ им. Герцена 123
РГППУ 142
РГСУ 162
«МАТИ» — РГТУ 121
РГУНиГ 260
РЭУ им. Плеханова 123
РГАТУ им. Соловьёва 219
РязГМУ 125
РГРТУ 666
СамГТУ 131
СПбГАСУ 315
ИНЖЭКОН 328
СПбГИПСР 136
СПбГЛТУ им. Кирова 227
СПбГМТУ 143
СПбГПМУ 146
СПбГПУ 1599
СПбГТИ (ТУ) 293
СПбГТУРП 236
СПбГУ 578
ГУАП 524
СПбГУНиПТ 291
СПбГУПТД 438
СПбГУСЭ 226
СПбГУТ 194
СПГУТД 151
СПбГУЭФ 145
СПбГЭТУ «ЛЭТИ» 379
ПИМаш 247
НИУ ИТМО 531
СГТУ им. Гагарина 114
СахГУ 278
СЗТУ 484
СибАГС 249
СибГАУ 462
СибГИУ 1654
СибГТУ 946
СГУПС 1473
СибГУТИ 2083
СибУПК 377
СФУ 2424
СНАУ 567
СумГУ 768
ТРТУ 149
ТОГУ 551
ТГЭУ 325
ТГУ (Томск) 276
ТГПУ 181
ТулГУ 553
УкрГАЖТ 234
УлГТУ 536
УИПКПРО 123
УрГПУ 195
УГТУ-УПИ 758
УГНТУ 570
УГТУ 134
ХГАЭП 138
ХГАФК 110
ХНАГХ 407
ХНУВД 512
ХНУ им. Каразина 305
ХНУРЭ 325
ХНЭУ 495
ЦПУ 157
ЧитГУ 220
ЮУрГУ 309

Полный список ВУЗов

Тема 4. Специальные соединения деталей

К специальным соединениям относятся соединения деталей зубчатыми передачами, пружинами и др. Зубчатые передачи составляют наиболее распространенную группу механических передач и применяются для преобразования и передачи вращательного движения между валами с параллельными (цилиндрические передачи), пересекающимися (конические передачи) и скрещивающимися (червячные передачи) осями, а также для преобразования вращательного движения в поступательное и наоборот (реечные передачи).

рис 2.4.1

рис 2.4.2

Диаметры окружностей впадин df, вершин d3 и делительной окружности d находятся в зависимости от числа зубьев z и шага зацепления Pt. Шаг зацепления определяется длиной дуги делительной окружности между одинаковыми точками двух соседних зубьев. Длина делительной окружности равна лd = zP1, откуда диаметр делительной окружности d = (P1/л) z. Отношение P1/л— Называют модулем зубчатого колеса, обозначают буквой т и измеряют в миллиметрах, т. е. т = P1/л, тогда d = mz. Модуль является основным параметром зубчатого колеса, его величины установлены СТ СЭВ 310—76. Многие размеры зубчатого колеса зависят от величины модуля. Обычно высоту h зуба принимают равной 2,25т, при этом высоту головки ha зуба принимают равной т, а высоту ножки hf зуба — 1,25т. Диаметр окружности вершин da = m(z + 2), диаметр окружности впадин df= m(z + 2,5).

Условные обозначения зубчатых колес определяются ГОСТ 2.402—68.

рис 2.4.3

рис 2.4.4

В разрезах и сечениях образующие поверхностей на всем протяжении изображают сплошными основными линиями (рис. 2.4.2, а, б).

Зубья зубчатых колес вычерчивают только в осевых разрезах, условно совмещая их с секущей плоскостью, и показывают нерассеченными. Если необходимо показать профиль зуба, то его показывают на ограниченном участке изображения колеса или применяют выносной элемент (рис. 2.4.3).

Рабочие чертежи зубчатых цилиндрических колес выполняются согласно ГОСТ 2. 403—75. На чертеже помещают изображение зубчатого колеса и таблицу параметров. На изображение колеса наносят те данные, которые указаны в стандарте. На изображении цилиндрического зубчатого колеса (рис. 2.4.4) указывают: диаметр окружности вершин зубьев, ширину венца, размеры фасок и радиусы округлений, шероховатость поверхностей вершин, впадин и боковой поверхности

рис 2.4.5

зубьев, а также наносят размеры всех конструктивных элементов детали (обода, ступицы, колеса).

Таблицу параметров размещают в правом верхнем углу чертежа (на рис. 2.4.4 приведены размеры граф таблиц и их расположение).

Таблица параметров на чертеже цилиндрического зубчатого колеса состоит из трех частей, отделенных друг от друга сплошными основными линиями. В первой (верхней) части содержатся данные для изготовления, во второй — для контроля, в третьей — справочные данные для зубчатого колеса. Рабочие чертежи деталей зубчатых передач других видов выполняются в соответствии с требованиями ГОСТ 2. 405—75 — ГОСТ 2.406—76.

На чертеже зубчатого зацепления вычерчивают не менее двух изображений (рис. 2.4.5). На главном виде зацепление может быть показано в разрезе. Тогда зуб ведущего колеса показывается перед зубом ведомого. Контур видимого зуба вычерчивается сплошными основными линиями, а контур невидимого зуба — штриховыми линиями. На чертеже зубчатого зацепления наносят обычно только один размер — величину межосевого расстояния. Правила условных обозначений остальных данных для передач различных типов определяются ГОСТ 2402—68.

Пружины служат для накопления энергии за счет упругой деформации при воздействии внешней нагрузки. С прекращением действия этой нагрузки пружины восстанавливают свою первоначальную форму. По внешней форме (рис. 2.4.6) пружины бывают винтовые (цилиндрические и конические) и невинтовые (спиральные, пластинчатые, тарельчатые). По виду деформаций (или нагружения) различают пружины сжатия, растяжения, кручения и изгиба (плоские пружины).

В поперечном сечении витки пружины имеют или круглую (рис. 2.4.6, а, б), или прямоугольную (рис. 2.4.6, б, г, д) форму. Точное изображение пружин трудоемко и нецелесообразно.

рис 2.4.6

ГОСТ 2.401—68 устанавливает условные изображения и правила выполнения чертежей пружин для всех отраслей промышленности.

При изображении цилиндрических пружин (рис. 2.4.6, а) сечения витков пружины условно изображают окружностями, а сами витки — прямыми линиями. Крайние витки пружины, работающие на сжатие, не являются рабочими, они поджаты и обработаны с целью обеспечения полного прилегания к опорным поверхностям. Остальные части пружины имеют постоянный шаг, поэтому центры сечений должны располагаться в шахматном порядке. При большом количестве витков их изображают только с концов пружин, пропуская центральную часть. Через центр сечений витков проводят осевую штрих-пунктирную линию. Изображение винтовых пружин на чертеже располагают горизонтально. Пружины вычерчивают в свободном (ненагруженном) состоянии. Пружины, работающие на растяжение, изображаются без просвета между витками.

На чертежах пружин с контролируемыми силовыми параметрами помещают диаграммы испытаний — график нагрузки от деформации или деформации от нагрузки (рис. 2.4.7).

На рабочих чертежах изображают пружины только с правой навивкой. Направление навивки указывается в технических требованиях, которые располагают под изображением пружины.

рис 2.4.7

Технические требования должны соответствовать ГОСТ 2.401—68. На учебных чертежах достаточно указать следующие данные: длина развернутой пружины L, мм; число рабочих витков п; число витков полное п1; направление навивки; диаметр контрольного стержня Ds, мм, или диаметр контрольной гильзы Dr, мм; размеры для справок.

Если толщина сечения материала пружины на чертеже 2 мм и менее, то пружину изображают сплошной основной линией толщиной 0,6…1,5 мм (см. рис. 2.4.6, г, д).

Тема 4. Специальные соединения деталей

Заглавная страница
Избранные статьи
Случайная статья
Познавательные статьи
Новые добавления
Обратная связь

КАТЕГОРИИ:

Археология
Биология
Генетика
География
Информатика
История
Логика
Маркетинг
Математика
Менеджмент
Механика
Педагогика
Религия
Социология
Технологии
Физика
Философия
Финансы
Химия
Экология

ТОП 10 на сайте

Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации

Техника нижней прямой подачи мяча.

Франко-прусская война (причины и последствия)

Организация работы процедурного кабинета

Смысловое и механическое запоминание, их место и роль в усвоении знаний

Коммуникативные барьеры и пути их преодоления

Обработка изделий медицинского назначения многократного применения

Образцы текста публицистического стиля

Четыре типа изменения баланса

Задачи с ответами для Всероссийской олимпиады по праву

Мы поможем в написании ваших работ!

ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?

Влияние общества на человека

Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации

Практические работы по географии для 6 класса

Организация работы процедурного кабинета

Изменения в неживой природе осенью

Уборка процедурного кабинета

Сольфеджио. Все правила по сольфеджио

Балочные системы. Определение реакций опор и моментов защемления

⇐ ПредыдущаяСтр 7 из 13Следующая ⇒

рис 2.4.1

рис 2.4.2

Условные обозначения зубчатых колес определяются ГОСТ 2.402—68.

рис 2.4.3

рис 2.4.4

Рабочие чертежи зубчатых цилиндрических колес выполняются согласно ГОСТ 2.403—75. На чертеже помещают изображение зубчатого колеса и таблицу параметров. На изображение колеса наносят те данные, которые указаны в стандарте. На изображении цилиндрического зубчатого колеса (рис. 2.4.4) указывают: диаметр окружности вершин зубьев, ширину венца, размеры фасок и радиусы округлений, шероховатость поверхностей вершин, впадин и боковой поверхности

рис 2.4.5

зубьев, а также наносят размеры всех конструктивных элементов детали (обода, ступицы, колеса).

рис 2.4.6

рис 2.4.7

Технические требования должны соответствовать ГОСТ 2.401—68. На учебных чертежах достаточно указать следующие данные:
длина развернутой пружины L, мм;
число рабочих витков п;
число витков полное п1;
направление навивки;
диаметр контрольного стержня Ds, мм, или диаметр контрольной гильзы Dr, мм;
размеры для справок.

⇐ Предыдущая234567891011Следующая ⇒

Читайте также:

Формы дистанционного обучения

Передача мяча двумя руками снизу

Значение правильной осанки для жизнедеятельности человека

Основные ошибки при выполнении передач мяча на месте

Последнее изменение этой страницы: 2016-08-26; просмотров: 300; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы!

infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь – 176.9.44.166 (0.007 с.)

Специальные соединения деталей — КиберПедия

Навигация:

Главная Случайная страница Обратная связь ТОП Интересно знать Избранные

Топ:

Проблема типологии научных революций: Глобальные научные революции и типы научной рациональности…

Выпускная квалификационная работа: Основная часть ВКР, как правило, состоит из двух-трех глав, каждая из которых, в свою очередь…

Методика измерений сопротивления растеканию тока анодного заземления: Анодный заземлитель (анод) – проводник, погруженный в электролитическую среду (грунт, раствор электролита) и подключенный к положительному…

Интересное:

Лечение прогрессирующих форм рака: Одним из наиболее важных достижений экспериментальной химиотерапии опухолей, начатой в 60-х и реализованной в 70-х годах, является.. .

Принципы управления денежными потоками: одним из методов контроля за состоянием денежной наличности является…

Средства для ингаляционного наркоза: Наркоз наступает в результате вдыхания (ингаляции) средств, которое осуществляют или с помощью маски…

Дисциплины:

Автоматизация Антропология Археология Архитектура Аудит Биология Бухгалтерия Военная наука Генетика География Геология Демография Журналистика Зоология Иностранные языки Информатика Искусство История Кинематография Компьютеризация Кораблестроение Кулинария Культура Лексикология Лингвистика Литература Логика Маркетинг Математика Машиностроение Медицина Менеджмент Металлургия Метрология Механика Музыкология Науковедение Образование Охрана Труда Педагогика Политология Правоотношение Предпринимательство Приборостроение Программирование Производство Промышленность Психология Радиосвязь Религия Риторика Социология Спорт Стандартизация Статистика Строительство Теология Технологии Торговля Транспорт Фармакология Физика Физиология Философия Финансы Химия Хозяйство Черчение Экология Экономика Электроника Энергетика Юриспруденция

В зубчатой передаче передача движения осуществляется за счет непосредственного контакта зубьев колеса и шестерни. Зубчатое колесо с меньшим числом зубьев называется шестерней, а с большим числом — колесом. Основным элементом зубчатого колеса являются зубья. На рисунке 256 дано изображение зубчатого колеса с указанием его элементов, терминов и обозначений. Диаметры окружностей впадин df, вершин d₃и делительной окружности d находятся в зависимости от числа зубьев z и шага зацепления P_t. Шаг зацепления определяется длиной дуги делительной окружности между одинаковыми точками двух соседних зубьев. Длина делительной окружности равна лd = zP₁, откуда диаметр делительной окружности d = (P₁/л) z. Отношение P₁/л— Называют модулем зубчатого колеса, обозначают буквой т и измеряют вмиллиметрах, т. е. т = P₁/л, тогда d = mz. Модуль является основным параметром зубчатого колеса, его величины установлены СТ СЭВ 310—76. Многие размеры зубчатого колеса зависят от величины модуля. Обычно высоту h зуба принимают равной 2,25т, при этом высоту головки h_aзуба принимают равной т, а высоту ножки h_fзуба — 1,25т. Диаметр окружности вершин d_a = m(z + 2), диаметр окружности впадин d_f= m(z + 2,5).

Рисунок 256 – Элементы зубчатого колеса

Условные обозначения зубчатых колес определяются ГОСТ 2.402—68.

Окружности и образующие поверхностей выступов зубьев показываются сплошными основными линиями, делительные окружности показывают штрихпунктирными тонкими линиями, окружности и образующие поверхностей впадин зубьев на видах не показывают или изображают сплошной тонкой линией. В разрезах и сечениях образующие поверхностей на всем протяжении изображают сплошными основными линиями (рисунок 257, а, б).

Рисунок 257 – Окружности и образующие поверхностей выступов зубьев в разрезе

Рисунок 258 – Выносной элемент

Рабочие чертежи зубчатых цилиндрических колес выполняются согласно ГОСТ 2.403—75. На чертеже помещают изображение зубчатого колеса и таблицу параметров. На изображение колеса наносят те данные, которые указаны в стандарте. На изображении цилиндрического зубчатого колеса (рисунок 259) указывают: диаметр окружности вершин зубьев, ширину венца, размеры фасок и радиусы округлений, шероховатость поверхностей вершин, впадин и боковой поверхности зубьев, а также наносят размеры всех конструктивных элементов детали (обода, ступицы, колеса).

Таблицу параметров размещают в правом верхнем углу чертежа (на рисунок 259 приведены размеры граф таблиц и их расположение).

Рабочие чертежи деталей зубчатых передач других видов выполняются в соответствии с требованиями ГОСТ 2.405—75 — ГОСТ 2.406—76.

Рисунок 259 – Рабочий чертеж

На чертеже зубчатого зацепления вычерчивают не менее двух изображений (рисунок 260). На главном виде зацепление может быть показано в разрезе. Тогда зуб ведущего колеса показывается перед зубом ведомого. Контур видимого зуба вычерчивается сплошными основными линиями, а контур невидимого зуба — штриховыми линиями. На чертеже зубчатого зацепления наносят обычно только один размер — величину межосевого расстояния. Правила условных обозначений остальных данных для передач различных типов определяются ГОСТ 2402—68.

Рисунок 260 – Чертеж зубчатого зацепления

Пружиныслужат для накопления энергии за счет упругой деформации при воздействии внешней нагрузки. С прекращением действия этой нагрузки пружины восстанавливают свою первоначальную форму. По внешней форме (рисунок 261) пружины бывают винтовые (цилиндрические и конические) и невинтовые (спиральные, пластинчатые, тарельчатые). По виду деформаций (или нагружения) различают пружины сжатия, растяжения, кручения и изгиба (плоские пружины).

В поперечном сечении витки пружины имеют или круглую (рисунок 261, а, б), или прямоугольную (рисунок 261, б, г, д) форму. Точное изображение пружин трудоемко и нецелесообразно. ГОСТ 2.401—68 устанавливает условные изображения и правила выполнения чертежей пружин для всех отраслей промышленности.

При изображении цилиндрических пружин (рисунок 261, а) сечения витков пружины условно изображают окружностями, а сами витки — прямыми линиями. Крайние витки пружины, работающие на сжатие, не являются рабочими, они поджаты и обработаны с целью обеспечения полного прилегания к опорным поверхностям. Остальные части пружины имеют постоянный шаг, поэтому центры сечений должны располагаться в шахматном порядке. При большом количестве витков их изображают только с концов пружин, пропуская центральную часть. Через центр сечений витков проводят осевую штрихпунктирную линию. Изображение винтовых пружин на чертеже располагают горизонтально. Пружины вычерчивают в свободном (ненагруженном) состоянии. Пружины, работающие на растяжение, изображаются без просвета между витками.

Рисунок 261 – Изображение цилиндрических пружин

На чертежах пружин с контролируемыми силовыми параметрами помещают диаграммы испытаний — график нагрузки от деформации или деформации от нагрузки (рисунок 262).

Рисунок 262 – Чертеж пружины с контролируемыми силовыми параметрами

На учебных чертежах достаточно указать следующие данные:

длина развернутой пружины L, мм;

число рабочих витков п;

число витков полное п₁;

направление навивки;

диаметр контрольного стержня D_s, мм, или диаметр контрольной гильзы D_r, мм;

размеры для справок.

Если толщина сечения материала пружины на чертеже 2 мм и менее, то пружину изображают сплошной основной линией толщиной 0,6…1,5 мм (см. рисунок 261, г, д).

Вопросы для самоконтроля

1 Какие существуют соединения деталей?

2 Что называется резьбой?

3 Как изображается резьба на стержне?

4 Как обозначается резьба на чертежах?

5 Как на чертежах условно обозначаются болты?

6 Как на чертежах условно обозначаются гайки?

7 Как на чертежах условно обозначаются шайбы?

8 Из чего состоит шпоночное соединение?

9 Как на чертежах изображаются сварные соединения?

10 Как на чертежах изображаются заклепочные соединения?

Рабочие чертежи деталей

§ 91 Общие сведения о выполнении и оформлении рабочих чертежей деталей

Деталью называют изделие, изготовленное из однородного по наименованию и марке металла, без применения сборочных операций. Примерами деталей могут быть валик, изготовленный из одного куска металла, болт, шпонка и т. п.

Для изготовления каждой детали нужен ее рабочий чертеж.Рабочим чертежом детали называется документ, содержащий изображение детали, размеры и другие данные, необходимые для изготовления, ремонта и контроля детали. Этот документ содержит данные о материале, шероховатости поверхностей, технические требования и др. Таким образом, рабочий чертеж включает в себя как графическую, так и текстовую часть.

При выполнении рабочего чертежа детали определяют вид, дающий наибольшее представление об ее устройстве (главный вид), и необходимое количество других видов и изображений.

Выбирают необходимый формат бумаги и устанавливают приемлемый масштаб изображений. Далее выполняют компоновку чертежа, т. е. приступают к рациональному размещению изображений на листе. Намечают рамку чертежа и основной надписи. Если изображаются детали, требующие нанесения таблиц параметров, для них предусматривают место в правой верхней части формата. Для других деталей справа оставляют место для записи технических требований к ним, включающим сведения о твердости металла отклонениях оси соосности, радиусы скруглений и др. Далее намечают прямоугольники по размерам, соответствующим габаритным размерам изображений; при этом оставляют необходимый запас площади для нанесения размеров около каждого изображения. В правом верхнем углу оставляют место для нанесения знаков шероховатости.

Надписи на чертежах в технических требованиях и таблицах выполняются в соответствии с ГОСТ 2.316—68. Текстовую часть, надписи и таблицы включают в чертеж, когда содержащиеся в них данные невозможно выразить графически или условными обозначениями. Текст надписи должен быть точным, кратким и располагаться параллельно основной надписи чертежа. Заголовок «Технические требования» пишут. Пункты технических требований должны иметь сквозную нумерацию и группироваться по своему характеру в соответствии с рекомендациями ГОСТ 2.316—68.

Надписи, относящиеся к изображению, могут содержать не более двух строк, располагаемых над полкой линии-выноски и под ней (рисунок 263, а). Линию-выноску заканчивают или точкой на изображении, или стрелкой (рисунок 263, б).

Основная надпись выполняется в соответствии с ГОСТ 2.104—68 и 2.107—68 «Основные требования к рабочим чертежам». Наименование деталей записывают в именительном падеже в единственном числе в наименованиях, состоящих из нескольких слов, на первом месте помещают имя существительное, например: «Колесо зубчатое».

Рисунок 263 – Поясняющие надписи на чертежах

Механическое удерживание земляных масс: Механическое удерживание земляных масс на склоне обеспечивают контрфорсными сооружениями различных конструкций…

Поперечные профили набережных и береговой полосы: На городских территориях берегоукрепление проектируют с учетом технических и экономических требований, но особое значение придают эстетическим…

Кормораздатчик мобильный электрифицированный: схема и процесс работы устройства…

Папиллярные узоры пальцев рук – маркер спортивных способностей: дерматоглифические признаки формируются на 3-5 месяце беременности, не изменяются в течение жизни. ..

Определение частоты вращения ведущих колес

Передаточное число передачи от двигателя к ведущим колесам

Статический момент на валу двигателя

Динамический момент на валу двигателя от поступательно движущихся масс

Динамический момент на валу двигателя от масс элементов привода

Пусковой момент на валу двигателя по формуле (6.9)

Номинальный момент на валу двигателя

Проверка двигателя на перегрузочную способность

Составление принципиальной схемы привода и подбор редуктора. Принимаем схему привода, подобную изображенной на рис. 6.3, б, где кроме редуктора имеются зубчатые пары . Предварительно считаем, что передаточные числа редуктора и открытой зубчатой передачи составляют

По табл. 5.2 подбираем редуктор марки Ц2-250: передаточное число

мощность на ведущем валу при частоте вращения модуль зацепления быстроходной пары тихоходной – ширина зубчатых колес Передаточное число открытой передачи

Принимаем тогда

Принимаем В этом случае

Общее передаточное число

Уточнять скорость передвижения нет необходимости, так как общее передаточное число изменилось незначительно.

Определение основных размеров зубчатых колес открытой передачи. Модуль зубчатого зацепления определяется по формуле

, (6.19)

где ;

где , при симметричном расположении зубчатых колес относительно опор , , , , , ;

, (для стали 40Х).

По формуле (6.19)

По СТ СЭВ 310-76 принимаем модуль m₃=9 мм.

Диаметры делительных окружностей зубчатых колес

Крутящий момент на ведущих колесах

Диаметр вала при .

принимаем по ГОСТ 6636–69 Диаметры шипов По диаметрам шипов по ГОСТ 5721–75 подбираем радиальные сферические двухрядные подшипники средней серии 3611 с внутренним диаметром 55 мм и средней динамической грузоподъемностью

Приведенная нагрузка для радиальных подшипников

радиальная нагрузка на один подшипник при условии равномерного распределения нагрузки на четыре колеса с учетом установки у каждого колеса по два подшипника

Осевая нагрузка отсутствует значения коэффициентов:

Отношение по табл. 6.2 соответствует долговечности L=83 млн. об., что значительно выше предельного значения.

При частоте вращения вала долговечность подобранных подшипников составит

Следует выбирать подшипники с меньшим знаком долговечности, например, радиальные сферические двухрядные шарикоподшипники типа 1611, для которых средняя динамическая грузоподъемность составляет

Отношение

По табл. 6.2 находим значение долговечности L=7,7 млн об., или

Долговечность составляет 9 тыс. ч.

В механизмах передвижения применяют двухколодочные электромагнитные тормозы и тормозы с электрогидротолкателями.

Таблица 6.2

Значения L

Долговечность L, млн об.	Подшипники
шариковые	роликовые
0,5	0,793	0,812
	1,71	1,62
	2,15
	2,71	2,46
	3,11	2,77
	4,31	3,72
	4,64	3,98
	5,83	4,9
	7,94	6,45
	8,43	6,81
		7,94
	12,6	9,78
	17,1	12,9
	21,5	15,8
	27,1	19,5
	31,1

Тормозным шкивом обычно служит соединительная муфта, подбираемая по диаметрам валов электродвигателя и редуктора.

Момент на быстроходном валу редуктора . Момент, подлежащий затормаживанию,

Расчетный тормозной момент при среднем режиме работы

Дата добавления: 2016-08-06; просмотров: 1919; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ

Иус 8 88. ГОСТ 9563-60. Основные нормы взаимозаменяемости. Колеса зубчатые. Модули (с Изменениями N 1, 2)

ГлавнаяРазноеИус 8 88

Государственный стандарт союза сср

ШПОН СТРОГАНЫЙ

ТЕХНИЧЕСКИЕ УСЛОВИЯ

ГОСТ 2977-82

ИПК ИЗДАТЕЛЬСТВО СТАНДАРТОВ

Москва

ИНФОРМАЦИОННЫЕ ДАННЫЕ

1. РАЗРАБОТАН И ВНЕСЕН Министерством лесной, целлюлозно-бумажной и деревообрабатывающей промышленности СССР

РАЗРАБОТЧИКИ

Н.Г. Пшеничнова, Ю.Е. Салов

2. УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Постановлением Государственного комитета СССР по стандартам от 24. 08.82 № 3354

Изменение № 3 принято Межгосударственным Советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол № 6 от 21.10.94)

За принятие проголосовали:

Наименование государства	Наименование национального органа по стандартизации
Азербайджанская Республика	Азгосстандарт
Республика Армения	Армгосстандарт
Республика Белоруссия	Госстандарт Белоруссии
Грузия	Грузстандарт
Республика Казахстан	Госстандарт Республики Казахстан
Киргизская Республика	Киргизстандарт
Республика Молдова	Молдовастандарт
Российская Федерация	Госстандарт России
Республика Узбекистан	Узгосстандарт
Украина	Госстандарт Украины

3.

Взамен гост 2977-77

4. Ссылочные нормативно-технические документы

Обозначение НТД, на который дана ссылка	Номер раздела, пункта, подпункта	Обозначение НТД, на который дана ссылка	Номер раздела, пункта, подпункта
ГОСТ 412-76	3.4, 3.8, 3.9	ГОСТ 9621-72	3.7
ГОСТ 2140-81	Вводная часть, 3.2	ГОСТ 10354-82	4.5
ГОСТ 3282-74	4.7	ГОСТ 11358-89	3.3
ГОСТ 3560-73	4. 7	ГОСТ 14192-96	4.8
ГОСТ 3749-77	3.9	ГОСТ 15612-85	3.6
ГОСТ 6507-90	3.3	ГОСТ 15812-87	Вводная часть
ГОСТ 7016-82	1.7	ГОСТ 17308-88	4.2
ГОСТ 8828-89	4.5	ГОСТ 20477-86	4.5

5. Ограничение срока действия снято по протоколу № 3-93 Межгосударственного Совета по стандартизации, метрологии и сертификации (иус 5-6-93)

6.

Переиздание (март 1998 г.) с Изменениями № 1, 2, 3, утвержденными в июне 1987 г., мае 1988 г., июле 1995 г. (иус 11-87, 8-88, 10-95) государственный стандарт союза сср

ШПОН СТРОГАНЫЙ

Технические условия

Planed veneer.

Technical specifications

ГОСТ

2977-82

Дата введения 01.01.83

Настоящий стандарт распространяется на строганый шпон, применяемый в качестве облицовочного материала.

Определения терминов, встречающихся в стандарте, приведены в ГОСТ 15812, ГОСТ 2140 и в приложении.

studfiles.net

ГОСТ 27753.8-88 Грунты тепличные. Метод определения аммонийного азота, ГОСТ от 23 декабря 1988 года №27753.8-88

ГОСТ 27753.8-88

Группа С09

ОКСТУ 0017

Срок действия с 01. 01.90 до 01.01.95*_______________________________* Ограничение срока действия снято по протоколу N 4-93 Межгосударственного Совета по стандартизации, метрологии и сертификации(ИУС N 4, 1994 год). – Примечание изготовителя базы данных.

1. РАЗРАБОТАН И ВНЕСЕН Государственным агропромышленным комитетом СССРИСПОЛНИТЕЛИ

С.Г.Самохвалов (руководитель темы), канд. с.-х. наук; Н.В.Соколова; Н.В.Василевская, канд. с.-х. наук; В.Г.Прижукова, канд. с.-х. наук; Л.И.Молканова

2. УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Постановлением Госстандарта СССР от 23.12.88 N 4568

3. СРОК ПЕРВОЙ ПРОВЕРКИ – 1993 г.

4. ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

5. ССЫЛОЧНЫЕ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИЕ ДОКУМЕНТЫ

_______________* Действуют ГОСТ 29169-91, ГОСТ 29227-91-ГОСТ 29229-91, ГОСТ 29251-91-ГОСТ 29253-91, здесь и далее по тексту;** На территории Российской Федерации действует ГОСТ 24104-2001, здесь и далее по тексту. – Примечание изготовителя базы данных.

Настоящий стандарт распространяется на тепличные грунты и устанавливает фотометрический метод определения аммонийного азота в водной вытяжке с целью оценки обеспеченности растений аммонийным азотом.Сущность метода заключается в получении окрашенного индофенольного соединения, образующегося в щелочной среде при взаимодействии аммония с гипохлоритом и салицилатом натрия и последующем фотометрировании раствора.Предельные значения суммарной относительной погрешности результатов анализа при доверительной вероятности 0,95 составляют:43% – в диапазоне концентраций аммонийного азота до 60 млн (мг/кг) для грунтов с массовой долей органического вещества до 30% и до 120 млн (мг/кг) для грунтов с массовой долей органического вещества свыше 30%;21% – в диапазоне концентраций аммонийного азота свыше 60 млн (мг/кг) для грунтов с массовой долей органического вещества до 30% и свыше 120 млн (мг/кг) для грунтов с массовой долей органического вещества свыше 30%. Общие требования к выполнению анализов – по ГОСТ 27753.0.

1. МЕТОД ОТБОРА ПРОБ

Метод отбора проб – по ГОСТ 27753.1.

2. АППАРАТУРА И РЕАКТИВЫ

Фотоэлектроколориметр или спектрофотометр.Дозаторы или пипетки и бюретки для отмеривания 2 и 40 см раствора по ГОСТ 20292.Бюретка вместимостью 10 см, исполнение 1 по ГОСТ 20292.Технологические емкости или конические колбы вместимостью не менее 100 см по ГОСТ 25336.Электроплитка.Весы лабораторные 2-го класса точности с наибольшим пределом взвешивания 200 г по ГОСТ 24104 и весы лабораторные 4-го класса точности с наибольшим пределом взвешивания 500 г по ГОСТ 24104.Стаканы химические из термостойкого стекла вместимостью 1000 см, тип В, исполнение 1 по ГОСТ 25336.Колбы мерные вместимостью 1000 см по ГОСТ 1770.Натрия гидроокись по ГОСТ 4328.Аммоний хлористый по ГОСТ 3773.Известь хлорная по ГОСТ 1692.Калий-натрий виннокислый по ГОСТ 5845.Калий йодистый по ГОСТ 4232.Натрий нитропруссидный 2-водный. Натрий салициловокислый.Натрий серноватистокислый 5-водный по ГОСТ 27068 или стандарт-титр для приготовления раствора молярной концентрации (NaSO)=0,1 моль/дм (0,1 н).Натрий углекислый безводный по ГОСТ 83.Соль динатриевая этилендиамин-N,N,N’,N’-тетрауксусной кислоты 2-водная (трилон Б) по ГОСТ 10652.Кислота соляная по ГОСТ 3118, раствор молярной концентрации (НСl)=1 моль/дм (1 н).

3. ПОДГОТОВКА К АНАЛИЗУ

3.1. Приготовление запасного окрашивающего раствора(56,7±0,1) г салициловокислого натрия, (16,7±0,1) г калия – натрия виннокислого и (26,7±0,1) г гидроокиси натрия помещают в стакан из термостойкого стекла вместимостью 1000 см, растворяют в 700 см воды и кипятят в течение 20 мин для удаления аммиака. После охлаждения раствор переносят в мерную колбу вместимостью 1000 см и добавляют (0,40±0,01) г нитропруссидного натрия. После полного растворения навески доводят объем раствора до метки водой.Раствор хранят в склянке из темного стекла в холодильнике не более 2 мес.

3.2. Приготовление рабочего окрашивающего раствораЗапасной окрашивающий раствор разбавляют водой в соотношении 1:9 и растворяют в нем трилон Б из расчета 2 г на 1000 см конечного раствора.Раствор готовят в день проведения анализа.

3.3. Приготовление раствора серноватистокислого натрия молярной концентрации (NaSO)=0,1 моль/дм (0,1 н)Раствор готовят по ГОСТ 25794.2 или из стандарт-титра. Раствор хранят в склянке из темного стекла не более 1 года.

3.4. Приготовление запасного раствора гипохлорита натрия(150,0±0,1) г хлорной извести помещают в стакан вместимостью 1000 см, прибавляют 250 см воды и перемешивают.(150,0±0,1) г углекислого натрия помещают в стакан вместимостью 500 см и растворяют в 250 см воды.Раствор углекислого натрия вливают в раствор хлорной извести при непрерывном перемешивании. Полученную смесь оставляют на 1-2 сут для отстаивания, затем надосадочную жидкость сливают и фильтруют.Концентрацию активного хлора в растворе гипохлорита натрия устанавливают титрованием. Для этого в коническую колбу вместимостью 100 см помещают 1 см приготовленного раствора гипохлорита и разбавляют его водой до объема 40-50 см. Прибавляют (2,0±0,1) г йодистого калия и 10 см раствора соляной кислоты молярной концентрации (НСl)=1 моль/дм. Образовавшийся йод титруют раствором серноватистокислого натрия до исчезновения вишневой окраски. Титрование проводят три раза и для расчета точной концентрации используют среднее арифметическое результатов трех титрований.Массовую концентрацию активного хлора () в запасном растворе гипохлорита натрия в граммах на дециметр кубический вычисляют по формуле

где 0,00355 – масса активного хлора, эквивалентная 1 см раствора серноватистокислого натрия молярной концентрации (NaSO)=0,1 моль/дм, г; – объем раствора серноватистокислого натрия, израсходованный на титрование, см;

1000 – коэффициент пересчета.Раствор хранят в склянке из темного стекла в холодильнике не более 1 года. Концентрацию активного хлора в растворе проверяют не реже одного раза в 3 ме

с.

3.5. Приготовление раствора гипохлорита натрия с массовой концентрацией активного хлора 1,25 г/дмЗапасной раствор гипохлорита натрия разбавляют водой до заданной концентрации. Раствор готовят в день проведения анализа.

3.6. Приготовление растворов сравнения

3.6.1. Приготовление исходного раствора с массовой концентрацией аммонийного азота 0,5 г/дм(1,910±0,001) г хлористого аммония, высушенного до постоянной массы при температуре 105 °С, помещают в мерную колбу вместимостью 1000 см и растворяют в воде, доводя объем до метки.Раствор хранят в холодильнике не более 1 мес.

3.6.2. Приготовление серии растворов сравненияСерию растворов сравнения готовят по ГОСТ 27753.0. Объемы исходного раствора, необходимые для приготовления серии растворов сравнения, указаны в таблице.


Характеристика раствора	Номер раствора сравнения
	1	2	3	4	5	6	7	8
Объем исходного раствора, см	0	0,5	0,1	1,5	2,0	3,0	4,0	5,0
Массовая концентрация аммонийного азота в растворе сравнения, г/дм	0	0,0025	0,005	0,0075	0,010	0,015	0,020	0,025
В пересчете в массовую долю аммонийного азота в грунте, млн (мг/кг):
при отношении грунта и воды 1:5	0	12,5	25,0	37,5	50,0	75,0	100	125
при отношении грунта и воды 1:10	0	25	50	75	100	150	200	250

4.

ПРОВЕДЕНИЕ АНАЛИЗА

4.1. Приготовление водной вытяжки из грунтовДля анализа используют фильтраты вытяжек, приготовленных по ГОСТ 27753.2.

4.2. Определение аммонийного азотаВ технологические емкости или конические колбы помещают по 2 см растворов сравнения и анализируемых вытяжек. К пробам прибавляют по 40 см рабочего окрашивающего раствора и по 2 см раствора гипохлорита натрия с массовой концентрацией активного хлора 1,25 г/дм. Окрашенные растворы фотометрируют не ранее чем через 1 ч и не позднее чем через 2,5 ч после прибавления раствора гипохлорита натрия. Фотометрирование проводят относительно раствора сравнения N 1 в кювете толщиной слоя 1 см при длине волны 655 нм или используя красный светофильтр с максимумом пропускания в области 630-670 нм.

5. ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ

5.1. Построение градуировочного графика – по ГОСТ 27753.0 Градуировочный график должен иметь вид прямой линии, проходящей через начало координат. По градуировочному графику определяют массовую долю аммонийного азота в грунте. Результат анализа выражают в миллионных долях.

5.2. Допускаемые относительные отклонения при доверительной вероятности 0,95 результатов двух повторных анализов от их среднего арифметического при выборочном контроле составляют:30% – в диапазоне концентраций аммонийного азота до 60 млн (мг/кг) для грунтов с массовой долей органического вещества до 30% и до 120 млн (мг/кг) для грунтов с массовой долей органического вещества свыше 30%;15% – в диапазоне концентраций аммонийного азота свыше 60 млн (мг/кг) для грунтов с массовой долей органического вещества до 30% и свыше 120 млн(мг/кг) для грунтов с массовой долей органического вещества свыше 30%.

Электронный текст документа подготовлен АО “Кодекс” и сверен по:официальное издание

Грунты тепличные. Методы определенияосновных агрохимических показателей.ГОСТ 27753.0-88-ГОСТ 27753.12-88: Сб. ГОСТов. – М.: Издательство стандартов, 1989

docs. cntd.ru

ГОСТ 9563-60

ГОСТ 9563-60(CT СЭВ 310-76)

Группа Г15

Дата введения 1962-07-01

1. РАЗРАБОТАН Государственным комитетом СССР по стандартамРАЗРАБОТЧИКИ

Н.М.Шоломов, канд. техн. наук (руководитель темы), Э.В.Бабенкова, канд. техн. наук

2. УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Постановлением Государственного Комитета СССР по стандартам от 30.05.88 N 1547

3. Срок проверки 1998 год, периодичность проверки – 10 лет

4. ВЗАМЕН ОСТ 1597

5. Стандарт полностью соответствует СТ СЭВ 310-76.

6. Стандарт соответствует стандартам: ИСО 54-77, ИСО 678-76

7. ПЕРЕИЗДАНИЕ (март 1994 г.) с Изменениями N 1, 2, утвержденными в июне 1979 г., мае 1988 г. (ИУС 8-79, 9-88)

1. Настоящий стандарт распространяется на эвольвентные цилиндрические зубчатые колеса и конические зубчатые колеса с прямыми зубьями и устанавливает:для цилиндрических колес – значения нормальных модулей;для конических колес – значения внешних окружных делительных модулей.

2. Числовые значения модулей должны соответствовать указанным в таблице.1, 2. (Измененная редакция, Изм. N 1).

3-6. (Исключены, Изм. N 1).


мм
1 ряд	2 ряд
0,05
	0,055
0,06
	0,07
0,08
	0,09
0,1
	0,11
0,12
	0,14
0,15
	0,18
0,2
	0,22
0,25
	0,28
0,3
	0,35
0,4
	0,45
0,5
	0,55
0,6
	0,7
0,8
	0,9
1
	1,125
1,25
	1,375
1,5
	1,75
2
	2,25
2,5
	2,75
3
	3,5
4
	4,5
5
	5,5
6
	7
8
	9
10
	11
12
	14
16
	18
20
	22
25
	28
32
	36
40
	45
50
	55
60
	70
80
	90
100

Примечания:

1. При выборе модулей ряд 1 следует предпочитать ряду 2.

2. Для цилиндрических зубчатых колес допускается:

а) в тракторной промышленности применение модулей 3,75; 4,25, 6,5 мм;

б) в автомобильной промышленности применение модулей, отличающихся от установленных в настоящем стандарте;

в) в редукторостроении применение модулей 1,6; 3,15, 6,3; 12,5.

3. Для конических зубчатых колес допускается:

а) определять модуль на среднем конусном расстоянии;

б) в технически обоснованных случаях применение модулей, отличающихся от указанных в таблице.(Измененная редакция, Изм. N 2).ПРИЛОЖЕНИЕ (Исключено, Изм. N 2).Текст документа сверен по:официальное изданиеМ.: Издательство стандартов, 1994

docs.cntd.ru

ГОСТ 21.614-88 (с попр. 1988)

ГОСТ 21.614-88

(СТ СЭВ 3217-81)

УДК 691:002:006. 354 Группа Ж01

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ СОЮЗА ССР

Система проектной документации для строительства

ИЗОБРАЖЕНИЯ УСЛОВНЫЕ ГРАФИЧЕСКИЕ

ЭЛЕКТРООБОРУДОВАНИЯ И ПРОВОДОК НА ПЛАНАХ

System of design documents for construction.

Graphic symbols of electrical equipment and wiring on plans

ОКСТУ 0021

Дата введения 1988-07-01

ИНФОРМАЦИОННЫЕ ДАННЫЕ

1. РАЗРАБОТАН И ВНЕСЕН Министерством монтажных и специальных строительных работ СССР

ИСПОЛНИТЕЛИ

М. Н. Блейнис (руководитель темы), Г. М. Мошкова, В. П. Абарыков, Л. А. Кашина

2. УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Постановлением Государственного строительного комитета СССР от 28. 12. 87 № 302

3. Стандарт полностью соответствует СТ СЭВ 3217-81

4. Введен впервые

ВНЕСЕНА поправка, опубликованная в ИУС № 8 1988 г.

Настоящий стандарт устанавливает условные графические изображения электропроводок, прокладок шин, кабельных линий (далее – проводок) и электрического оборудования на планах прокладки электрических сетей и (или) расположения электрооборудования зданий и сооружений всех отраслей промышленности и народного хозяйства.

1. Приведенные в настоящем стандарте изображения проводок и электрооборудования могут быть заменены общими изображениями. В этом случае на полке линии-выноски либо в разрыве линии, либо в контурах условного графического изображения приводят позиции по спецификации или буквенно-цифровые обозначения.

2. Размеры изображений приведены для чертежей, выполненных в масштабе 1:100.

При выполнении изображений в других масштабах размеры изображений следует изменять пропорционально масштабу чертежа, при этом размер (диаметр или сторона) условного изображения электрооборудования должен быть не менее 1,5 мм.

3. Размеры изображения элементов проводок и электрооборудования, не приведенные в табл. 1-8, следует принимать согласно графы “Изображение” указанных таблиц.

4. Размеры изображения шкафов, щитов, пультов, ящиков, электротехнических устройств и электрооборудования открытых распределительных устройств следует принимать по их фактическим размерам в масштабе чертежа.

Размеры изображения шкафов, щитов, ящиков и т. п. допускается увеличивать для возможного изображения всех труб с проводкой, подходящих к ним.

5. Изображения линий проводок и токопроводов приведены в табл. 1.

Таблица 1

Наименование	Изображение	Размер, мм
1. Линия проводки.
Общее изображение.		Толщина 1,0
Допускается указывать над изображением линии данные проводки (род тока, напряжение, материал, способ прокладки, отметка проводки и т. п.)
Например. Цепь постоянного тока напряжением 110 В.	-110 В, в штрабе	То же
Допускается количество проводников в линии указывать засечками.
Например. Линия, состоящая из трех проводников.
1.1. Линия цепей управления
1.2. Линия сети аварийного эвакуационного и охранного освещения
1. 3. Линия напряжения 36 В и ниже
1.4. Линия заземления и зануления
1.5. Заземлители
1.6. Металлические конструкции, используемые в качестве магистралей заземления, зануления
2. Прокладка проводов и кабелей
2.1. Открытая прокладка одного проводника		Толщина 1,0
2.2. Открытая прокладка нескольких проводников		То же
2.3. Открытая прокладка одного проводника под перекрытием
2. 4. Открытая прокладка нескольких проводников под перекрытием
2.5. Прокладка на тросе и его концевое крепление
2.6. Проводка в лотке
2.7. Проводка в коробе
2.8. Проводка под плинтусом
2.9. Конец проводки кабеля
3. Вертикальная проводка
3.1. Проводка уходит на более высокую отметку или приходит с более высокой отметки
3.2. Проводка уходит на более низкую отметку или приходит с более низкой отметки
3. 3. Проводка пересекает отметку, изображенную на плане, сверху вниз или снизу вверх и не имеет горизонтальных участков в пределах данного плана
4. Проводка в трубах.
Общее изображение
4.1.Проводка в трубе, прокладываемой открыто
4.2.Проводка в трубах, прокладываемых открыто
4.3. То же, при необходимости показа габаритов группы труб
4.4. Проводка в трубе, прокладываемой под перекрытием, площадкой, с указанием отметки заложения
4.5. Проводка в трубах, прокладываемых под перекрытием
4. 6. То же, при необходимости показа габаритов группы труб
4.7. Проводка в трубе, прокладываемой скрыто (в бетоне, в грунте и т. п.), с указанием отметки заложения
4.8. Проводка в трубах, прокладываемых скрыто
4.9. То же, при необходимости показа габаритов группы труб
4.10. Проводка в трубе, прокладываемой от отметки трассы вверх
4.11. То же, вниз
4.12. Конец проводки в трубе
4.13. Проводка в патрубке через стену
4. 14. То же, сквозь перекрытие
4.15. Разделительное уплотнение в трубах для взрывоопасных помещений
4.16. Проводка гибкая в металлорукаве, гибком вводе
5. Прокладка шин и шинопроводов.
Общее изображение		Толщина 2,0
5.1. Шина, проложенная на изоляторах
5.2. Пакет шин, проложенных на изоляторах		Толщина 1,0
5.3. Шины или шинопровод на стойках
5.4. То же, на подвесах		То же
5. 5. То же, на кронштейнах
5.6. Троллейная линия
5.7. Секционирование троллейной линии
5.8. Компенсатор шинный, троллейный

Примечание. Изображение места крепления шинопровода по пп. 5.1-5.5 должно соответствовать его проектному положению.

6. Изображения коробок, щитков, ящика с аппаратурой, шкафов, щитов, пультов приведены в табл. 2

Таблица 2

Наименование	Изображение	Размер, мм
1. Коробка ответвительная
2. Коробка вводная
3. Коробка протяжная, ящик протяжной		То же
4. Коробка, ящик с зажимами
5. Щиток магистральный рабочего освещения
6. Щиток групповой рабочего освещения		То же
7. То же, при выполнении на графопостроителе		“
8. Щиток групповой аварийного освещения		“
9. Щиток лабораторный		“
10. Ящик с аппаратурой
11. Шкаф, панель, пульт, щиток одностороннего обслуживания, пост местного управления
12. Шкаф, панель двустороннего обслуживания
13. Шкаф, щит, пульт из нескольких панелей одностороннего обслуживания
Пример. Щит из четырех шкафов
14. Шкаф, щит, пульт из нескольких панелей двустороннего обслуживания
Пример. Щит из пяти шкафов
15. Щит открытый
Пример. Щит из четырех панелей

7. Изображения выключателей, переключателей и штепсельных розеток приведены в табл. 3

Таблица 3

Наименование	Изображение	Размер, мм
1. Выключатель. Общее изображение
2. Выключатель для открытой установки со степенью защиты от IP20 до IP23:
2.1. однополюсный		То же
2.2. однополюсный сдвоенный		“
2.3. однополюсный строенный		“
2. 4. двухполюсный		“
2.5. трехполюсный		“
3. Выключатель для скрытой установки со степенью защиты от IP20 до IP23:
3.1. однополюсный
3.2. однополюсный сдвоенный
3.3. однополюсный строенный		То же
3.4. двухполюсный		“
4. Выключатель для открытой установки со степенью защиты от IP44 до IP55:
4.1. однополюсный		“
4. 2. двухполюсный		“
4.3. трехполюсный		“
5. Переключатель на два направления без нулевого положения со степенью защиты от IP20 до IP23:
5.1. однополюсный		“
5.2. двухполюсный		“
5.3. трехполюсный		“
6. Переключатель на два направления без нулевого положения со степенью защиты от IP44 до IP55:
6.1. однополюсный		“
6. 2. двухполюсный		“
6.3. трехполюсный		“
7. Штепсельная розетка. Общее изображение
8. Штепсельная розетка открытой установки со степенью защиты от IP20 до IP23:
8.1. двухполюсная		То же
8.2. двухполюсная сдвоенная		“
8.3. двухполюсная с защитным контактом		“
8.4. трехполюсная с защитным контактом		“
9. Штепсельная розетка для скрытой установки со степенью защиты от IP20 до IP23:
9.1. двухполюсная		“
9.2. двухполюсная сдвоенная		“
9.3. двухполюсная с защитным контактом		“
9.4. трехполюсная с защитным контактом		“
10. Штепсельная розетка со степенью защиты от IP44 до IP55:
10.1. двухполюсная		“
10.2. двухполюсная с защитным контактом		“
10. 3. трехполюсная с защитным контактом		“
11. Блоки с выключателями и двухполюсной штепсельной розеткой для открытой установки со степенью защиты от IP20 до IP23:
11.1. один выключатель и штепсельная розетка
11.2. два выключателя и штепсельная розетка		То же
11.3. три выключателя и штепсельная розетка		“
12. Блоки с выключателями и двухполюсной штепсельной розеткой для скрытой установки со степенью защиты от IP20 до IP23:
12.1. один выключатель и штепсельная розетка		“
12. 2. два выключателя и штепсельная розетка		“
12.3. три выключателя и штепсельная розетка		“

studfiles.net

Рсн 70 88
Дом из лафета фото
Материк строительный гипермаркет сайт
Какую температуру выдерживает виноград осенью
Как взять пруд в аренду для платной рыбалки
Макита или метабо что лучше
Котел отопления на дровах для дома
Обозначение дверей и окон на чертежах
Устройство подвесного потолка из гипсокартона
Что нужно для перепланировки квартиры
Электро или бензопила что лучше

Curbside Classic: 1971-76 Alpine A310 — Bittersweet Edge

(впервые опубликовано 25.06.2016) просто некрасиво. Но когда я впервые увидел изображения этого автомобиля, я зацепился. Совсем недавно мне посчастливилось встретить одного в дикой природе, и мое мнение только подтвердилось.

Этот расширенный CC посвящен истокам уникальной альпийской формы и продолжительному существованию A310. А вместе с ним и история, тронутая трагедией и до сих пор окутанная тайной.

То, что карьера Жана Ределе будет тесно связана с Renault, казалось неизбежным. Его отец Эмиль работал механиком на первых «заводских» гонках братьев Рено, а впоследствии получил дилерское представительство в приморском городе Дьепп.

В 1922 году Жан был первенцем Эмиля и его жены Мадлен Приер. После завершения учебы в области бизнеса и экономики в 1946 году Жан оказался в Renault по программе трудоустройства, где он отличился своим стратегическим вкладом, привлекшим внимание генерального директора Пьера Дрейфуса. В результате он был назначен официальным дилером Renault в Дьеппе.

В 24 года он был самым молодым дилером новых автомобилей во Франции.

Жан участвовал в соревнованиях на Renault 4CV с задним расположением двигателя. После полной победы в ралли Дьеппа 1950 года он снова привлек внимание Renault, которая посадила его в подготовленный к гонкам 4CV «1063» для участия в ралли Монте-Карло, где он финишировал четвертым в классе. С этого момента он стал одним из самых опытных и знаменитых гонщиков Франции в ралли и гонках на выносливость.

В 1952 году Ределе вместе с другим водителем и дилером Луи Понсом оснастил свои автомобили пятиступенчатой коробкой передач, лицензированной Андре-Жоржем Клодом. Несмотря на опасения многих, эта коробка передач могла лучше использовать диапазон небольшого четырехцилиндрового двигателя и помочь сохранить его относительно хрупкий коленчатый вал.

Ределе также пришел к выводу, что более легкий и обтекаемый кузов будет преимуществом. Он отправился в Италию и нанял начинающего стилиста Джованни Микелотти. Результатом этих усилий стал усатый «Renault Special» с алюминиевым кузовом, построенный производителем кузовов Allemano. Он выиграл первые три конкурса, в которых участвовал, и, по-видимому, вскоре был распродан, без сомнения, с хорошей прибылью, учитывая его благоприятное происхождение.

К концу 1953 года Микелотти и Аллемано доставили Ределе еще одно маленькое купе. Он был очень похож на первого, хотя потерял усы и получил более чистую линию плеч и более тесную теплицу. Но прежде чем он смог участвовать в гонках, у Ределе появилась возможность для бизнеса.

К Renault обратился промышленник Зарк Рид, который хотел производить автомобили на основе стеклопластика 4CV для рынка США. Ределе был озвучен напрямую в отношении купе, и, не имея возможности профинансировать долю в проекте, вместо этого он лицензировал форму второго кузова Michelotti. Для контракта требовалась мастер-форма, поэтому сама вторая машина была отправлена в США почти сразу после того, как Ределе получил поставку.

В 1954 году Джин посетил США и убедился, что это предприятие потерпело неудачу. «Plasticar Inc.» не смогла справиться с процессом производства стеклопластика, и ни одно купе «Marquis» не было построено. Из-за обременительных расходов на доставку красивое маленькое алюминиевое купе Ределе останется в США.

По возвращении во Францию Ределе сделал третье купе, которое он намеревался участвовать в гонках и надеялся на еще одну производственную возможность.

Тем временем тесть Ределе — богатый парижский дилер Renault Шарль Эскофье — заказал собственное купе на базе 4CV. Этот кузов был работой французских производителей кузовов Chappe et Gessalin. Хотя это и не так красиво, как усилия Микелотти, автосалон успешно построил свое маленькое купе из стекловолокна.

Под давлением семьи Ределе отказался от своего маленького Мишелотти и вместо этого присоединился к Эскофье в предприятии, получившем официальное название «Société des Automobiles Alpine» 6 июля 1955 года. В 1954 году он выиграл Кубок Альп, финишировав в Альпийском ралли без промаха. Как он позже рассказал; «Мне очень понравилось пересекать Альпы на моем Renault 4CV, и это натолкнуло меня на мысль назвать свои будущие автомобили «Альпийскими». Для меня было важно, чтобы мои клиенты получали такое же удовольствие от вождения за рулем автомобиля, который я хотел построить».

Двумя годами ранее Sunbeam также назвала один из своих автомобилей «Alpine» — усложнение, которое смутило бы французскую компанию, поскольку она стремилась расширить свой рынок на международном уровне.

Через несколько дней после подписания соглашения о совместном предприятии и непосредственно перед празднованием Дня независимости 14 июля во дворе штаб-квартиры Renault в Булони-Бийанкур были представлены первые три экземпляра Alpine A106, гордо украшенные французскими трикулерами. Пьер Дрейфус был больше всего впечатлен выставкой. A106 не только зарекомендовал себя на соревнованиях, эта новая компания произвела 251 экземпляр модели.

К середине 1950-х планировалось выпустить новую модель Renault под названием Dauphine. Этот автомобиль должен был быть больше, чем 4CV, по двигателю и по кузову. Он также предназначался для двухдверной модели, дополняющей четырехдверный седан в линейке Renault.

Его можно было бы рассматривать как прямого конкурента Alpine, но в итоге получился небольшой бульвар, а не спортивный автомобиль. Жана Ределе попросили помочь Renault в разработке этого маленького купе/кабриолета.

Некоторые внутренние идеи были подготовлены до того, как Renault обратилась к итальянскому автосалону за предложениями. Ghia был явным фаворитом, и их первая модель, построенная Фруа (внизу слева), в конечном итоге стала Renault Floride, хотя и не без своих сложностей.

Микелотти также попросили представить предложение (внизу справа), но оно было отклонено по ряду причин, в том числе из-за того, что задание было изменено на четырехместный автомобиль.

Несмотря на то, что автомобиль Michelotti не был популярен, Ределе тайком заказал у Michelotti/Allemano прототип двухместного кабриолета на базе купе по мере развития проекта Renault.

По совпадению (или нет) примерно в то же время Chappe et Gessalin подготовили неуклюжий кабриолет для Alpine, который был показан публике.

В 1957 году Ределе попросил Микелотти еще одно купе, которое было доставлено в 1958 году, хотя неясно, было ли это предложение Renault или Alpine.

Это будет последний заказ Жана Ределе для Джованни Микелотти.

Ределе раздражал недостаток независимости в Alpine, и с проектом кабриолета он, наконец, смог добиться своего. Вместо предложения Chappe et Gessalin прототип Michelotti Renault каким-то образом был объявлен следующей новой моделью в линейке Alpine.

Хотя эти изображения расположены не в строгом хронологическом порядке, мы можем видеть, как форма двухместных автомобилей Alpine приближалась к их наиболее культовой итерации, поскольку модели A106 и A108 на базе Dauphine перекрывались. Ранние купе были очень похожи на первое предложение Michelotti Dauphine. Довольно скоро форма получила обтекаемые фары, как у купе Michelotti 1958 года. Затем форма с быстрой спиной превратилась в оранжерею кузова, теперь известного как Berlinette.

Позже Ределе будет настаивать на том, что Микелотти не был связан с этой формирующейся формой Берлинетта, и технически он был прав. Обтекаемые фары и новая теплица были усилиями штатных сотрудников компании Филиппа Шарля и Марселя Юбера, а последним штрихом в пересмотре задней части в конце жизни A108 была работа Сержа Зулиани.

Однако, вероятно, неискренне отрицать влияние Микелотти на эти формы.

Разработкой этих моделей руководил двоюродный брат Ределе Роже Приер (слева). Приер был важным членом команды Alpine и отвечал за производство серийных автомобилей, построенных на заводе на авеню Пастера в Дьеппе за представительством его брата Жака Приера (в центре).

Именно Роже Приер разработал мастерскую конфигурацию Alpine, которая будет использоваться в течение следующих 35 лет. В 1960 донорская платформа Renault для A108 была заменена хребтовой рамой (здесь на A110 1300S).

Ханс Ледвинка придумал хребтовую раму почти пятьдесят лет назад и впервые применил ее в своей Tatra T11 1921 года. Это обеспечило большую устойчивость к скручиванию, а полуоси лучше сохраняли контакт с неровной поверхностью — дополнительный бонус для раллийных приложений Alpine. Хотя использование Prieur хребта отличалось тем, что центральная труба не несла карданный вал, оно предшествовало усилиям Колина Чепмена с Lotus Elan по крайней мере на два года.

Если Alpine немного опередила Lotus с кузовом из стекловолокна, она все еще отставала от Porsche с задним расположением двигателя. Ределе всегда следил за немецкой маркой и постоянно использовал ее в качестве эталона для своих собственных моделей. Наряду с производительностью четырехцилиндрового Porsche был тот факт, что наиболее популярными моделями в этой линейке были четырехместные модели, что сыграло роль в увеличении объемов продаж.

В 1963 году компания Porsche подняла планку, объявив о выпуске нового шестицилиндрового двигателя в привлекательном новом кузове.

У Alpine были свои четырехместные автомобили, работающие параллельно с двухместными Berlinette и кабриолетами. A108 2+2 (вверху) и A110 GT4 имели форму Chappe et Gessalin. Они не пользовались большим спросом — было выпущено всего 100 экземпляров GT4 — в немалой степени из-за отсутствия у них эстетических достоинств. Однако они расширили модельный ряд Alpine и были заменены на A310.

Alpine A110 Berlinette, выпущенный в 1962 году, заслуживает собственной всесторонней сертификации. Его отличительный силуэт не был похож ни на что другое, и он также преуспел в качестве автомобиля с высокими характеристиками. В соревнованиях эта модель одержала бесчисленные победы и множество титулов национальных и международных чемпионатов за свой длительный срок производства.

В то время как предыдущие модели Alpine продавались сотнями, будет выпущено более 7500 экземпляров A110. Глобальные амбиции Ределе привели к созданию тысяч построенных по лицензии моделей A110 от Interlagos в Бразилии, FASA в Испании, Dinalpin в Мексике, а также 50 экземпляров Bulgaralpine, произведенных в Болгарии.

К 1957 году Жан Ределе повесил свой собственный шлем, но соревнования по-прежнему оставались важным аспектом альпийского опыта. Воодушевленные растущим успехом, начиная с 1963 Alpine вышла на рынок спортивных прототипов с моделью M63 (вверху), M64 и M65 в соответствующие годы. Эти обтекаемые формы были результатом работы специалиста по аэродинамике Марселя Юбера и аэродинамической трубы. Они приводились в движение двигателями, разработанными легендарным Амеде Гордини, чьи двигатели Renault с 1957 года также были опциональными для дорожных автомобилей Alpine.

1964 добился успеха в области одноместных автомобилей. С помощью Рона Торанака из Brabham и помощи Хьюберта Alpine вошли в категорию Формулы 3 и обнаружили, что их машина перевозит чемпиона Франции того года, подвиг, равный 1971 и 1972, а также превзошел в 1972 году с командным чемпионатом Европы.

В 1966 году A210 выиграл индекс тепловой эффективности в Ле-Мане, а четыре прототипа Alpine преодолели в сумме более 4000 км — больше, чем любой другой французский производитель преодолел в Сарте.

С 1967 года гоночные усилия Renault официально представляла компания Alpine. В том же году дорожные автомобили получили марку Alpine Renault и теперь их можно было приобрести через авторизованную дилерскую сеть Renault.

В 1967 году также был представлен спортивный прототип A211. Он был оснащен новым 3-литровым двигателем V8 от Amédée Gordini и финишировал в четырех из пяти гонок, но не завоевал подиумов. Дальнейшее развитие модели A220 в 1968 (вверху) и 1969 году не улучшилось, поскольку она оказалась ненадежной из-за чрезмерной вибрации.

3-литровый двигатель V8 стал результатом совместной работы Gordini (справа), Rédélé и Renault, направленной на повышение уровня их коллективной игры и участие в соревнованиях на высочайшем уровне, включая Формулу-1. В 1967, однако, столь необходимый государственный заем в размере 6 миллионов франков вместо этого был передан Matra, оставив это трио продолжать свои усилия самостоятельно. Мощность двигателя 310 л.с. не соответствовала 400+ л.с. двигателей Cosworth, поэтому вместо этого V8 использовался в злополучных прототипах Ле-Мана.

Предполагалось также установить его в совершенно новый дорожный автомобиль Alpine.

Если немного вернуться в середину 1960-х годов, проект RAG (Renault Alpine Gordini) должен был стать еще одним примером укрепления связей между тремя сторонами, хотя информации об этом двухместном автомобиле с передним расположением двигателя не так много. , стальной (думаю) автомобиль.

Мало что известно о проекте RAG, так это то, что он должен был основываться на выпущенном в 1965 году Renault R16 и оснащаться четырехцилиндровым двигателем, используемым в этом семейном автомобиле, в форме, разработанной Гордини. Хотя есть искренние вопросы по поводу происхождения Citroen конфигурации хэтчбека R16, его характерная форма Renault была работой Гастона Жюше.

Жюше пришел в Renault в 1958 году в качестве инженера по аэродинамике, а к 1962 году зарекомендовал себя как один из их стилистов. Он был начальником отдела стайлинга с 1965 до 1975 года и продолжил работу в Renault, когда Роберт Опрон занял пост руководителя, возможно, с облегчением уступив административные задачи и сосредоточившись на дизайне. Тем не менее, после ухода Опрона с 1984 по 1987 год он снова стал главой отдела дизайна Renault.

Похоже, он был скромной и скромной фигурой в эгоистичном мире автомобильных стилистов.

Форма купе RAG возникла непосредственно от руки Джуше, и полноразмерный прототип был построен до того, как проект был внезапно отменен в 1966.

Затем Жюше было поручено с чистого листа разработать то, что впоследствии станет Renault R15 и R17 – двухдверный четырехместный вариант, основанный на механике готовящегося к выпуску седана R12.

Тем временем Alpine переключила свое внимание на дорожный автомобиль с 3-литровым двигателем V8 Gordini.

Стилист Renault Мишель Белигон был направлен в Alpine в Дьепп, чтобы помочь с этой новой моделью. Это он стоит слева на этом рекламном кадре Renault с моделями в масштабе R16. Интересно, что Жюше, который в подавляющем большинстве случаев был главным стилистом R16, здесь не фигурирует, возможно, из-за его собственной скромности, фотогеничного присутствия Белигона или из-за того и другого.

Белигон уже косвенно проник во французскую психику. После трагических обстоятельств 24 Heures du Mans 1955 года, когда 83 зрителя были убиты, Белигону было поручено придать своим знаменитым плакатам более мягкий, менее воинственный и более праздничный тон – задача, которую он выполнил в начале 1960-х годов.

Начинал как карикатурист в Simca, а затем в начале 1960-х перебрался в Renault. Помимо этого, мало информации о его карьере дизайнера, хотя его присутствие определенно ощущалось, когда один из его эскизов для проекта 114 (выше) достиг стадии полноразмерного прототипа в Renault.

Примерно в 1967 году Мишель Белигон присоединился к Жану Ределе и Роже Приеру в Дьеппе, и они начали вместе работать над новой моделью Alpine за кухонным столом Ределе.

Эти наброски взяты из французского выпуска новостей о Белигон и Alpine A310. Хотя не все они могут быть напрямую связаны с этим проектом, я расположил их как демонстрацию того, как форма могла развиваться.

К началу 1968 года команда определилась с общей конфигурацией стиля этого автомобиля с задним расположением двигателя. Он включал в себя широкие полноразмерные «задние стойки», полностью и полностью входящие в кузов, поскольку раньше они не применялись ни в одной автомобильной форме.

Однако у Мишеля Белигона был рассеянный склероз.

Когда именно был поставлен диагноз не ясно. Отчеты описывают его состояние во время разработки нового Alpine как нарастающий паралич, прежде чем он должен был умереть в 1973 году.

Каким разрушительным это должно было быть для этого человека, чье тонкое прикосновение проникло в самую суть его характера — см. его способность иссякала как раз в тот момент, когда он был в разгаре, возможно, самого захватывающего проекта в своей карьере.

Молодой стилист Ив Легал был нанят Alpine, чтобы помочь Белигонду справиться с ухудшением его состояния.

Legal, по-видимому, взяли округлые формы Белигонда и сделали их более острыми, с более четкими стыками и поверхностями.

Примерно во время этого стилистического перехода должно было быть принято решение заменить проблематичный 3-литровый двигатель V8 четырехцилиндровым двигателем.

И с этой трагедией приходит тайна.

Форма, к которой пришла Alpine в 1968 году, имела заметное сходство с Monteverdi Hai 1970 года. Похоже, это больше, чем совпадение.

Питер Монтеверди был швейцарским автомобильным дилером, который продавал Феррари и занимался собственным мелкосерийным производством небольших гоночных и легковых автомобилей.

В 1967 году он расширил свои амбиции, создав большое двухместное купе с передним расположением двигателя, оснащенное двигателем 426 Hemi. Он нанял Фруа для оформления автомобиля и заказал изготовление 50 кузовов. Когда он увеличил свой заказ до 100 экземпляров, Фруа не смог взять на себя обязательства по исправленному объему, и вместо этого Монтеверди нанял другую карроцерию, Fissore, для сборки автомобилей.

Он отказался платить Фруа гонорар за разработку образцов, построенных Фиссоре, и Фруа подал на него в суд. Суд вынес решение в пользу Фруа и обязал Монтеверди заплатить.

Модель Monteverdi Hai 450 SS со средне-задним расположением двигателя прибыла вслед за Lamborghini Miura и впервые была показана в 1970 году. Прототип был построен Фиссоре, но Монтеверди утверждал, что он сам придумал форму.

Но к началу 1970-х появился еще один стилист, заявивший о своей форме Hai — Тревор Фиоре.

Вплоть до своей смерти в 1998 году Монтеверди никогда не признавал роль Фиоре, и на самом деле изначально зарегистрировался как дизайнер формы Хай, вероятно, помня о «проблемах», возникших с Фруа.

Это Фиоре работает над еще одной похожей формой — Gilbern G11 — в конце 1960-х с помощником Джимом Инглишем. Фиоре был стилистом английского происхождения, который сменил фамилию «Фрост» на фамилию своей матери — итальянскую «Фиоре». С течением времени компании Fiore приписывают формы Monteverdi Hai и Alpine A310. Хотя, похоже, нет убедительных доказательств его авторства двух континентальных моделей, сходство между этими тремя формами заметно.

Место Фиоре в анналах автомобильного дизайна было закреплено с его TVR Trident 1965-66 годов. Это была одна из первых форм клина оригами, которая определяла сплоченную и сбалансированную форму. Несмотря на то, что у него была беспокойная жизнь из-за хронического недофинансирования различных производственных возможностей, Trident повлиял, среди прочего, на Колина Чепмена, чтобы он использовал этот язык для своих собственных автомобилей. Он был основан на его предложении 1962 года для Леи Фрэнсис (внизу слева), а его 2-литровый GT Bond Equipe 1966 года (с внутренней детализацией Бонда) был еще одним примером этого языка Fiore.

Хотя трезубец рекламировался как творение Фиссора, похоже, что Фиоре на самом деле мог быть не сотрудником каррозцерии, а скорее внештатным сотрудником. Насколько я понимаю, он готовил проекты, такие как трезубец, по собственной инициативе, а затем пытался получить заказ от производителя, который затем мог быть выполнен собственными производственными мощностями Fissore. Следует отметить использование собственного логотипа Fiore на коричневом эскизе, а не логотипа Fissore.

Чтобы вернуться в Монтеверди Хай; Говорят, что во время визита в Фиссоре Питер Монтеверди увидел работу Фиоре над Alpine и настоял на том, чтобы использовать эту форму для своей машины. Его заказы приносили значительный доход этой маленькой итальянской carrozzeria, и, вероятно, именно этот финансовый вес позволил ему добиться своего в этом вопросе. И в итоге заполучить себе долю в собственности Фиссора.

Но это все еще не объясняет, как Тревор Фиоре вообще начал работать над A310. Похоже, что у Carrozzeria Fissore вообще не было коммерческих договоренностей с Alpine или Renault ни до, ни после этого времени.

На самом деле это была другая итальянская автомобильная компания Coggiola, которую Renault наняла для создания действующего прототипа доработанной формы A310.

Вот первый поддающийся проверке случай причастности Фиоре к Альпийцам. Питер Стивенс, который впоследствии создал McLaren F1, оказался молодым стилистом с Фиоре в начале 19-го.70-е годы. Он так рассказывает о вещах;

«Именно в это время я увлекся Alpine, работая с британским дизайнером Тревором Фиоре. Прототип A310, разработанный Фиоре, Джимом Инглишем и туринской дизайнерской компанией Coggiola, имел жалюзи на заднем стекле, которые в то время считались очень модными; они не были перенесены в серийную модель».68, это все еще уводит нас еще дальше от объяснения того, как эта версия мягкой формы оказалась настолько близкой к Monteverdi Hai.

Основываясь на том немногом, что мне удалось раскопать, одно из возможных объяснений состоит в том, что Фиоре был напрямую и тайно привлечен к работе в качестве независимого фрилансера над альпийским проектом, как только стало известно о состоянии Белигонда. Именно в этот период он, Белигон или они оба вместе пришли к форме начала 1968 года в Дьеппе.

Используя Фиссоре в качестве «домашней базы», Фиоре, возможно, время от времени возвращался с некоторыми эскизами, которые затем непреднамеренно оставались лежать без дела, когда Питер Монтеверди решил, что они подойдут для его собственных целей.

Затем компания Alpine наняла Yves Legal на постоянную работу, и, как следует из верхнего изображения (с A110 на заднем плане), доработка формы производилась в Дьеппе, а не в Италии. Фиоре продолжал участвовать в подготовке окончательного прототипа в Коджиоле.

Я должен подчеркнуть, что эти предложения в лучшем случае предварительные. Однако я не могу дать более логичного объяснения происходящему, чем это.

Как видно из верхнего изображения Манфреда на форуме Alpine Renault, автомобиль должен был получить кожух днища.

Специалист по аэродинамике Марсель Юбер (внизу справа) был нанят компанией Rédélé в 1962 году в первую очередь для участия в гонках, начиная с M63, и продолжал работать под маркой до 1982 года в качестве ключевого члена команды. Он также участвовал в разработке дорожных автомобилей, хотя, похоже, его влияние на A310 было скорее усовершенствованием, чем определением.

Последняя часть головоломки — передняя часть автомобиля.

Этот эскиз из 1970 или 1971 подписан «Gaston Juchet A310 Style Béligond». Похоже, это общее впечатление от автомобиля после того, как все элементы формы были доработаны и перед тем, как приступить к постройке прототипа.

Или что-то другое.

Этот характерный передний конец не появлялся ни на одном чертеже или модели A310 до эскиза Juchet. И когда я рассматриваю эти более ранние работы Juchet, купе наверху, сделанное в 1969 году, и фургон внизу в 1970 году, кажется, что это решающее последнее дополнение к Alpine было непосредственным вкладом самого Гастона Жюше.

Возможно, значительный вклад, сделанный незаметно в знак уважения к больному Белигонду.

Итак, на планету Земля приземлился еще один французский автомобильный космический корабль.

Серебристый прототип Alpine A310 был впервые показан на автосалоне в Женеве в марте 1971 года. Прежде чем в октябре того же года начались поставки серийных моделей, кузов был окончательно изменен; задние фонари, которые находились над бампером под панелями из плексигласа заподлицо на прототипе, были перемещены и заменены группой блистерных блоков.

Это была искусная форма, во многом заимствованная из преобладающего языка оригами. Но ему также удалось смягчить крайнюю природу резкой складчатости этого языка ловким использованием кривизны и огранки — иногда плавно перетекающих друг в друга, а иногда более точечно. Задняя часть действительно демонстрирует это, чему в немалой степени способствует отсутствие швов на цельном корпусе.

Он был призматическим, тогда как A110 был водным, но несомненно был альпийским.

Как и в случае с творением из Штутгарта, его пропорции не скомпрометированы задним расположением двигателя, а фактически улучшены успешно решенной задачей, которую он поставил перед своими авторами. Задние стойки, по общему признанию, мешают обзору водителя, но их форма не совсем непрактична. Его нетрадиционная красота покоряет меня.

A310 получил такое же хребтовое шасси, что и A110, хотя у него была подвеска на поперечных рычагах и койловере на всех углах по сравнению с задней подвеской на маятниковых рычагах A110. Башни передней подвески были выше, чем у A110, поскольку катушки были установлены на вершине поперечного рычага. Рулевое управление было реечным (2,5 оборота от упора до упора), а тормоза были дисковыми по всему периметру.

Кузов из стекловолокна был прикреплен болтами к шасси, а размеры автомобиля составляли 164,5 дюйма (4180 мм) в длину и 63,8 дюйма (1620 мм) в ширину. Колесная база была такой же, как у предыдущего GT4 (и недавно удлиненного Porsche 911) и составляла 89,4 дюйма (2270 мм), хотя высота Alpine была на целых 9 дюймов меньше, чем у Porsche. Автомобиль весил 840 кг, распределенных 40% спереди и 60% сзади. Максимальная скорость составляла 131 миль в час (210 км/ч), а время разгона от 0 до 60 миль в час составляло около 8 секунд.

Двигатель Alpine был создан на базе 1565-кубового двигателя R16 I4 и выпускался в трех вариантах.

С 1971 по 1973 год серия VE объемом 1605 куб. См оснащалась двумя двигателями Weber 45 DCOE мощностью 125 л.с. (93 кВт) при 6000 об / мин.

В апреле 1973 года была представлена серия VF, когда Webers были заменены системой впрыска топлива Bosch D-Jetronic, немного увеличившей мощность до 127 л.с. (95 кВт) при 6450 об / мин – изменение, сделанное для соответствия ужесточающимся стандартам выбросов. Этот же двигатель будет использоваться в R17TS/Gordini с 1974 года.5 л.с. (71 кВт).

Все агрегатировались с 5-ступенчатой механической коробкой передач, за исключением одного VG с автоматической коробкой передач.

(Примечание к этому моменту: в каталоге World Cars 1972 года версия VE указана как имеющая мощность SAE 140 л.с. все соответствуют одним и тем же стандартам и представлены здесь только для целей сравнения.Если кто-то может предоставить более точные и проверенные цифры, я соответствующим образом исправлю текст)

На протяжении всего срока службы A310 в кузов вносилось очень мало изменений. В августе 1973 года воздуховоды NACA на передних крыльях были перемещены вперед от их расположения у лобового стекла к передней кромке автомобиля. Это произошло в середине 6-месячного периода, когда версии VE и VF находились в производстве, поэтому это изменение фактически не относится ни к одной из моделей. Предоставленные заводом изображения предполагают, что это совпадает с изменением крепления фар с цвета кузова на черный, но, учитывая характер ручной сборки этих автомобилей, это могло быть вариантом.

Под обшивкой опоры шаровых опор передней оси были заменены в 1974 году на резино-стальные втулки сайлентблоков. Хотя рулевая рейка была взята от Peugeot 504, а передние указатели поворота — от Simca 1301, большинство компонентов было взято из корзины запчастей Renault, и в спецификации или поставке могли быть внесены любые изменения. Я оставлю на усмотрение bien informés указывать любые другие модификации в течение срока службы A310.

Кабина 2+2 была шагом вперед в роскоши для марки, с электрическими стеклоподъемниками, ковровым покрытием и опциональной кожей, предлагаемой Alpine впервые. Массивная «пирамида» задней трансмиссии значительно мешала сиденьям +2, хотя и не была такой тесной, как у некоторых конкурентов.

В марте 1972 года Джон Болстер из британского Autosport сообщил о тест-драйве A310:

«Первые впечатления были хорошими, потому что хорошо настроенный двигатель феноменально гибок и бесконечно работает на холостом ходу в пробках без перегрева. Поездка также чрезвычайно удобна, новая подвеска поглощает удары, в то время как автомобиль остается ровным. Мощность на поворотах чрезвычайно высока, практически без крена. В поворотах едешь все быстрее и быстрее, никогда не достигая предела, даже в горах, и тормоза не исчезают. Любимая водителями Berlinette техника скольжения не подходит новому автомобилю, однако характерная управляемость остается нейтральной, несмотря на заднее расположение двигателя. Новый Alpine Renault A310 устанавливает новые стандарты для спортивных автомобилей с небольшим двигателем».

Не все были впечатлены; Немецкий журнал Autorevue описал его как «слишком маломощный для автомобиля для энтузиастов и недостаточно роскошный для роскошного автомобиля». Дюжина A310 была подготовлена к соревнованиям с расширенными передними колесными арками и расширенной задней частью, которая включала большую часть задней стойки, что также позволило увеличить воздухозаборники. Обозначенная модель VC, она имела двигатель объемом 1798 куб. См, который, к сожалению, никогда не подходил для дорожных автомобилей.

Но A310 не был конкурентоспособным братом в семье. Он был более чем на 200 кг тяжелее, чем A110, и с тем, что оба использовали один и тот же двигатель, именно двухместный автомобиль продолжал выделяться. Используя A110, команда Alpine выиграла чемпионат мира по ралли в 1971 году, и автомобиль продолжал завоевывать национальные титулы среди различных гонщиков вплоть до 1975 года.

жандармерия, продолжал традицию и имел небольшой парк самолетов A310; указанные числа варьируются от пяти до семи. Большинство из них были моделями VF, но я не думаю, что двигатели подвергались дальнейшей настройке. Однако автомобили должны были справляться с задачами преследования, и они получили спойлеры спереди и сзади.

Возможно, самым уникальным аспектом полицейского A310 было то, что корпус из стекловолокна имел металлические чешуйки, встроенные в смолу для облегчения радиоприема. У этих автомобилей также была металлическая пластина, вставленная в крышу кабины по той же причине, а также служащая клеткой Фарадея. Обратите внимание на нижний правый пример с жалюзийным задним окном.

Жалюзи были доступны очень рано в жизни A310, но вскоре перестали соответствовать французским нормативным требованиям, вероятно, из-за проблем с обзором сзади, что делает их присутствие на полицейских машинах еще более интересным. По-видимому, они были доступны для автомобилей иностранного рынка.

A310 продавался в Бельгии, Италии, Нидерландах, Германии, Швейцарии, Испании, Мексике и Португалии, что в совокупности составило почти 50% продаж модели. Версии с правым рулем не было, а это означало, что Великобритания и обширная Австралия упустили.

Качество сборки на A310 было не на высоте. Ределе взял на себя обязательство построить новый завод в Дьеппе на улице Бреотэ, который начал работу в 1969 году. Капитальные затраты были значительными для этого в значительной степени независимого автопроизводителя, и производство A310 было срочно запущено, чтобы компенсировать затраты. К бедам Alpine добавилась забастовка рабочих в 1972 году.

В 1973 году Жан Ределе продал контрольный пакет акций Alpine компании Renault, хотя и остался связан с маркой. Было ли это соглашение заключено до или после событий 19 октября?Когда ОПЕК объявила нефтяное эмбарго, Ределе и Ределе наблюдали, как в 1974 году продажи А310 сократились вдвое.

Пик производства пришелся на 1973 год, когда было выпущено 666 единиц, и больше он никогда не превышал цифру в 350 единиц. Всего было выпущено всего 2340 самолетов A310.

Alpine не была дешевой машиной. Его цена на внутреннем рынке 1973 года – 46 800 франков – была почти вдвое выше, чем у Renault R12 Gordini (19 200 франков), и все же была значительно выше, чем у R17TS высшего класса (24 600 франков) и R15TS (18 500 франков).

На его прейскурантную цену на продажи, вероятно, повлиял тот факт, что некоторые покупатели ждали версии V6.

В 1971 году между Peugeot, Renault и Volvo было создано совместное предприятие для производства большого (по европейским меркам) двигателя, построенного в Дуврине на севере Франции, для использования в основном в старших седанах каждого производителя. Первоначально планировалось, что это будет V8, но вскоре амбиции изменились, и появился PRV V6.

В 1972 году, всего через год после поставки заводского прототипа, Coggiola представила Alpine еще один кузов A310. Возможно, помня о более крупном двигателе на горизонте или о критике по поводу пространства в салоне, это предложение было на 3 дюйма выше, на 6 дюймов шире и на 8 дюймов длиннее, чем стандартный A310. Колесная база также увеличилась на 3 дюйма.

Примерно в это время Тревор Фиоре все еще был связан с Коджиолой. Вверху слева его прототип Sylvia на базе Opel 1973 года, построенный компанией carrozzeria. Тем не менее, эта форма, похоже, является работой Альдо Сессано, известного в Боканегре, который также написал Coggiola Dunja 1971 года на базе Lancia Fulvia, показанный внизу слева.

Предложение было всего лишь гипсовым макетом, но оно оставалось в Renault в течение года, пока они решали, стоит ли его продолжать.

Был еще один Alpine со специальным кузовом, который, как некоторые первоначально предполагали, был основан на A310. Это была работа французского стилиста Дени Мейриньяка, и она была показана на автосалоне в Женеве в 1977 году.

Фактически он был построен на основе шасси и двигателя A110, купленных непосредственно на заводе, и предназначался для мелкосерийного производства. Однако Мейриньяк побледнел за счет соблюдения требований по загрязнению окружающей среды (несмотря на тот факт, что двигатель Alpine уже соответствовал требованиям), поэтому проект был заброшен.

Неясно, были ли выпущены один или два экземпляра — красный автомобиль Женевского шоу, по-видимому, был оснащен двигателем V6 — и эта дерзкая форма в конечном итоге была испытана французским автожурналистом, предвосхитившим шлем-шик Daft Punk до того, как Meyrignac Alpine нашел свой путь в долгосрочное хранение.

Теперь, когда Renault контролирует Alpine, задача по формированию A310 V6 легла на Роберта Опрона, на фото справа вместе с его предшественником (теперь штатным сотрудником) Гастоном Жюше и Марчелло Гандини из Bertone.

Было построено несколько прототипов кузовов, очень похожих на управляемые Citroen Maserati Bora и Merak своими откидными фарами, контрфорсами и обработкой задней части.

Питер Стивенс принимал непосредственное участие в разработке Alpine модели V6, выпущенной в конце 1976 года. Опрон. Оригинал 1971 никогда не тестировался в аэродинамической трубе и страдал как подъемом передней части, так и нестабильностью задней части, и одной из моих задач для модели 1976 года было решить эти проблемы с помощью небольших аэродинамических дополнений». все, и на самом деле выглядел естественно с его дополнительными углами и поверхностями. То же самое можно сказать и о заднем спойлере небольшой ширины окна, на котором в 1978 году появилась надпись «Alpine Renault». Воздуховоды NACA спереди исчезли, а задняя нижняя панель теперь была затемнена с новыми световыми блоками.

Что наиболее важно, эта отличительная передняя часть была изменена на четыре фары, разделенные панелями кузова, на которых красовался логотип Renault. Прожекторы теперь располагались под бампером под поворотниками.

Питер Стивенс продолжает; «Другая интересная работа заключалась в разработке легкосплавного диска для A110, Alpine Renault 5 и A310. Во время прошлогоднего ралли Монте-Карло все рабочие автомобили сошли с дистанции с поврежденной задней подвеской, вызванной тем, что тяжелые глыбы льда замерзли между спицами колес, что привело к разбалансировке колес. Задача состояла в том, чтобы сконструировать колесо, которое было бы достаточно гладким, чтобы к нему не прилипал снег. Я всегда предпочитал версию гладкого колеса с тремя прорезями, стиль с четырьмя прорезями обычно выглядел статичным».

1977 год стал последним годом производства почтенного, но славного A110. Победив до конца, он поклонился с высоко поднятой головой.

Но звездой шоу был V6.

Производство четырехцилиндрового VF было прекращено в апреле 1976 года, но расстроенный VG (также известный как TX) производился еще три месяца. Он указан в каталоге World Cars 1977 года вместе с V6, но если сравнить указанные цены; 76 900 франков за 95-сильный A310 TX и 77,900 франков за 150-сильный A310 V6, старшая модель, кажется выгодной сделкой.

Он имел максимальную скорость 137 миль в час (220 км/ч) и мог разогнаться до 60 миль в час за 7,5 секунды.

Двигатель V6 объемом 2664 см³ оснащался карбюратором Solex 34 TBIA с одной горловиной и карбюратором Solex 35 CEEI с двойной горловиной. Подвеска была заимствована у седана R30, а вес автомобиля составлял 980 кг (2161 фунт).

Более тяжелый двигатель изменил распределение веса A310: теперь 33% спереди и 67% сзади. Конечно, это повлияло на управляемость, и Renault отправила дилерам обновленную информацию, объясняющую, как настроить давление в задних шинах для первой серии A310 V6.

Автомобильный журналист Мартин Бакли недавно провел сравнение A310 V6 и его современников для журнала Drive и сказал следующее об Alpine;

‘Я не был готов к тому, насколько хорошо поехала эта машина. Как только была обнаружена полная длина хода дроссельной заслонки, казалось, что его ускорение не сильно отставало от 911, издаваемое с крепким, необычным рычанием, которое было столь же вдохновляющим, как De Lorean с аналогичной мощностью был вялым и непривлекательным. Этот V6 не является двигателем спортивного автомобиля, но его готовность резко крутиться до красной зоны, тяга сильно и плавно на протяжении всего пути, была столь же впечатляющей, как и его способность тянуться на третьей и четвертой позиции с 1200 об/мин или мирно двигаться на вершине. Alpine улучшила управляемость 310, просто установив огромные шины сзади (у этой машины они еще больше), и, похоже, это сработало. Он плавно, аккуратно и изящно проходит повороты, что предполагает нечто гораздо меньшее с легким и быстрым рулевым управлением. Переключение передач не соответствует тому же стандарту — временами оно казалось расплывчатым и слегка резиновым, — но я всегда находил ту передачу, которую хотел».

В 1978 году была представлена опция «Группа 4», включающая обвес от концепт-кара Heuliez 1977 года, хотя и со сглаженными колесными арками, а не болтами, и без этой фантастической нактоуз прожектора. Двигатель был таким же, как и у стандартной модели, но с пятиступенчатой коробкой передач и более широкими колесами. Было выпущено 30 экземпляров.

Если вам нужна была большая мощность и еще более широкие расширители, то вам нужно было найти версию 270+ л.с. группы 5.

После ухода A110 A310 изначально был предпочтительным конем для гравийных гонок Renault. A310 V6 группы 4 мощностью около 240 л.с. выиграл чемпионат Франции по ралли 1977 года в руках Ги Фреклена, но вскоре внимание Renault в соревнованиях сместилось на турбированные версии R5 с центрально-задним расположением двигателя.

Серия 2 была представлена в 1981 году. Модернизация экстерьера включала закругленные бамперы и увеличенные расширители колесных арок. 4 колеса с шипами и задняя подвеска теперь были заимствованы у R5 Turbo, что значительно улучшило его управляемость. Та же версия V6 была перенесена, но теперь была соединена с 5-ступенчатой коробкой передач. Надпись на заднем спойлере была перевернута и стала читать «Renault Alpine».

Вариант «Группа 4» стал «Pack GT» для Series 2, хотя, похоже, у него были разные названия для разных рынков; «S» в Германии и «F-Pack» в Японии (!) Был также «Pack GT Boulogne» с версией PRV объемом 2849 куб. Всего было построено 27 Boulogne.

К концу срока службы цена стандартного A310 V6 значительно выросла. В 1983 году он предлагался по цене 131 000 франков, а в 1919 году эта цена выросла до 140 880 франков.84. Но, несмотря на это, A310 V6 был самым большим успехом продаж Alpine. За исключением первого и последнего (половины) года, годовой объем производства никогда не опускался ниже 1000 единиц.

Когда в 1984 году с конвейера сошел последний A310 V6, было построено 9 276 экземпляров.

А чем его заменить?

В 1977 году этот макет модели A480 был подготовлен в рамках попытки создать язык «1980» для Alpine со средним расположением двигателя и задним расположением двигателя. Эта форма, возможно, Гандини, кажется, ни к чему не привела. Но это указывает на то, что альпийскому визуальному языку, возможно, придется двигаться дальше.

В 1981 году компания Yves Legal создала этот эскиз. Он был намного ближе к A310, но имел новый кузов, особенно в задней части.

Замена А310 снова была задачей Опрона. Heuliez попросили помочь подготовить прототипы, и чем дальше продвигался проект, тем больше он возвращался к форме A310. Это не обязательно было вопросом экономичного совместного использования панелей; в то время как корпус A310 был отлит как единое целое, GTA должен был состоять из множества небольших панелей кузова из стекловолокна и пластика, соединенных вместе и с шасси, что фактически превращало его в монокок.

Renault GTA 1985 года был на 6 дюймов длиннее, на 4 дюйма шире, на 2 дюйма выше и имел на 3 дюйма более длинную колесную базу, чем его предшественник. Форма A310 была хорошо перенесена в 1980-е годы, и узкофюзеляжная версия GTA могла похвастаться Cd 0,28. Самым значительным визуальным отличием была прозрачная обработка задней стойки, но изменения в деталях были внесены повсюду. Хребтовая компоновка шасси была сохранена, но это была новая машина.

Он был доступен с двумя версиями двигателя PRV, 2849cc, 160 л.с. GTA и 2458 cc, 185 л.с. GTA Turbo.

В 1987 году GTA была подготовлена для рынка США с уникальными откидными фарами. Однако из-за доли Renault в компании American Motors, принадлежащей Chrysler, GTA была быстро отозвана из-за конкуренции с Chrysler TC со стороны Maserati. Всего был изготовлен 21 экземпляр.

В 1990 году на внутреннем рынке была выпущена GTA Turbo Le Mans с измененной передней частью и расширенными колесными арками. Специалисты по производительности Danielson разработали модификации для послепродажного обслуживания, увеличив мощность до 210 л.с.

В 1991 году расширенный кузов модели Le Mans получил откидные фары для версии объемом 2975 куб.см и мощностью 250 л.с., переименованной в A610. Модельный ряд GTA/A610 считался провалом для Renault, это был гораздо более усовершенствованный автомобиль, чем A310, но за десятилетний срок службы было продано всего около 6500 моделей, вопреки более высоким ожиданиям. Хотя это была настоящая дорожная ракета, она также напоминала форму A310 в ее самом безобидном виде.

Последний A610 был построен в апреле 1995 года.

В 1996 году Renault будет обращаться к альпийскому наследию.

Хотя можно сравнивать с Porsche и Lotus, я нахожу самую прямую аналогию для Жана Ределе в роли Кэрролла Шелби. Оба начинали как успешные водители, затем продолжили создавать захватывающие нишевые автомобили для дорог и треков, и благодаря своим достижениям и их приятным, харизматичным личностям их имена вызывают страстный пыл среди их соотечественников.

В 19В 77 году Ределе продал свою оставшуюся долю в Alpine компании Renault. Он ушел, пообещав Renault, что они сохранят производство в Дьеппе в течение следующих пятнадцати лет.

В 1976 году была создана компания Renault Sport, которая возглавила гоночную деятельность Renault. Он базировался на объектах Alpine в Валь-Дрюэле, и вскоре они добились больших результатов, одержав полную победу в гонке 24 Heures du Mans 1978 года на Alpine A442B, заработав себе буксировку на Елисейских полях.

1976 также был выпущен Renault R5 Alpine. Этот производительный вариант «ребенка хлеба с маслом» Renault был разработан командой Alpine и продан в количестве 53 000 единиц. В 1978 году компания Renault Sport была перемещена из Валь-Друэля, а вместо нее Renault создала Berex (Bureau d’Etudes et de Recherches Exploratoires) для разработки спортивных вариантов дорожных автомобилей Renault. То, что вскоре появилось, было все более и более сложными версиями R5.

Фирменная табличка Alpine редко использовалась Renault. Его применение может быть несколько проблематичным. Во-первых, его нельзя было использовать в Великобритании из-за того, что Rootes, а затем Chrysler, претендовали на это имя.

Но все немного сложнее. Хотя имя Alpine пользуется большим уважением у поклонников, глобальное понимание того, что оно означает, ограничено. Усугубляет ситуацию другой уважаемый французский бренд, принадлежащий Renault — Gordini. В то время как «Gordini» кажется более подходящим для вариантов производительности стандартных моделей, «Alpine» также требует немного странного кузова, чтобы действительно понять ценность своего бренда.

Благодаря своему присутствию в компьютерных играх Gran Turismo компания Alpine смогла сохранить актуальность для молодого поколения. И Renault недавно предприняла усилия, чтобы возродить его в реальном мире. Так что надежда еще есть.

Пару лет назад товарищ по поиску автомобилей AVL хотел показать мне экзотику, которую он нашел на задворках Мельбурна. Это были выходные Гран-при, поэтому мы вскочили на велосипеды, чтобы избежать пробок и блокпостов, и когда мы приехали, я не мог поверить, к чему он меня привел.

Это один из четырех самолетов A310/4 в Австралии. В 1991 году он, по-видимому, был завезен из французской островной колонии Новая Каледония. Тогда ему вернули его первоначальный серый металлизирующий цвет и переоборудовали в праворульный, но он лишился оригинального мотора VF и коробки передач.

В какой-то момент что-то, должно быть, было трудно заменить или починить, и оно было оставлено на улице. К тому времени, когда я его поймал, корпус из стекловолокна выдержал разрушительное воздействие хранения на открытом воздухе, но выглядел очень заброшенным. С тех пор он исчез, надеюсь, все еще хранится в Австралии и получил заслуженное омоложение.

Безусловно, можно утверждать, что V6 первой серии — самый красивый A310.

Но для меня это четырехцилиндровый кузов. Как чистая автомобильная скульптура, я предпочитаю ее более поздним моделям с прижимной силой. Однако последний довод в его привлекательности исходит от этих шести источников света за этой панелью из плексигласа во всю ширину. Подобно сладко-горькому диссонансу в «Польнареффе» или терпкому оттенку пастиса, это слегка резкое лицо является неотъемлемой частью аутентичности формы A310.

В литературе Renault дизайн A310 упоминается только Мишелем Белигондом и Ивом Легалом.

Причастность Тревора Фиоре так и не была полностью объяснена, хотя есть недавняя книга Бернарда Сары «Alpine La Passion Bleue», которая, по-видимому, посвящена этому. К сожалению, он был опубликован только на французском языке, и я не смог получить доступ к копии. Если кто-то из CCommentariat читал эту книгу, я был бы очень признателен за их вклад.

Что касается вклада Гастона Жюше, то это только мои предположения.

Какова бы ни была их роль в создании Alpine A310, форма, которая появилась, осталась на века.

Дополнительная литература

CC Scoop: Unseen Alpine Mid-Engine Proposal Питера Стивенса
alpine-passion. com — исчерпывающий и подробный блог, в котором подробно рассказывается о водительской карьере
Жана Ределе и альпийских годах до середины 19-го века.60-е годы.

a310l4.com — отличный французский сайт, посвященный четырехцилиндровому A310

juchet.fr — огромное собрание работ Гастона Жюше в свое время участвовал в A310
и оценка более поздних разработок Alpine

Сравнение Drive A310 V6 Мартина Бакли

AteUpWithMotor на R5 и его вариантах

Наша статья CC обсуждалась знающими людьми на aussiefrogs.com

2 – Возраст и этапы

Обзор продукта

ASQ:SE-2: Общая картина.

Из-за типичных взлетов и падений эмоций и поведения маленьких детей задержки или проблемы легко пропустить. И сегодня, когда все больше детей все чаще подвергаются воздействию таких факторов риска, как бедность или токсический стресс, возрастает вероятность депрессии, тревожности и антиобщественного поведения. В течение первых нескольких лет жизни ребенка существует огромная возможность выявить и решить потенциальные социально-эмоциональные проблемы. Это лежит в основе ASQ ^® :SE-2. Он создан на основе известного ASQ ^® -3 и предназначен для выявления и исключительного контроля социального и эмоционального поведения. ASQ:SE-2 – это простой в использовании инструмент, обладающий всеми преимуществами ASQ-3 – экономичный, заполняемый родителями, фотокопируемый и учитывающий культурные особенности. С помощью результатов опроса специалисты могут быстро распознать маленьких детей, подверженных риску социальных или эмоциональных трудностей, определить поведение, вызывающее озабоченность у опекунов, и определить необходимость дальнейшего обследования.

Узнайте о новых функциях и улучшениях в ASQ:SE-2

Можно ли использовать ASQ:SE-2 в качестве инструмента для скрининга развития?

ASQ:SE-2 фокусируется на социально-эмоциональных навыках и поведении. Чтобы быть уверенным, что вы всесторонне изучаете развитие маленького ребенка, используйте ASQ:SE-2 в сочетании с ASQ-3 или другим показателем скрининга развития, который предоставляет информацию об общем функционировании ребенка в коммуникативных, двигательных и когнитивных областях.

Информация о продукте

ASQ:SE-2: с чего начать.

Приступайте к работе со стартовым набором ASQ:SE-2. Программу можно эффективно настроить с помощью простого для понимания руководства пользователя, фотокопируемых вопросников и краткого руководства. В зависимости от потребностей вашей программы вы также можете приобрести отдельные компоненты, такие как дополнительные руководства пользователя или руководства по быстрому запуску.

НАЧАЛЬНЫЕ НАБОРЫ ASQ:SE-2

Приступить к работе с ASQ:SE-2 легко с помощью стартового набора ASQ:SE-2, который содержит:

9 бланков анкет и оценочных листов
Компакт-диск с вопросниками в формате PDF для печати
Основное руководство пользователя ASQ:SE-2 (только на английском языке)
БЕСПЛАТНОЕ ламинированное краткое руководство ASQ:SE-2, в котором основы подсчета очков и администрирования всегда под рукой

Это все, что вам нужно для начала. А поскольку ASQ:SE-2 можно фотокопировать, вам никогда не придется повторно заказывать анкеты.

ASQ:SE-2 Стартовый комплект на английском языке
29 долл. США5.00 • Инвентарный номер: 79611 • 2015 • ISBN 978-1-59857-961-1

ASQ:SE-2 Стартовый набор для испанского языка
295,00 $ • Инвентарный номер: 79628 ISB597 • 1N915 -962-8

ОТДЕЛЬНЫЕ КОМПОНЕНТЫ

В зависимости от конкретных потребностей программы можно приобрести дополнительные руководства пользователя, анкеты и руководства по быстрому запуску. Учебные мероприятия и обучающие ресурсы также помогают поддерживать ваши усилия по скринингу.

ASQ:SE-2 Руководство пользователя

В этом важном руководстве показано, как работать с родителями над заполнением анкет, как оценивать их и как интерпретировать с учетом особенностей окружающей среды, культурных особенностей и особенностей развития детей.

Руководство пользователя ASQ:SE-2 (только на английском языке)

$55,00 • Инвентарный номер: 79581 • 2015 • ISBN 978-1-59857-958-1 9 фотокопируемых вопросников и оценочных листов, а также компакт-диск с PDF-файлами для печати в удобной коробке.

ASQ: SE-2 Английские вопросники

$ 240,00 • Номер фондов: 79567 • 2015 • ISBN 978-1-59857-956-7

ASQ: SE-2 Испанские варианты

Чарбургеры, информация о пищевой ценности
Чарбургеры
Чарбургер на булочке с семенами	260 г	470	305	35	9	0	75	1240	35	1	4	20	10%	15%	6%	20%	ГСЭ
Двойной чарбургер на булочке с семенами	320 г	640	485	55	16	0	120	2130	35	3	8	39	10%	15%	8%	30%	ГСЭ
Чарбургер с беконом на булочке с семенами	305 г	630	310	44	9	0	85	1780	45	2	17	27	10%	15%	6%	25%	ГСЭ
Чарбургер терияки на булочке с семенами	300 г	510	308	35	6	0	65	1610	52	3	16	23	10%	15%	6%	25%	ГСЭ
Чарбургер Portabella на булочке с семенами	310 г	940	660	76	19	0	130	2050	39	2	6	33	15%	8%	15%	25%	ГДСЕ
Санта-Барбара Чарбургер на закваске	341г	930	492	69	21	0	150	2360	56	7	5	52	28%	23%	26%	34%	ГДСЭ
Чарбургер в обертке с салатом (дополнительный салат, без булочки)	257 г	352	170	19	9	0	65	990	10	3	2	18	15%	15%	4%	10%	СЭ
Оригинальный бургер Impossible™	381 г	530	250	29	11	0	10	2090	46	6	8	20	50%	10%	20%	40%	ГСЭ
Бутерброды
Куриный клуб на закваске	371 г	730	350	39	8	0	110	1845	51	7	4	47	50%	30%	4%	25%	ГДСЭ
Сэндвич с тунцом на углях на булочке с семенами	233 г	390	90	10	2	0	40	2090	51	2	8	28	15%	10%	4%	15%	ГСЭФ
Хрустящий куриный сэндвич	488 г	590	200	23	4,5	0	70	2980	71	4	8	29	80%	20%	15%	15%	ГСЭ
Вегетарианский бургер на пшеничной булочке (веган)	310 г	470	120	12	3	0	0	1080	63	8	12	28	20%	15%	15%	25%	ГС
Сэндвич с курицей на чиабатте	399 г	840	420	48	12	0	130	1770	62	2	4	42	15%	10%	8%	6%	ГДСЭ
Сэндвич со стейком из вырезки на чиабатте	417 г	800	320	36	10	0	150	1640	64	3	7	57	80%	20%	4%	35%	ГДСЭ
Салат
Салат с жареной курицей, без заправки	574 г	410	130	15	3	0	95	1000	26	7	13	35	440%	50%	15%	15%	ГДС
Санта-Барбара Кобб, с заправкой	490 г	690	460	50	12	0	120	2620	14	6	5	47	250%	70%	20%	20%	ДСЭ
Салат «Цезарь» с курицей, с соусом	388 г	690	350	39	7	0	120	1380	34	4	3	45	250%	70%	30%	25%	ГДСЕФ
Куриный салат барбекю с соусом	467 г	550	260	30	6	0	115	1800	25	4	17	39	440%	20%	8%	10%	Д, С, Э, МСГ
Садовый салат без заправки	432 г	190	40	5	1	0	0	310	24	7	11	6	440%	45%	10%	15%	ГДС
Салат «Цезарь» с заправкой	269 г	470	260	29	5	0	30	1100	32	4	2	12	250%	70%	30%	20%	ГДСЕФ
Гарниры и закуски
Хрустящие кусочки курицы, 5 шт.	92 г	155	40	5	1	0	40	545	15	0	0	14	1%	0%	1%	3%	ГС
Хрустящие кусочки курицы, 10 шт.	184 г	310	80	10	1,5	0	80	1090	30	0	0	28	2%	0%	2%	6%	ГС
Картофель фри с добавлением соли	5,5 унций	440	250	27	5	0	0	820	60	4	1	4	0%	20%	0%	10%	ГС
Луковые кольца с добавлением соли	4,75 унции	500	210	24	6	0	0	990	62	3	28	10	0%	2%	6%	6%	ГДС
Картофель фри	5 унций	374	107	11	0	0	0	347	50	8	19	3	187%	40%	5%	0%	ГС
Зеленая фасоль в темпуре, с добавлением соли	5 унций	250	100	11	1	0	0	680	34	7	6	3	4%	0%	6%	10%	ГС
Салат без заправки	147 г	70	15	3	1	0	0	135	12	3	4	2	150%	15%	4%	6%	ГДС
Салат «Цезарь» с заправкой	119 г	220	130	15	3	0	15	350	16	1	<1	6	120%%	30%	15%	10%	ГДСЕФ
Варианты хлеба
Булочка с семенами	65 г	160	25	3	<1	0	0	300	35	1	4	5	0%	0%	2%	10%	ГС
Тесто на закваске (2 ломтика) с 2 ч. л. сливочного масла	86 г	290	42	5	2	0	0	400	42	1	1	8	0%	0%	0%	12%	ГДС
Пшеничная булочка	92 г	240	25	3	<1	0	0	380	47	2	7	8	0%	0%	4%	14%	ГС
Обычная булочка	65 г	160	20	2	<1	0	0	280	30	1	4	4	0%	0%	2%	8%	ГС
Чиабатта с маслом и 2 ч. л. сливочного масла	129 г	330	80	8	3	0	0	610	54	1	0	10	0%	0%	0%	0%	ГДС
Салат айсберг (для упаковки)	3 унции	12	0	0	0	0	0	10	3	1	2	1	8%	4%	0%	2%	—
Избранное для детей (замените картофель фри яблочным пюре, чтобы исключить 130 калорий, 12 г жиров, 2 г насыщенных жиров и 375 мг натрия)
Чарбургер с 2,4 унции. картофель фри	316 г	655	230	26	9	0	80	760	60	4	13	32	2%	15%	4%	30%	ГС
Хрустящие кусочки курицы с картофелем фри 2,4 унции	234 г	380	100	11	2,5	0	40	870	51	3	7	17	2%	15%	2%	10%	ГС
Жареный сыр с 2,4 унции. картофель фри	304 г	650	190	22	10	0	40	1250	70	5	11	19	8%	20%	20%	25%	ГДС
Напитки
Barq’s Root Beer®	8 унций	120	0	0	0	0	0	24	30	0	30	0	0%	0%	0%	0%	—
Черный чай	8 унций	2	0	0	0	0	0	0	<1	0	0	0	0%	0%	0%	0%	—
Цитрусовый зеленый чай	8 унций	2	0	0	0	0	0	0	<1	0	0	0	0%	0%	0%	0%	—
Кокс®	8 унций	110	0	0	0	0	0	25	29	0	29	0	0%	0%	0%	0%	—
Диетическая кока-кола®	8 унций	<1	0	0	0	0	0	10	<1	0	<1	0	0%	0%	0%	0%	—
Glaceau Vitaminwater® XXX	8 унций	50	0	0	0	0	0	25	14	0	13	0	0%	0%	0%	0%	—
Лимонад Minute Maid®	8 унций	100	0	0	0	0	0	70	29	0	27	0	0%	0%	0%	0%	—
Лимонад Minute Maid® Light™	8 унций	0	0	0	0	0	0	30	1	0	0	0	0%	0%	0%	0%	—
Гранатовый лимонад Minute Maid® Light™	8 унций	0	0	0	0	0	0	45	1	0	0	0	10%	0%	0%	0%	—
Pibb® Экстра	8 унций	100	0	0	0	0	0	40	28	0	28	0	0%	0%	0%	0%	—
POWERade® Mountain Blast	8 унций	60	0	0	0	0	0	80	16	0	16	0	0%	0%	0%	0%	—
Спрайт®	8 унций	100	0	0	0	0	0	22	26	0	26	0	0%	0%	0%	0%	—
Клубничный лайм	8 унций	120	0	0	0	0	0	0	32	0	31	0	4%	0%	0%	0%	—
Тропический чай	8 унций	<1	0	0	0	0	0	0	<2	0	0	0	0%	0%	0%	0%	—

Информация о пищевой ценности десертов
Коктейли со взбитыми сливками 2 ст. л. (Может контактировать с глютеном)
Ваниль	16 унций	710	260	30	20	0	100	360	100	0	80	14	0%	2%	6%	0%	ДС
Шоколад	16 унций	820	240	28	19	0	90	350	133	0	108	12	0%	0%	4%	0%	ДС
Клубника	16 унций	760	240	27	18	0	95	350	119	0	98	13	0%	2%	4%	0%	ДС
Мокко	16 унций	760	230	28	19	0	90	340	117	0	93	12	0%	0%	4%	0%	ДС
Кофе	16 унций	680	240	28	19	0	90	330	99	0	79	12	0%	0%	4%	0%	ДС
Печенье и сливки	16 унций	800	310	34	19	0	95	430	113	2	81	12	15%	6%	40%	6%	ГДС
Фруктовое мороженое
Шоколад	16 унций	990	330	37	23	0	100	360	161	3	119	17	16%	8%	50%	2%	ДСНП
Клубника	16 унций	940	330	37	23	0	100	345	142	3	106	17	16%	8%	50%	2%	ДСНП
Ваниль	16 унций	840	330	37	23	0	100	340	125	3	89	17	16%	8%	50%	2%	ДСНП
Конус	6 унций	330	100	11	8	0	45	150	52	0	37	5	6%	2%	20%	2%	ГДС
Дополнительные продукты, соусы и заправки
Американский сыр (1 ломтик)	18 г	70	50	6	4	0	15	340	<1	0	0	4	6%	0%	10%	0%	ДС
Яблочный сок	6 унций	80	0	0	0	0	0	15	21	0	19	0	0%	100%	10%	0%	—
Чашка для яблочного пюре, несладкая	113 г	50	0	0	0	0	0	0	12	2	11	0	0%	100%	0%	0%	—
Авокадо (1 мерная ложка)	55 г	90	75	8	1	0	0	45	5	4	0	1	2%	8%	0%	2%	—
Бекон (2 полосы)	14 г	100	85	9	3	0	10	300	0	0	0	4	0%	0%	0%	2%	—
Соус барбекю	2 столовые ложки	60	0	0	0	0	0	240	15	0	12	0	0%	0%	0%	0%	—
Заправка для сыра с плесенью	2 столовые ложки	80	70	8	3	0	5	250	1	0	1	1	0%	0%	2%	0%	ДСЭ
Масляная смесь	2 чайных ложки	50	42	5	2	0	0	35	0	0	0	1	0%	0%	0%	0%	ДС
Заправка для салата «Цезарь»	2 столовые ложки	180	180	20	3	0	20	160	1	0	0	<1	0%	0%	0%	0%	СЭФ
Карамелизированный лук	1 унция	14	3	<1	0	0	0	150	3	<1	1	0	0%	2%	0%	0%	—
Хрустящее куриное филе	156 г	300	70	8	1,5	0	60	1140	34	0	1	23	4%	0%	2%	4%	ГС
Сухарики (около 6 гренок)	12 г	40	13	1	0	0	0	80	6	0	0	1	0%	0%	2%	2%	ГДС
Раскрошенный сыр с плесенью	2 столовые ложки	50	35	4	3	0	15	190	<1	0	0	3	3%	0%	9%	0%	Д
Обезжиренная итальянская заправка (выберите места)	2 столовые ложки	12	0	0	0	0	0	280	3	0	1	0	0%	0%	0%	0%	С
Заправка Hidden Valley® Ranch	2 столовые ложки	120	110	12	2	0	10	210	2	0	<1	<1	0%	0%	0%	0%	ДСЭ MSG
Домашняя одежда (бальзамическое и оливковое масло)	2 столовые ложки	160	150	17	3	0	0	120	3	0	2	0	0%	0%	0%	0%	С
Пирожок Impossible™	113 г	240	120	14	8	0	0	390	9	3		19	0%	0%	15%	15%	—
итальянский (выберите места)	2 столовые ложки	110	90	10	1	0	0	260	7	0	6	0	0%	0%	0%	0%	С
Майонез	1 столовая ложка	100	100	12	2	0	10	50	0	0	0	0	0%	0%	0%	0%	СЭ
Ломтик ананаса	23 г	10	0	0	0	0	0	0	3	0	3	0	0%	0%	0%	0%	—
Винегрет из красного вина	2 столовые ложки	150	150	17	3	0	0	140	1	0	<1	0	0%	0%	0%	0%	С
Айоли с жареным чесноком	2 столовые ложки	180	180	21	4	0	20	280	1	0	0	<1	0%	0%	0%	0%	СЭ
Жареные грибы портобеллы	2 унции	120	110	13	2	0	0	300	2	<1	<1	<1	6%	0%	0%	0	ДС
Приправленный, жареный ахи тунец	80 г	130	10	1	0	0	40	900	7	0	0	23	0%	0%	2%	4%	Ф
Жареная говяжья котлета с приправами	55 г	225	180	20	7	0	65	890	0	0	0	15	0%	0%	2%	10%	—
Куриная грудка на гриле с приправами	100 г	220	100	11	1	0	90	1000	2	0	1	30	0%	0%	0%	2%	С
Жареный стейк из вырезки с приправами	163 г	320	110	12	5	0	140	940	6	0	5	46	0%	0%	2%	30%	ГС
Острый соус с красным перцем (Стрела)	2 столовые ложки	150	150	17	3	0	0	15	3	0	2	0	2%	4%	0%	0%	СЭ
Сладкая горчичная заправка (веган)	2 столовые ложки	140	130	14	2	0	2	135	6	0	5	0	0%	0%	0%	0%	С
Соус тартар	2 столовые ложки	160	160	17	3	0	15	190	1	0	0	0	4%	2%	0%	0%	СЭ
Соус терияки	2 столовые ложки	34	0	0	0	0	0	700	8	0	7	0	0%	0%	0%	0%	ГС
Заправка «Тысяча островов»	2 столовые ложки	130	110	13	2	0	20	210	3	0	2	0	0%	0%	0%	0%	ДСЭ
Вегетарианский бургер Пэтти	100 г	170	30	6	1		0	460	16	3	2	14	0%	0%	2%	8%	ГС
Взбитые сливки	2 столовые ложки	15	10	2	1	0	0	5	1	0	1	0	0%	0%	0%	0%	Д
Белый американский сыр (1 ломтик)	18 г	70	50	5	3	0	15	300	0	0	0	4	4%	0%	15%	0%	ДС

9000 2 $ 240360.00. Номер: 79574 • 2015 • ISBN 978-1-59857-957-4

Анкеты ASQ:SE-2 на арабском языке (только на компакт-диске)
175,00 $ • Инвентарный номер: 53640 • 8 Сентябрь 2020 г. 1-68125-364-0

Анкеты французского языка ASQ:SE-2 (только компакт-диск)
175,00 $ • Инвентарный номер: 53268 • Октябрь 2018 г. • ISBN 978-1-68125-326-8
ASQ:SE-2 Краткое руководство
Это легкое ламинированное 4-страничное руководство содержит основы администрирования и подсчета очков под рукой. Продается наборами по 5 штук.
ASQ:SE-2 Краткое руководство на английском языке
$30,00 • Инвентарный номер: 79598 • 2015 г. • 5 шт. в упаковке • ISBN 978-1-59857-959-8 Краткое руководство SE-2 на испанском языке
30,00 $ • Инвентарный номер: 79604 • 2015 г. • 5 шт. в упаковке • ISBN 978-1-59857-960-4

ASQ:SE-2 Краткое руководство на французском языке 2018 г. • пакет из 5 • ISBN 978-1-68125-328-2
DVD
Посмотрите, как посетитель дома использует ASQ:SE-2 в семье четырехлетнего мальчика.
DVD ASQ:SE-2 с практикой
49,95 $ • Инвентарный номер: 51608 • 2004, 2016 • 26 минут • ISBN 978-1-68125-160-8
ДОСТУПНЫЕ ЯЗЫКИ
ASQ:SE-2 Английский
ASQ:SE-2 Испанский
ASQ:SE-2 Французский
ASQ:SE-2 Арабский
Нужен бланк заказа? Распечатайте эту форму для заказа с помощью заказа на поставку или по факсу.
Доступно на этих языках
Что нового
Что нового в ASQ:SE-2?
С помощью ASQ:SE-2 становится проще, чем когда-либо, выявлять поведение, вызывающее озабоченность, и определять необходимость дальнейшей оценки. Второе издание имеет следующие новые функции:
Анкета для двухмесячного обследования для скрининга младенцев в возрасте от 1 месяца
Расширенный возрастной диапазон , чтобы вы могли проводить скрининг детей в возрасте от 1 до 72 месяцев
Новые данные и пороговые значения на основе обновленных исследований более чем 14 000 детей с разным статусом
Зона контроля , который четко идентифицирует детей, близких к отсечке
Краткое руководство , помогающее пользователям точно и эффективно внедрить ASQ:SE-2
Новые элементы поведения и общения , предназначенные для того, чтобы вызвать опасения у родителей, которые могут указывать на аутизм и проблемы с общением в раннем возрасте
Уточненный перевод на испанский язык , проверенный группой испаноязычных экспертов в области раннего детства и коммуникации.
Прочная, удобная коробка с ручкой для удобства переноски и обновленным дизайном анкеты, аналогично ASQ-3.
Новые материалы для участия в семейных мероприятиях , включая вопросник «Что такое ASQ:SE-2?» раздаточный материал для родителей, лист родительского собрания и обновленные мероприятия, способствующие вовлечению семьи.

Узнайте об изменениях и обновлениях ASQ:SE-2 в нашей серии веб-семинаров.
Посмотреть бесплатные вебинары!
Краткий обзор
Какой возрастной диапазон?
1–72 месяца
Каковы интервалы?
9 анкет и оценочных листов для детей в возрасте 2, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 48 и 60 месяцев
Какие области подлежат скринингу?
саморегуляция, уступчивость, социальная коммуникация, адаптивное функционирование, автономия, аффект и взаимодействие с людьми
Что такое образец?
Из анкеты за 24 месяца: Дает ли ваш ребенок знать вам о своих чувствах словами или жестами? Например, сообщает ли он вам, когда голоден, ранен или устал? Посмотрите образец анкеты.
Какие компоненты?
Стартовый комплект ASQ:SE-2 содержит все необходимое для начала скрининга детей с ASQ:SE-2: 9 бумажных шаблонов вопросников и оценочных листов, компакт-диск с распечатываемыми PDF-файлами, ASQ:SE-2 Руководство пользователя и БЕСПЛАТНОЕ краткое руководство ASQ:SE-2.
Кто заполняет ASQ:SE-2?
Родители/опекуны заполняют анкеты; профессионалы, парапрофессионалы или канцелярский персонал оценивают их.
Сколько времени это займет?
На заполнение анкеты уходит 10–15 минут, а на подсчет баллов — 1–3 минуты.
Что такое валидность и надежность?
Достоверность 84%. Тест-ретестовая надежность составляет 89%.
Какие языки доступны?
Доступны ли онлайн-варианты?
Онлайн-управление доступно с ASQ ^® Pro для отдельных сайтов и ASQ ^® Предприятие для многосайтовых программ. Онлайн-заполнение анкеты доступно с ASQ ^® Family Access. Онлайн-варианты требуют приобретения печатных анкет ASQ:SE-2.
Каковы дополнительные функции ASQ:SE-2?
Экономичный, воспроизводимый, может использоваться отдельно или с ASQ-3
Просмотреть эту информацию в формате PDF
Узнайте ответы на самые популярные вопросы и ответы ASQ:SE-2!
Читать часто задаваемые вопросы

У вас есть вопрос о ASQ:SE-2, который мы не рассмотрели? Спросите со-разработчика ASQ Джейн Сквайрс!
Спросите Джейн
Техническая информация
ASQ:SE-2: технический снимок.
В период с 2009 по 2011 год были проведены исследования валидности, надежности и полезности ASQ:SE-2 для точного определения психометрических свойств скринингового инструмента. В нормативные исследования включено 14 074 ребенка в возрасте от 1 месяца до 72 месяцев. Результаты подтверждают способность ASQ:SE-2 различать детей с социально-эмоциональной задержкой и тех, у кого социально-эмоциональное развитие типично.
Внутренняя согласованность , измеренная коэффициентом альфа Кронбаха, варьировалась от 71% до 91%, что указывает на сильную взаимосвязь между общими баллами вопросника и отдельными пунктами.
Надежность повторного тестирования , измеренная как согласие между двумя анкетами ASQ:SE, заполняемыми родителями с интервалом от 1 до 3 недель, составила 89%. Эти результаты свидетельствуют о том, что баллы ASQ:SE были стабильными во временных интервалах.
Параллельная валидность , как указано в процентном согласии между ASQ:SE и одновременными измерениями, варьировалась от 71% до 90%, с общим согласием 84%.
Чувствительность , или способность инструмента скрининга выявлять детей с социально-эмоциональными нарушениями, от 78% в возрасте 2 месяцев до 84% в возрасте 24 месяцев, с общей чувствительностью 81%.
Специфичность , или способность инструмента скрининга правильно идентифицировать этих детей без социально-эмоциональных задержек, варьировалась от 76% в возрасте 18 месяцев до 98% в возрасте 60 месяцев с общей специфичностью 83%.

Исследования и исследования
Обширные и текущие исследования
ASQ:SE-2 тщательно изучался. Психометрические исследования, основанные на нормативных выборках из более чем 16 000 анкет, показывают высокую надежность, внутреннюю согласованность, чувствительность и специфичность.
Исследования ASQ:SE-2*
Исследования неизменно подтверждают точность и простоту использования ASQ:SE-2, и ASQ:SE-2 успешно используется во многих программах раннего вмешательства и психического здоровья. Ниже приведена выборка статей, поддерживающих ASQ:SE-2 как точный, экономичный и удобный для родителей инструмент для скрининга и мониторинга социально-эмоциональной компетентности у маленьких детей. Не стесняйтесь просматривать более полный список исследований ASQ:SE-2.
Бернт, Ф. (2017). Тестовый обзор опросников Ages & Stages ^® : социально-эмоциональный, второе издание. и ДиСтефано, К. (2017 г.). Тестовый обзор опросников ^® : Социально-эмоциональный, второе издание. В J.F. Carlson, K.F. Geisinger, & JL Jonson (Eds.), Двадцатый ежегодник ментальных измерений. Получено с http://marketplace.unl.edu/buros/
Долата, Дж. К., Сэнфорд-Келлер, Х., и Сквайрс, Дж. (2019 г.). Изменение общей социально-эмоциональной меры для раннего скрининга аутизма. Международный журнал нарушений развития, DOI : 10.1080/20473869.2019.1577024
Маккрей, Дж. и Браун, С., (2017). Систематический обзор инструментов социально-эмоционального скрининга детей раннего возраста в сфере защиты детей. Исследование практики социальной работы, 1-22.
Баггетт, К. , Уорлен, Л., Гамильтон, Дж. Робертс, Дж., и Стейкер, М. (2007), Скрининг показателей психического здоровья младенцев: Инициатива раннего старта, Младенцы и дети младшего возраста, 20, 4, 300-310.
Брикер, Д., Шоен Дэвис, М., и Сквайрс, Дж. (2004). Скрининг психического здоровья у детей раннего возраста. Младенцы и маленькие дети. 17(2), 129-144.
Бриггс Р.Д., Стеттлер Э.М., Джонсон Сильвер Э., Шраг Р.Д.А., Наяк М., Чиниц С. и Расин А.Д. (2012). Социально-эмоциональный скрининг младенцев и детей ясельного возраста в учреждениях первичной медико-санитарной помощи. Педиатрия, 129, 2, 1–8.
Купер, Дж., Маси, Р., Вик, Дж. (2009). Социально-эмоциональное развитие в раннем детстве: что должен знать каждый политик. Национальный центр для детей в бедности.
*Некоторые исследования касаются предыдущих выпусков.
Текущие исследования
Мы рассчитываем, что наши пользователи будут информировать о будущих версиях ASQ:SE-2 — педагогов, семьи и специалистов, ежедневно использующих наши инструменты. На сегодняшний день тысячи семей и профессионалов предоставили ценные отзывы разработчикам инструмента в рамках Программы раннего вмешательства в Университете Орегона. По мере того, как программы переходят на ASQ:SE-2, наши разработчики рады получать слепые данные, которые помогут им в дальнейших исследованиях и разработке будущих выпусков. Если ваша программа собрала данные по ASQ:SE-2 и хотела бы ими поделиться, отправьте электронное письмо по адресу: [email protected]. Пожалуйста, укажите свои данные и полную контактную информацию, которая будет передана только авторам и не будет использоваться Brookes Publishing или какой-либо другой стороной.
См. полный список исследовательских статей на ASQ:SE.

Скачать
Информация о пищевой ценности – Питание – Аллергены
Чарбургеры
Чарбургеры, информация о пищевой ценности
Чарбургеры
Чарбургер на булочке с семенами 260 г 470 305 35 9 0 75 1240 35 1 4 20 10% 15% 6% 20% ГСЭ
Двойной чарбургер на булочке с семенами 320 г 640 485 55 16 0 120 2130 35 3 8 39 10% 15% 8% 30% ГСЭ
Чарбургер с беконом на булочке с семенами 305 г 630 310 44 9 0 85 1780 45 2 17 27 10% 15% 6% 25% ГСЭ
Чарбургер терияки на булочке с семенами 300 г 510 308 35 6 0 65 1610 52 3 16 23 10% 15% 6% 25% ГСЭ
Чарбургер Portabella на булочке с семенами 310 г 940 660 76 19 0 130 2050 39 2 6 33 15% 8% 15% 25% ГДСЕ
Санта-Барбара Чарбургер на закваске 341г 930 492 69 21 0 150 2360 56 7 5 52 28% 23% 26% 34% ГДСЭ
Чарбургер в обертке с салатом (дополнительный салат, без булочки) 257 г 352 170 19 9 0 65 990 10 3 2 18 15% 15% 4% 10% СЭ
Оригинальный бургер Impossible™ 381 г 530 250 29 11 0 10 2090 46 6 8 20 50% 10% 20% 40% ГСЭ
Бутерброды
Куриный клуб на закваске 371 г 730 350 39 8 0 110 1845 51 7 4 47 50% 30% 4% 25% ГДСЭ
Сэндвич с тунцом на углях на булочке с семенами 233 г 390 90 10 2 0 40 2090 51 2 8 28 15% 10% 4% 15% ГСЭФ
Хрустящий куриный сэндвич 488 г 590 200 23 4,5 0 70 2980 71 4 8 29 80% 20% 15% 15% ГСЭ
Вегетарианский бургер на пшеничной булочке (веган) 310 г 470 120 12 3 0 0 1080 63 8 12 28 20% 15% 15% 25% ГС
Сэндвич с курицей на чиабатте 399 г 840 420 48 12 0 130 1770 62 2 4 42 15% 10% 8% 6% ГДСЭ
Сэндвич со стейком из вырезки на чиабатте 417 г 800 320 36 10 0 150 1640 64 3 7 57 80% 20% 4% 35% ГДСЭ
Салат
Салат с жареной курицей, без заправки 574 г 410 130 15 3 0 95 1000 26 7 13 35 440% 50% 15% 15% ГДС
Санта-Барбара Кобб, с заправкой 490 г 690 460 50 12 0 120 2620 14 6 5 47 250% 70% 20% 20% ДСЭ
Салат «Цезарь» с курицей, с соусом 388 г 690 350 39 7 0 120 1380 34 4 3 45 250% 70% 30% 25% ГДСЕФ
Куриный салат барбекю с соусом 467 г 550 260 30 6 0 115 1800 25 4 17 39 440% 20% 8% 10% Д, С, Э, МСГ
Садовый салат без заправки 432 г 190 40 5 1 0 0 310 24 7 11 6 440% 45% 10% 15% ГДС
Салат «Цезарь» с заправкой 269 г 470 260 29 5 0 30 1100 32 4 2 12 250% 70% 30% 20% ГДСЕФ
Гарниры и закуски
Хрустящие кусочки курицы, 5 шт. 92 г 155 40 5 1 0 40 545 15 0 0 14 1% 0% 1% 3% ГС
Хрустящие кусочки курицы, 10 шт. 184 г 310 80 10 1,5 0 80 1090 30 0 0 28 2% 0% 2% 6% ГС
Картофель фри с добавлением соли 5,5 унций 440 250 27 5 0 0 820 60 4 1 4 0% 20% 0% 10% ГС
Луковые кольца с добавлением соли 4,75 унции 500 210 24 6 0 0 990 62 3 28 10 0% 2% 6% 6% ГДС
Картофель фри 5 унций 374 107 11 0 0 0 347 50 8 19 3 187% 40% 5% 0% ГС
Зеленая фасоль в темпуре, с добавлением соли 5 унций 250 100 11 1 0 0 680 34 7 6 3 4% 0% 6% 10% ГС
Салат без заправки 147 г 70 15 3 1 0 0 135 12 3 4 2 150% 15% 4% 6% ГДС
Салат «Цезарь» с заправкой 119 г 220 130 15 3 0 15 350 16 1 <1 6 120%% 30% 15% 10% ГДСЕФ
Варианты хлеба
Булочка с семенами 65 г 160 25 3 <1 0 0 300 35 1 4 5 0% 0% 2% 10% ГС
Тесто на закваске (2 ломтика) с 2 ч. л. сливочного масла 86 г 290 42 5 2 0 0 400 42 1 1 8 0% 0% 0% 12% ГДС
Пшеничная булочка 92 г 240 25 3 <1 0 0 380 47 2 7 8 0% 0% 4% 14% ГС
Обычная булочка 65 г 160 20 2 <1 0 0 280 30 1 4 4 0% 0% 2% 8% ГС
Чиабатта с маслом и 2 ч. л. сливочного масла 129 г 330 80 8 3 0 0 610 54 1 0 10 0% 0% 0% 0% ГДС
Салат айсберг (для упаковки) 3 унции 12 0 0 0 0 0 10 3 1 2 1 8% 4% 0% 2% —
Избранное для детей (замените картофель фри яблочным пюре, чтобы исключить 130 калорий, 12 г жиров, 2 г насыщенных жиров и 375 мг натрия)
Чарбургер с 2,4 унции. картофель фри 316 г 655 230 26 9 0 80 760 60 4 13 32 2% 15% 4% 30% ГС
Хрустящие кусочки курицы с картофелем фри 2,4 унции 234 г 380 100 11 2,5 0 40 870 51 3 7 17 2% 15% 2% 10% ГС
Жареный сыр с 2,4 унции. картофель фри 304 г 650 190 22 10 0 40 1250 70 5 11 19 8% 20% 20% 25% ГДС
Напитки
Barq’s Root Beer® 8 унций 120 0 0 0 0 0 24 30 0 30 0 0% 0% 0% 0% —
Черный чай 8 унций 2 0 0 0 0 0 0 <1 0 0 0 0% 0% 0% 0% —
Цитрусовый зеленый чай 8 унций 2 0 0 0 0 0 0 <1 0 0 0 0% 0% 0% 0% —
Кокс® 8 унций 110 0 0 0 0 0 25 29 0 29 0 0% 0% 0% 0% —
Диетическая кока-кола® 8 унций <1 0 0 0 0 0 10 <1 0 <1 0 0% 0% 0% 0% —
Glaceau Vitaminwater® XXX 8 унций 50 0 0 0 0 0 25 14 0 13 0 0% 0% 0% 0% —
Лимонад Minute Maid® 8 унций 100 0 0 0 0 0 70 29 0 27 0 0% 0% 0% 0% —
Лимонад Minute Maid® Light™ 8 унций 0 0 0 0 0 0 30 1 0 0 0 0% 0% 0% 0% —
Гранатовый лимонад Minute Maid® Light™ 8 унций 0 0 0 0 0 0 45 1 0 0 0 10% 0% 0% 0% —
Pibb® Экстра 8 унций 100 0 0 0 0 0 40 28 0 28 0 0% 0% 0% 0% —
POWERade® Mountain Blast 8 унций 60 0 0 0 0 0 80 16 0 16 0 0% 0% 0% 0% —
Спрайт® 8 унций 100 0 0 0 0 0 22 26 0 26 0 0% 0% 0% 0% —
Клубничный лайм 8 унций 120 0 0 0 0 0 0 32 0 31 0 4% 0% 0% 0% —
Тропический чай 8 унций <1 0 0 0 0 0 0 <2 0 0 0 0% 0% 0% 0% —
Десерты
Информация о пищевой ценности десертов
Коктейли со взбитыми сливками 2 ст. л.
(Может контактировать с глютеном)
Ваниль 16 унций 710 260 30 20 0 100 360 100 0 80 14 0% 2% 6% 0% ДС
Шоколад 16 унций 820 240 28 19 0 90 350 133 0 108 12 0% 0% 4% 0% ДС
Клубника 16 унций 760 240 27 18 0 95 350 119 0 98 13 0% 2% 4% 0% ДС
Мокко 16 унций 760 230 28 19 0 90 340 117 0 93 12 0% 0% 4% 0% ДС
Кофе 16 унций 680 240 28 19 0 90 330 99 0 79 12 0% 0% 4% 0% ДС
Печенье и сливки 16 унций 800 310 34 19 0 95 430 113 2 81 12 15% 6% 40% 6% ГДС
Фруктовое мороженое
Шоколад 16 унций 990 330 37 23 0 100 360 161 3 119 17 16% 8% 50% 2% ДСНП
Клубника 16 унций 940 330 37 23 0 100 345 142 3 106 17 16% 8% 50% 2% ДСНП
Ваниль 16 унций 840 330 37 23 0 100 340 125 3 89 17 16% 8% 50% 2% ДСНП
Конус 6 унций 330 100 11 8 0 45 150 52 0 37 5 6% 2% 20% 2% ГДС
Дополнительные продукты, соусы и заправки
Американский сыр (1 ломтик) 18 г 70 50 6 4 0 15 340 <1 0 0 4 6% 0% 10% 0% ДС
Яблочный сок 6 унций 80 0 0 0 0 0 15 21 0 19 0 0% 100% 10% 0% —
Чашка для яблочного пюре, несладкая 113 г 50 0 0 0 0 0 0 12 2 11 0 0% 100% 0% 0% —
Авокадо (1 мерная ложка) 55 г 90 75 8 1 0 0 45 5 4 0 1 2% 8% 0% 2% —
Бекон (2 полосы) 14 г 100 85 9 3 0 10 300 0 0 0 4 0% 0% 0% 2% —
Соус барбекю 2 столовые ложки 60 0 0 0 0 0 240 15 0 12 0 0% 0% 0% 0% —
Заправка для сыра с плесенью 2 столовые ложки 80 70 8 3 0 5 250 1 0 1 1 0% 0% 2% 0% ДСЭ
Масляная смесь 2 чайных ложки 50 42 5 2 0 0 35 0 0 0 1 0% 0% 0% 0% ДС
Заправка для салата «Цезарь» 2 столовые ложки 180 180 20 3 0 20 160 1 0 0 <1 0% 0% 0% 0% СЭФ
Карамелизированный лук 1 унция 14 3 <1 0 0 0 150 3 <1 1 0 0% 2% 0% 0% —
Хрустящее куриное филе 156 г 300 70 8 1,5 0 60 1140 34 0 1 23 4% 0% 2% 4% ГС
Сухарики (около 6 гренок) 12 г 40 13 1 0 0 0 80 6 0 0 1 0% 0% 2% 2% ГДС
Раскрошенный сыр с плесенью 2 столовые ложки 50 35 4 3 0 15 190 <1 0 0 3 3% 0% 9% 0% Д
Обезжиренная итальянская заправка (выберите места) 2 столовые ложки 12 0 0 0 0 0 280 3 0 1 0 0% 0% 0% 0% С
Заправка Hidden Valley® Ranch 2 столовые ложки 120 110 12 2 0 10 210 2 0 <1 <1 0% 0% 0% 0% ДСЭ MSG
Домашняя одежда (бальзамическое и оливковое масло) 2 столовые ложки 160 150 17 3 0 0 120 3 0 2 0 0% 0% 0% 0% С
Пирожок Impossible™ 113 г 240 120 14 8 0 0 390 9 3 19 0% 0% 15% 15% —
итальянский (выберите места) 2 столовые ложки 110 90 10 1 0 0 260 7 0 6 0 0% 0% 0% 0% С
Майонез 1 столовая ложка 100 100 12 2 0 10 50 0 0 0 0 0% 0% 0% 0% СЭ
Ломтик ананаса 23 г 10 0 0 0 0 0 0 3 0 3 0 0% 0% 0% 0% —
Винегрет из красного вина 2 столовые ложки 150 150 17 3 0 0 140 1 0 <1 0 0% 0% 0% 0% С
Айоли с жареным чесноком 2 столовые ложки 180 180 21 4 0 20 280 1 0 0 <1 0% 0% 0% 0% СЭ
Жареные грибы портобеллы 2 унции 120 110 13 2 0 0 300 2 <1 <1 <1 6% 0% 0% 0 ДС
Приправленный, жареный ахи тунец 80 г 130 10 1 0 0 40 900 7 0 0 23 0% 0% 2% 4% Ф
Жареная говяжья котлета с приправами 55 г 225 180 20 7 0 65 890 0 0 0 15 0% 0% 2% 10% —
Куриная грудка на гриле с приправами 100 г 220 100 11 1 0 90 1000 2 0 1 30 0% 0% 0% 2% С
Жареный стейк из вырезки с приправами 163 г 320 110 12 5 0 140 940 6 0 5 46 0% 0% 2% 30% ГС
Острый соус с красным перцем (Стрела) 2 столовые ложки 150 150 17 3 0 0 15 3 0 2 0 2% 4% 0% 0% СЭ
Сладкая горчичная заправка (веган) 2 столовые ложки 140 130 14 2 0 2 135 6 0 5 0 0% 0% 0% 0% С
Соус тартар 2 столовые ложки 160 160 17 3 0 15 190 1 0 0 0 4% 2% 0% 0% СЭ
Соус терияки 2 столовые ложки 34 0 0 0 0 0 700 8 0 7 0 0% 0% 0% 0% ГС
Заправка «Тысяча островов» 2 столовые ложки 130 110 13 2 0 20 210 3 0 2 0 0% 0% 0% 0% ДСЭ
Вегетарианский бургер Пэтти 100 г 170 30 6 1 0 460 16 3 2 14 0% 0% 2% 8% ГС
Взбитые сливки 2 столовые ложки 15 10 2 1 0 0 5 1 0 1 0 0% 0% 0% 0% Д
Белый американский сыр (1 ломтик) 18 г 70 50 5 3 0 15 300 0 0 0 4 4% 0% 15% 0% ДС
Код аллергии: D=молочные продукты, N=орехи, S=соя, G=глютен, E=яйца, F=рыба, P=арахис, MSG=глутамат натрия
Рекомендуемые ограничения для ежедневного рациона на 2000 калорий составляют 20 граммов насыщенных жиров и 2300 миллиграммов натрия. Имейте в виду, что из-за обработки и подготовки наших ингредиентов,
Habit Burger Grill не может гарантировать отсутствие аллергенов в нашей пище. Отдельные ингредиенты могут соприкасаться друг с другом во время приготовления. Вся информация, используемая в настоящем документе, была предоставлена нашими поставщиками и актуальна по состоянию на октябрь 2021 года.
Начните свой онлайн-заказ
Стартовый порядок
9240 W 49th Avenue # 310, Wheat Ridge, CO 80033
Еще 19
MLS# 7008952
12.09.2022
Запросить тур
Запрос информации
Представлено: Keller Williams Realty LLC
Детали дома
Вы не захотите пропустить эту обновленную квартиру в самом сердце Уитриджа! С 2 спальнями, 3 ванными комнатами и множеством обновлений, включая новый пол, новую внутреннюю краску, новые кварцевые столешницы и многое другое. Этот план этажа не только создает гостеприимное и универсальное пространство, но и является одним из самых больших блоков и предлагает место для размещения стиральной машины и сушилки – востребованная функция, которой нет в большинстве квартир в сообществе. Основной этаж идеально подходит для приема гостей с открытой планировкой и ведет прямо на частную террасу. Основная спальня наверху имеет естественное освещение, которое проникает внутрь через большое окно спальни, имеет достаточно места для гардероба, потолочный вентилятор и обновленную ванную комнату. Вы также обнаружите, что в другой спальне и ванных комнатах достаточно места для хранения вещей, и они содержатся в хорошем состоянии. Это сообщество предоставляет доступ к бассейну, 1 зарезервированное парковочное место и большую парковку для посетителей. В дополнение к удобствам плата за ТСЖ также включает отопление, воду и мусор! В нескольких минутах ходьбы находится парк Джека Б. Томлинсона, где вы сможете насладиться вечерней прогулкой вокруг озера, а чуть дальше находится популярный собачий парк Terrace Park. Этот дом имеет выгодное расположение: менее чем в 5 минутах от магазинов Natural Grocers, Target и менее чем в 10 минутах от торговых центров Costco, Home Depot и Arvada Market Place, предлагающих бесконечные магазины и рестораны. Легкий доступ к I-70, I-76 и возможность добраться до центра Денвера всего за 20 минут! Позвоните нам, чтобы запланировать свой частный показ сегодня!
Presented By: Keller Williams Realty LLC
Interior Features for 9240 W 49th Avenue # 310
Bedrooms
Main Level Bedrooms0
Total Bedrooms2
Bathrooms
Full Baths1
Half Baths1
Main Уровневые ванные комнаты1
Всего ванных комнат3
Ванны 1/4
Ванны 3/41
Другие элементы интерьера
Отделка выше уровня земли1000.0
Отделка выше уровня земли SourcePublicRecords
Кондиционирование воздуха Y/NYES
Подвал (Y/N) №
Под готовой площадью.
Бытовая техникаСушильная машина, посудомоечная машина, духовка, холодильник, стиральная машина
Архитектурный стильLowRise
Удобства ассоциацииБассейн
Плата за объединение включает отопление, техническое обслуживание территории, техническое обслуживание конструкции, уборку снега, мусор, воду
Association NameCommunity Management Specialists
Association Y/NYes
Attached GarageNo
Carport Spaces0. 0
Carport Y/NNo
CityWheat Ridge
Construction MaterialsWoodSiding
ContingencyNone Known
CountyJefferson
Days on Market4
Начальная школаArvada K-8
Начальный школьный округ округа Джефферсон R-1
ИсключенияЛичная собственность и микроволновая печь
Facing DirectionSouth
Garage Spaces, Detached Garage0.0
Garage Y/NNo
HOA Fee$400.0
HOA Fee FrequencyMonthly
HeatingBaseboard
High SchoolArvada
High School DistrictJefferson County R-1
Interior FeaturesCeilingFans, EatinKitchen, PrimarySuite, QuartzCounters
LevelsTwo
ListingTermsCash, Common, Item1031Exchange
Размер лота, квадратные футы7405,2
Средняя/младшая средняя школа K-8
Средняя/младшая школа округа Jefferson R-1
Патио/Поклонность Функции
процент собственности
Pool Features. TypeResidential
RoofOther
Senior Community Y/NNo
SewerPublicSewer
Особые условия листинга Нет
Стандартное состояние STATUSPENDING
STATUSPENDING
Stories2
Имя улицы 49th
Структура Typelowrise
Subdivision Namele Marquis Condo
. Построен1975
Внешний вид 9240 W 49th Avenue # 310
Общая площадь застройки1000,0
Крытые площади0,0
Размер лотов Acres0.17
Размер лота Область 0,17
Размер лота UnitSacres
Итого парки1,0
Water Sourcepublic
Дополнительная информация
История ценой
Schools
История ценой
Schools
High High Средняя школа Арвада
Средняя школа Средняя школа Арвада К-8
Начальная школа Начальная школа Арвада К-8
Севин Мердок
Ваш агент по продаже недвижимости в Колорадо
Цена 275 000 долларов США
MLS#7008952
Дата списка 12.09.2022
Тип недвижимости В ожидании
Телефон 719. 867.4084
Запросить тур
Запросить информацию
Посетите мой сайт
Свойства, аналогичные 9240 W 49th Avenue # 310
для внеклеточных везикул и обновление рекомендаций MISEV2014
Авторы
Клотильда Тери ¹ , Кеннет Витвер ^{2
3} , Елена Айкава ^{4
5} , Мария Хосе Алькарас ⁶ , Джонатон Д Андерсон ⁷ , Рамаросон Андрианцитохайна ^{8
906:00 , Анна Антониу ^{9
10} , Танина Араб ¹¹ , Фабьен Арчер ¹² , Джорджия К. Аткин-Смит ¹³ , Д. Крейг Эйр ^{14
15} , Жан-Мари Бах ¹⁶ , Даниэль Бачурски ^{17
906:00 , Хоссейн Бахарванд ^{18
19} , Леонора Балай ²⁰ , Шон Балдаккино ²¹ , Натали Н Бауэр ²² , Эми Бакстер ¹³ , Мэри Бебауи ²³ , Карла Бекхэм ²⁴ , Аполония Бедина Завец ²⁵ , Абдеррахим Бенмусса ²⁶ , Анна Берарди ²⁷ , Паоло Бергезе ^{28
29
30} , Ева Бельска ³¹ , Чери Бленкирон ³² , Сильвия Бобис-Возович ^{33
906:00 , Эрик Бойлард ²⁶ , Уилфрид Буаро ³⁴ , Антонелла Бонджованни ³⁵ , Франсеск Э. Боррас ^{36
37
38} , Штеффи Бош ¹⁶ , Шанталь М Буланже ^{39
40
906:00 , Ксандра Брейкфилд ⁴¹ , Эндрю М Бреглио ^{42
43} , Медхб А Бреннан ^{44
45
46} , Дэвид Р Бригсток ^{47
48} , Ален Бриссон ⁴⁹ , Марике Лд Брукман ^{50
51
52} , Жаклин Ф. Бромберг ^{53
54} , Паулина Брыль-Гурецкая ⁵⁵ , Шилпа Бух ⁵⁶ , Эми Х Бак ⁵⁷ , Дилан Бургер ^{58
59
60
906:00 , Сара Бусатто ^{61
30} , Доминик Бушманн ⁶² , Бенедетта Буссолати ⁶³ , Edit I Buzás ^{64
65} , Джеймс Брайан Берд ⁶⁶ , Джованни Камюсси ⁶⁷ , Дэвид Рф Картер ^{68
906:00 , Сара Карузо ¹³ , Лоуренс В. Чамли ⁶⁹ , Ю-Тин Чанг ⁷⁰ , Чихчен Чен ^{71
72} , Шуай Чен ⁷³ , Лесли Ченг ¹³ , Эндрю Р. Чин ⁷⁴ , Алед Клейтон ⁷⁵ , Стефано П. Клеричи ⁷⁶ , Алекс Кокс ⁷⁵ , Эмануэле Кокуччи ^{77
78} , Роберт Дж. Коффи ⁷⁹ , Анабела Кордейру-да-Силва ⁸⁰ , Ивонн Коуч ⁸¹ , Фрэнк Ав Куманс, ⁸² , Бет Койл ⁸³ , Росселла Кресцителли ⁸⁴ , Мирия Феррейра Криаду ⁸⁵ , Крислин Д’Суза-Шори ⁸⁶ , Саумья Дас ⁸⁷ , Амрита Датта Чаудхури ³ , Паола де Кандия ^{88
906:00 , Элиэзер Ф. Де Сантана ⁸⁹ , Оливье Де Вевер ^{90
91} , Эрнандо А Дель Портильо ^{92
93
94} , Танги Демаре ⁹⁵ , Сара Девиль ^{96
97} , Эндрю Девитт ⁹⁸ , Берт Дондт ^{90
99
91} , Долорес Ди Визио ⁷⁴ , Лотар С. Дитрих ¹⁰⁰ , Винченца Доло ¹⁰¹ , Ана Паула Домингес Рубио ¹⁰² , Массимо Доминичи ^{103
104
906:00, Маурисио Р. Доурадо ^{105
106} , Том Ап Дридонкс ¹⁰⁷ , Филипе В. Дуарте ¹⁰⁸ , Хизер М. Дункан ^{109
110} , Рамон М. Эйхенбергер ¹¹¹ , Карин Экстрем ¹¹² , Самир Эль Андалусси ^{113
114} , Селин Эли-Кай ³⁴ , Ута Эрдбрюггер ¹¹⁵ , Хуан М Фалькон-Перес ^{116
117} , Фарах Фатима ¹¹⁸ , Джейсон Э Фиш ^{119
120} , Мигель Флорес-Бельвер ¹²¹ , Андраш Фёрсонитс ⁶⁵ , Энни Фреле-Барран ³⁴ , Фабия Фрике ^{122
123} , Грегор Фурманн ^{124
125
126} , Сюзанна Габриэльссон ¹²⁷ , Ана Гамес-Валеро ^{36
128} , Крис Гардинер ¹²⁹ , Кэтрин Гертнер ¹³⁰ , Рафаэль Годен ^{131
132} , Ён Сон Гхо ¹³³ , Бернд Гибель ¹³⁴ , Кэролайн Гилберт ^{26
906:00 , Марио Джимона ¹³⁵ , Илария Джусти ¹⁰¹ , Дебора Ки Гобердхан ¹³⁶ , Андре Гёргенс ^{113
137
134} , Шэрон М. Горски ^{138
139} , Дэвид В. Грининг ^{13
906:00, Юлия Кристина Гросс ^{140
141} , Элис Гуалерци ¹⁴² , Гопал Н Гупта ¹⁴³ , Дакота Густафсон ¹²⁰ , Аасе Хандберг ^{144
145} , Река А Харашти ¹⁴⁶ , Пол Харрисон ¹⁴⁷ , Харгита Хедьеси ⁶⁵ , Хендрикс ^{90
91} , Эндрю Ф Хилл ¹³ , Фред Х. Хохберг ^{148
149} , Карл Ф. Хоффманн ¹⁵⁰ , Бет Холдер ^{151
152
906:00 , Гарри Холтхофер ¹⁵³ , Бахарак Хоссейнхани ¹⁵⁴ , Гуоку Ху ⁵⁶ , Ияо Хуан ^{155
2} , Вероника Хубер ¹⁵⁶ , Стюарт Хант ¹⁵⁷ , Ахмед Гамаль-Элдин Ибрагим ^{158
906:00, Цунея Икезу ¹⁵⁹ , Джамиль Минал ¹⁶⁰ , Мустафа Исин ¹⁶¹ , Алена Иванова ¹⁶² , Ханна К. Джексон ⁸³ , Сорен Якобсен ^{163
164} , Стивен М Джей ¹⁶⁵ , Мутхувел Джаячандран ¹⁶⁶ , Гвидо Дженстер ¹⁶⁷ , Ланьчжоу Цзян ¹³ , Сюзанна М. Джонсон ¹⁶⁸ , Дженнифер Си Джонс ¹⁶⁹ , Амвросий Джонг ^{170
171} , Тияна Йованович-Талисман ¹⁷² , Стефани Юнг ¹⁷³ , Рагху Каллури ¹⁷⁴ , Шин-Ичи Кано ¹⁷⁵ , Сухбир Каур ¹⁷⁶ , Юми Кавамура ^{177
178} , Эван Т. Келлер ^{179
180} , Деларам Хамари ⁶⁵, Хомякова Елена ^{181
182} , Анастасия Хворова ¹⁴⁶ , Питер Кирульф ¹⁸³ , Кван Пё Ким ¹⁸⁴ , Томас Кислингер ^{185
186} , Микаэль Клингеборн ¹⁸⁷ , Дэвид Дж. Клинке, 2-й 9-й0599
188
189} , Мирослав Корнек ^{190
191} , Майя М Косанович ¹⁹² , Арпад Ференц Ковач ⁶⁵ , Ева-Мария Кремер-Альберс ¹⁹³ , Сюзанна Красеманн ¹⁹⁴ , Мирья Краузе ¹⁹⁵ , Игорь В Курочкин ¹⁹⁶ , Джина Д. Кусума ^{195
197} , Серен Кайперс ¹⁹⁸ , Саара Лайтинен ¹⁹⁹ , Скотт М. Ланжевен ^{200
201} , Лючия Р. Лангино ²⁰² , Джоан Ланниган ²⁰³ , Сесилия Лессер ⁸⁴ , Луиза К. Лоран ²⁰⁴ , Грегори Лавье ¹ , Элиза Ласаро-Ибаньес ²⁰⁵ , Соазиг Ле Лей ⁸ , Мён-Шин Ли ²⁰⁶ , Йи Синь Фиона Ли ^{207
906:00, Дебора С. Лемос ²⁰⁸ , Метка Ленасси ²⁰⁹ , Александра Лещинская ²¹⁰ , Исаак Ц Ли ²¹¹ , Кэ Ляо ⁵⁶ , Стен Ф. Либрегтс ²¹² , Эржебет Лигети ²¹³ , Ребекка Лим ^{195
197} , Сай Кианг Лим ²¹⁴ , Айя Лине ²¹⁵ , Карен Линнеманнстёнс ^{140
141} , Алисия Льоренте ²¹⁶ , Кэтрин А Ломбард ⁹⁵ , Магдалена Дж. Лоренович ²¹⁷, Акош М Лоринц ²¹³ , Ян Лётвалль ⁸⁴ , Джейсон Ловетт ²¹⁸ , Мишель С. Лоури ²¹⁹ , Ксавьер Лойер ^{39
40} , Куан Лу ²²⁰ , Барбара Лукомска ²²¹ , Тарал Р Лунават ²²², Сибрен Лн Маас ^{223
224} , Хармит Малхи ²²⁵ , Антонио Марсилла ^{226
227} , Якопо Мариани ²²⁸ , Хавьер Марискаль ⁷⁴ , Мартенс-Узунова Елена С ¹⁶⁷ , Лорена Мартин-Яулар ¹ , М Кармен Мартинес ⁸ , Вилма Регина Мартинс ²²⁹ , Матильда Матье ¹ , Суреш Мативанан ¹³ , Марко Могери ²³⁰ , Линда К. МакГиннис ²³¹ , Марк Дж. Маквей ^{232
233
906:00 , Дэвид Дж. Мекес-младший ²³⁴ , Кэти Л. Михан ²³⁵ , Инге Мертенс ^{236
97} , Валентина Р. Минчакки ²³⁷ , Андреас Мёллер ²³⁸ , Малене Мёллер Йоргенсен ^{239
240}, Айзея Моралес-Кастресана ¹⁶⁹ , Джесс Морхайим ²⁴¹ , Франсуа Мюллер ^{242
243} , Маурицио Мурака ²⁴⁴ , Лука Мусанте ¹¹⁵ , Вероника Мусак ⁶² , Диллон К. Мут ² , Кэтрин Х Майбург ²¹⁸ , Танбир Наджрана ²⁴⁵ , Мухаммад Наваз ²³⁰ , Ирина Назаренко ^{246
247} , Питер Нейсум ²⁴⁸ , Кристиан Нери ²⁴⁹ , Томмазо Нери ²⁵⁰ , Ринк-Ньюланд ^{82
906:00 , Леонардо Нимрихтер ²⁵¹ , Джон П. Нолан ¹⁴⁸ , Эстер Нм Нольте-‘т Хоэн ¹⁰⁷ , Николь Норен Хутен ²⁵² , Лоррейн О’Дрисколл ²¹⁹ , Тина О’Грэйди ²⁵³ , Ана О’Логлен ²⁵⁴ , Такахиро Очия ²⁵⁵ , Мартин Оливье ²⁵⁶ , Альберто Ортис ^{257
258
259} , Луис Ортис ²⁶⁰ , Хабьер Остейкоэчеа ²⁶¹ , Оле Остергорд ^{262
263} , Матиас Островски ²⁶⁴ , Чжесон Парк ¹³³ , Д. Михиль Пегтель ²⁶⁵ , Гектор Пейнадо ²⁶⁶ , Франческа Перут ²⁶⁷ , Майкл В. Пфаффл ⁶² , Дональд Дж. Финни ²⁶⁸ , Бартейн Ч. Питерс ²⁶⁹ , Райан Си Пинк ⁶⁸ , Дэвид С Писецки ^{270
271} , Эльке Погге фон Страндманн ²⁷² , Ива Полаковичова ^{273
274} , Иван Х Пун ¹³ , Бонита Х Пауэлл ² , Илария Прада ^{275
906:00 , Линн Пуллиам ^{276
277} , Питер Кезенберри ²⁷⁸ , Аннализа Радегьери ^{28
30} , Роберт Л. Раффаи ^{279
276} , Стефания Раймондо ²⁸⁰ , Януш Рак ^{281
256
906:00 , Марсель I Рамирес ^{282
283} , Граса Рапозо ²⁸⁴ , Мурси С Райян ²⁸⁵ , Нета Регев-Рудзки ²⁸⁶ , Франц Л. Риклефс ²⁸⁷ , Пол Д. Роббинс ²⁸⁸ , Дэвид Д. Робертс ^{176
906:00, Сильвия С Родригес ^{289
108} , Ева Роде ^{290
135
291} , Софи Рим ²⁹² , Каспер Ма Рушоп ²⁹³ , Аурелия Ругетти ²⁹⁴ , Эшли Э. Рассел ^{295
906:00, Паула Саа ²⁹⁶ , Суммита Саху ²⁹⁷ , Эдисон Салас-Уэнулео ^{298
299} , Кэтрин Санчес ³⁰⁰ , Джули А. Саугстад ³⁰¹ , Майке Дж. Сол ³⁰² , Раймонд М. Шиффелерс ^{303
906:00 , Рафаэль Шнайдер ^{120
304} , Тайн Хиорт Шойен ² , Аарон Скотт ³⁰⁵ , Ериомина Шахай ¹⁵⁶ , Шивани Шарма ^{306
307
308} , Шатнева Ольга ^{205
906:00, Фаиз Шекари ¹⁸ , Ганеш Вилас Шелке ^{309
84} , Ашок К. Шетти ^{310
311} , Киётака Сиба ³¹² , Пиа Р-М Сильяндер ^{313
314} , Андрея М Сильва ^{315
316
317
906:00 , Агата Сковронек ³¹⁸ , Орман Л. Снайдер 2-й ³¹⁹ , Родриго Педро Соарес ³²⁰ , Барбара В Содар ⁶⁵ , Каролина Соекмаджи ^{238
321} , Хавьер Сотильо ¹¹¹ , Филип Д. Шталь ^{322
906:00 , Виллем Стурфогель ¹⁰⁷ , Шеннон Л. Стотт ^{323
324} , Эрвин Ф. Штрассер ³²⁵ , Саймон Свифт ³²⁶ , Хидетоши Тахара ³²⁷ , Муниш Тевари ^{179
328
329
906:00 , Кейт Тиммс ³³⁰ , Свасти Тивари ^{331
332} , Рошель Тиксейра ¹³ , Мерседес Ткач ¹ , Вэй Сон Тох ³³³ , Ричард Томасини ³³⁴ , Ана Клаудия Торресильяс ^{335
906:00 , Хуан Пабло Тосар ^{336
337} , Василис Токсавидис ³³⁸ , Лорена Урбанелли ³³⁹ , Питер Вейдер ³⁰³ , Бас Вм ван Балком ³⁴⁰ , Сюзанна Г ван дер Грейн ¹⁰⁷ , Ян Ван Деун ^{90
91} , Мартин Дж. К. ван Хервейнен ¹⁰⁷ , Кендалл Ван Керен-Дженсен ³⁴¹ , Гийом ван Нил ³⁴² , Мартин Э ван Ройен ³⁴³ , Андре Дж ван Вейнен ³⁴⁴ , М. Хелена Васконселос ^{345
346
316
906:00 , Иван Дж. Вечетти-младший ³⁴⁷ , Тиаго Д Вейт ³⁴⁸ , Лаура Дж. Велла ^{349
350} , Эмили Вело ³⁵¹ , Фредерик Дж. Вервей ³⁴² , Беате Вестад ^{352
353
354
906:00, Хосе Л Виньяс ^{58
59
60} , Тамаш Вишновиц ⁶⁵ , Кристина В Вукман ⁶⁵ , Джессика Уолгрен ³⁵⁵ , Дионисиос К. Уотсон ^{356
357} , Марка Хм Ваубен ^{107
906:00 , Алисса Уивер ³⁵⁸ , Джейсон П. Уэббер ⁷⁵ , Виктория Вебер ³⁵⁹ , Энн М. Вехман ³⁶⁰ , Дэниел Дж. Вайс ³⁶¹ , Джошуа А. Валлийский ¹⁶⁹ , Себастьян Вендт ³⁶² , Аса М Уилок ^{363
906:00, Золтан Винер ⁶⁵ , Леони Витте ^{140
141} , Джой Вольфрам ^{364
365
366} , Анжелики Ксагорари ³⁶⁷ , Патрисия Ксандер ³⁶⁸ , Цзин Сюй ^{138
139} , Сяомей Ян ³⁶⁹ , Мария Яньес-Мо ^{370
371} , Ханг Инь ³⁷² , Юана Юана ³⁷³ , Валентина Заппулли ³⁷⁴ , Яна Зарубова ^{375
376
377} , Витаутас Жекас ³⁷⁸ , Цзянь-Е Чжан ³⁷⁹ , Цзэчжоу Чжао ² , Лэй Чжэн ¹⁵⁵ , Жютлин Александр Р ²⁸⁵ , Антье М Циклер ³⁸⁰ , Паскаль Циммерманн ^{381
382} , Анжела М Живкович ³⁸³ , Давид Зокко ³⁸⁴ , Ева К. Зуба-Сурма ³³}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}
Перспективы лечения болезни Альцгеймера на основе микроРНК: вызовы и перспективы | Молекулярная нейродегенерация
Перспективы лечения болезни Альцгеймера на основе микроРНК: вызовы и перспективы
Скачать PDF
Скачать PDF
Перспектива
Открытый доступ
Опубликовано: 06 ноября 2021 г.
Ханна Уолгрейв ^1,2 ,
Луцзя Чжоу ³ ,
Барт Де Строупер ^1,2,4 и
906 Salgen 906 Salgen
… ORCID: orcid.org/0000-0003-3151-9369 ⁵
Молекулярная нейродегенерация том 16 , Номер статьи: 76 (2021) Процитировать эту статью
4277 доступов
12 цитирований
19 Альтметрический
Сведения о показателях
Abstract
Многоканальные подходы к лечению сложных полигенных расстройств появляются как альтернатива классической монотаргетной терапии, и микроРНК представляют особый интерес в этом отношении. Исследования микроРНК прошли долгий путь от их первоначального открытия до совокупной оценки их регуляторного потенциала в здоровом и больном мозге. Однако в настоящее время отсутствуют систематические исследования предполагаемых терапевтических или токсических эффектов микроРНК в (моделях) болезни Альцгеймера, а результаты фундаментальных исследований еще предстоит воплотить в клинических приложениях. Здесь мы просматриваем литературу, чтобы обобщить знания о регуляции микроРНК в патофизиологии болезни Альцгеймера и критически обсудить, можно ли и в какой степени использовать эти растущие знания для разработки терапии на основе микроРНК в клинике.
Сложность болезни Альцгеймера: в поисках сетевых подходов к терапии

Болезнь Альцгеймера (БА) до недавнего времени воспринималась как нейроцентрическое расстройство с линейно развивающейся патологией, инициируемой отложением β-амилоидных (Aβ) пептидов с последующим путем накопления гиперфосфорилированного ТАУ (pTAU) в нейрофибриллярных клубках, что в конечном итоге приводит к нейродегенеративному состоянию полного спектра с выраженной деменцией после длительного периода в 10-20 лет [1,2,3,4]. Новые молекулярные и генетические исследования поставили под сомнение однонаправленную линейность патогенного каскада при БА и подчеркнули важность переплетения сложных клеточных путей, генных сетей и регуляторных петель прямой связи, которые могут по-разному влиять на отдельные патогенные эндофенотипы и клеточные фазы заболевания [4, 5,6,7]. Данные мультиомики предполагают, что генетический риск БА функционально транслируется в молекулярные сети, участвующие в нейровоспалении, синаптической, лизосомной и фагоцитарной дисфункции, сосудистых и метаболических изменениях и изменениях белого вещества [7,8,9].,10,11]. Картирование механистической гетерогенности и многофакторной природы БА является ключевой проблемой, учитывая текущий дефицит эффективных монотерапевтических препаратов, модифицирующих заболевание [12, 13]. Подобно тому, как лечение нескольких путей и молекулярных сетей при других заболеваниях, таких как рак и вирус иммунодефицита человека-1, улучшило исход [13,14,15], аналогичный подход сетевой медицины можно предусмотреть для лечения БА [10, 13, 16, 17]. ]. Обоснование продвижения комбинированной терапии при БА было четко изложено недавно на заседании Круглого стола Ассоциации по изучению болезни Альцгеймера [18]. Недавно рассматривались комбинированные методы лечения, которые могут оказывать множественное воздействие на биологию заболевания (например, антиамилоидные и/или анти-ТАУ и/или противовоспалительные средства), и в настоящее время они находятся в стадии разработки лекарств в качестве самостоятельных или дополнительных методов лечения. тем, которые уже находятся в клинике (ингибиторы холинэстеразы и антагонисты рецепторов NMDA) при БА (систематический обзор текущих клинических испытаний БА см. [13, 19, 20]). Эти комбинированные схемы могут включать мультимодальное комбинированное введение более чем одного терапевтического агента (например, ALZT-OPT1: антиамилоидное и противовоспалительное лечение, NCT02547818; ANAVEX2-73: антиамилоидное и анти-ТАУ и анти- воспалительный, NCT037) или использование многофункциональных молекул (например, разагилин: нейропротекторный и антиамилоидный, NCT02359552).

Терапевтические средства, нацеленные на микроРНК, особенно подходят для таких многоцелевых целей, поскольку они обычно могут «поражать» несколько чувствительных узлов различных молекулярных каскадов, дерегуляция которых происходит при заболеваниях. МикроРНК (миРНК) представляют собой небольшие, длиной около 22 нуклеотидов, не кодирующие белок РНК, которые индуцируют посттранскрипционное замалчивание генов путем связывания своих мишеней с комплементарной матричной РНК (мРНК) и ингибирования трансляции и/или индукции деградации мРНК [21, 22]. В физиологических условиях miRNA-зависимая регуляция генов обеспечивает точный выход белка и минимальный шум экспрессии белка [23, 24]. miRNAs также способны ощущать и быстро реагировать на присутствие стрессоров в их микроокружении, обеспечивая молекулярную устойчивость к клеточному стрессу и восстанавливая гомеостаз тканей [25,26,27]. В то время как миРНК могут лишь незначительно подавлять отдельные мишени, их регуляторная сила зависит от контекстно-специфического синергетического перекрестного взаимодействия между подмножествами миРНК по приоритетным наборам транскриптов [28,29]. ,30,31,32]. При патологических состояниях, как это имеет место в раковой ткани или при нейродегенерации, этот сетевой способ регуляции генов сходится на различных молекулярных путях, которые мощно управляют фенотипами болезни [30, 33, 34]. Тем не менее, профилирование влияния мультитаргетных терапевтических стратегий на основе миРНК при БА в отношении эффективности и токсичности остается сложной задачей, что отражается в текущей редкости терапевтических средств миРНК, проходящих клинические испытания при БА, как мы обсуждаем ниже.

Функциональная плейотропия микроРНК в центральной нервной системе: одна молекула, несколько путей

микроРНК в центральной нервной системе (ЦНС) контролируют экспрессию генов в различных типах клеток и в строго регулируемой во времени, пространстве и активности нейронов- зависимым образом [35,36,37,38,39]. Появляющиеся данные указывают на сложный репертуар многоклеточных генов, заставляющих молчать несколько изученных miRNAs в головном мозге (всесторонний обзор см. в [40]). Транспорт miRNA через различные типы клеток, резидентных в головном мозге, наряду с обменом miRNA между периферией и ЦНС, вносит дополнительный вклад в межклеточные перекрестные помехи передачи сигналов [41, 42].

Прототипом сложных многоклеточных функций микроРНК в ЦНС являются «NeurimmiRs», термин, в совокупности относящийся к микроРНК, действующим на границе между нейронной и иммунной системами [43]. miR-124, miR-132 и miR-146 иллюстрируют такого рода регуляторную плейотропию miRNA с прямым применением в нейродегенерации [30, 43]. miR-124 представляет собой специфичную для мозга микроРНК, регулирующую нейрогенез [44, 45], синаптическую пластичность [46] и поведение [47]. Кроме того, его иммуномодулирующая роль проявляется посредством нацеливания на фактор транскрипции CCAAT/энхансер-связывающий белок-α, который переводит микроглию из активированного и воспалительного состояния в фенотип покоя [48]. Микроглия эндогенно экспрессирует миРНК-124, а также может получать экзосомальную миР-124 нейронального происхождения [49]. ]. miR-124-опосредованная паракринная передача сигналов между клетками нейробластомы SH-SY5Y, сверхэкспрессирующими мутацию AD, и микроглией в культуре вызывает сдвиг фенотипа микроглии от изначально провоспалительного к более регенеративному состоянию, восстанавливая гомеостаз [50].

МиР-132, обогащенная мозгом, является ключевым регулятором морфогенеза нейронов [51, 52, 53, 54, 55], синаптической пластичности [56, 57, 58, 59], выживания нейронов [60, 61] и познания [ 62,63,64,65,66]. Недавно мы сообщили о новой роли miR-132 в восстановлении нейрогенеза гиппокампа в мозге взрослых мышей с AD путем регуляции нескольких стадий нейрогенного процесса, включая пролиферацию, дифференцировку, созревание и обеспечение нейротрофической и нейропротекторной поддержки [67]. Появляющиеся данные свидетельствуют о дополнительных ролях миР-132 в иммуномодуляции, хотя и обширных in vivo документация в ЦНС в настоящее время отсутствует. В частности, miR-132 оказывает значительное противовоспалительное действие на моноциты и макрофаги in vitro [63, 68]. Кроме того, сверхэкспрессия miR-132 в линии астроцитарных клеток человека U251 нацелена на киназу, ассоциированную с рецептором интерлейкина-1, что приводит к снижению секреции провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-6 [69]. In vivo , miR-132 нацеливается на ацетилхолинэстеразу, тем самым повышая уровни ацетилхолина, ключевого супрессора провоспалительных цитокинов [70]. Более того, уровни астроцитарной и микроглиальной миР-132 увеличиваются в мозге эпилептических крыс и человека в качестве защитного ответа, в то время как трансфекция миР-132 в первичных астроцитах человека подавляет экспрессию провоспалительных и проэпилептогенных генов [71]. Хотя эти наблюдения подтверждают роль miR-132 в тонкой настройке воспаления, доказательств прямой регуляции врожденного иммунного ответа miR-132 в головном мозге в настоящее время недостаточно. Попытки профилировать базовые уровни миР-132 в микроглии и астроцитах in vivo и их ответ на начало и прогрессирование болезни Альцгеймера могут обеспечить начальную основу для дальнейшей механистической оценки.

миР-146 обильно экспрессируется в микроглии и в меньшей степени в нейронах и астроцитах. miR-146 репрессирует сигнальный путь ядерного фактора каппа-B (NF-kB) в нескольких клеточных линиях in vitro путем прямого нацеливания на IRAK1 и TRAF6 [72,73,74,75]. Мыши с нокаутом miR-146 не способны индуцировать эффективный опосредованный микроглией фагоцитоз в ответ на провоспалительную стимуляцию липополисахаридами, что указывает на то, что miR-146 необходима для ответа микроглии на воспаление [76]. Кроме того, миР-146 индуцирует пронейрогенные эффекты, способствуя дифференцировке нейронов и детерминации нейральных стволовых клеток человека in vitro [77], в то время как нокаут miR-146 в гиппокампе мыши нарушает дифференцировку радиальных глиоподобных клеток и вызывает серьезные нарушения памяти [78]. Интересно, что miR-146, как было показано, также вызывает опосредованные воспалением синаптические изменения не клеточно-автономным образом через функциональные межклеточные перекрестные помехи между нейронами и микроглией. В частности, воспалительная микроглия в культуре переносит миР-146 из внеклеточных везикул к нейронам, где она вызывает потерю синапсов путем нацеливания на Nlg и Syt1 [79].]. Возникают ли иммуномодулирующие эффекты miR-146 в головном мозге при физиологических или патологических состояниях и могут ли они дополнительно опосредовать его влияние на формирование памяти, пока не выяснено.

Очевидно, рассмотрение NeurimmiRs для решения как нейронных, так и иммунных аспектов патогенеза AD является привлекательной гипотезой. Однако в большинстве обсуждаемых здесь исследований одновременно не исследуются эффекты микроРНК как на иммунные, так и на нейрональные функции в головном мозге. Более того, текущие данные в основном основаны на экспериментальном дизайне «одна миРНК — одна мишень», что исключает беспристрастное систематическое картирование эффектов, связанных как с заболеванием, так и с переносимостью. Кроме того, размеры эффекта микроРНК часто относительно малы (20-30%) при анализе отдельных мишеней. Тем не менее, регуляторный потенциал микроРНК на основе сети может быть рассмотрен в беспристрастных многоцелевых или полногеномных исследованиях, где глобальное влияние на множественные мишени, действующие в пределах одного пути или эндофенотипа, рассматривается как единое целое [32, 80, 81]. Этот новый подход к изучению miRNAs проясняет функциональное значение miRNAs как сетевых регуляторов, однако пока еще не нашел широкого применения в системах ЦНС.

МикроРНК в ключевых путях БА: нацеливание на сложность эндофенотипа

Профили микроРНК в головном мозге пациентов с БА изменены по сравнению со здоровым контролем, часто в зависимости от стадии и/или региона [82,83,84,85,86 ,87]. Как эти изменения влияют на начало и прогрессирование заболевания и действуют ли они как причина или следствие на траектории заболевания, остается неясным. Тем не менее, специфические ранние аберрации микроРНК по мере прогрессирования БА в головном мозге человека указывают на то, что нарушение гомеостаза микроРНК может действовать как (со)драйвер некоторых патологических каскадов [84]. Действительно, было показано, что миРНК реагируют на широкий спектр нейропатологических процессов, включая окислительный стресс, нейровоспаление, агрегацию белков и изменения в связях и пластичности нейронов, что позволяет предположить, что регулируемые миРНК молекулярные пути могут вмешиваться в патологию на ранних стадиях. прогрессирование неврологических расстройств [54, 68, 69, 88,89,90,91,92,93,94].

Следует отметить, что доказательств генетической связи между miRNAs и AD мало, и большинство соответствующих исследований недостаточно мощные. На сегодняшний день в геномных ассоциативных исследованиях когорт пациентов с БА идентифицировано лишь несколько однонуклеотидных полиморфизмов в последовательностях предшественников миРНК, из которых rs22 в предшественнике миР-1229 является одним из наиболее изученных примеров [95,96,97]. . миР-1229 нацелена на SORL1, ген риска AD, участвующий в процессинге белка-предшественника амилоида (APP). Хотя эта ассоциация потенциально очень интересна, она еще не была функционально подтверждена. Тем не менее, убедительные корреляционные доказательства связывают miRNAs с несколькими ключевыми эндофенотипами AD в мозге человека. Одной из наиболее хорошо изученных микроРНК в этой серии является миР-132, которая является одной из наиболее последовательно подавляемых микроРНК при БА [84, 86, 9].8]. Мы и другие ранее показали, что уровни миР-132 антикоррелируют с отложением как внутринейрональной гиперфосфорилированной ТАУ, так и внеклеточной амилоидной агрегацией в префронтальной коре головного мозга человека с БА [33, 84, 98]. Интересно, что вариации экспрессии miR-132 объясняют 6,7% наблюдаемой дисперсии гистопатологических эндофенотипов AD в Religious Order Study и Rush Memory Aging Project. Это на самом деле превосходит 6,1% дисперсии, объясняемой в тех же когортах пациентов аполипопротеином Е4 (АРОЕ4), самым большим фактором риска БА [9].8]. Кроме того, миР-132 относится к основному набору переменных, которые объясняют вклад индивидуальной оценки полигенного риска в когнитивные нарушения при БА [99]. Эти данные свидетельствуют о предполагаемой функциональной связи между miR-132 и амилоидозом/патологией TAU/деменцией в мозге человека с AD и предлагают прямое доказательство того, как одна miRNA может одновременно регулировать несколько путей, связанных с патофизиологией AD.

miR-203 представляет собой еще один интересный пример miRNAs, потенциально играющих многослойные роли в AD [32]. миР-203 была идентифицирована как центральный регулятор нейрональных/синаптических и микроглиальных/воспалительных модулей в тау-9.0599 P301S Модель таупатической мыши. Подобные модули также были картированы в других мышиных моделях лобно-височной деменции (FTD) и в посмертном мозге FTD человека. Хотя было показано, что набор мишеней, участвующих в апоптотической гибели клеток, регулируется миР-203, миР-203 per se ранее не упоминалась среди дерегулируемых миРНК при нейродегенерации. Следовательно, хотя понятие сетевой регуляции является ключевым, условия, при которых miR-203 может активно и сильно регулировать гибель нейронов, еще предстоит выяснить.

Недавно в ходе метаанализа были выявлены сигнатуры 10 часто дерегулируемых миРНК с предсказанными или ранее подтвержденными нейроиммунными функциями, включая миР-9-5p, миР-21-5p, семейство миР-29, миР-132-3p, миР-124-3p, миР-146a-5p, миР-155-5p и миР-223-3p при нескольких нейродегенеративных заболеваниях, от БА до рассеянного склероза и прионопатий [30]. Эти корреляционные наблюдения убедительно свидетельствуют о том, что микроРНК могут представлять собой первичных кандидатов для вмешательства в качестве общих нижестоящих регуляторов функционально разнообразных молекулярных путей при БА. Тем не менее, в то время как некоторые из этих miRNAs были ранее изучены и обсуждаются здесь, экспериментальная проверка недавно выявленных корреляций в соответствующих модельных системах имеет решающее значение для механистической оценки до любого рассмотрения в трубопроводах разработки лекарств.

Одним из основных аргументов, используемых в пользу предполагаемой центральной роли микроРНК в БА, является то, что многие молекулы, играющие центральную роль в патогенезе заболевания, такие как АРР [100,101,102,103,104,105,106,107,108,109,110,111,112], β-секретаза (BACE1) [104, 111 , 113,114,115,116,117,118,119,120,121,122,123,124], APOE [125,126,127] и TAU [33, 61, 64, 128,129,130], являются прямыми или непрямыми мишенями микроРНК. Ранее мы продемонстрировали, что miR-132 может бимодально регулировать как амилоидоз, так и фосфорилирование Tau посредством регуляции одной единственной мишени, ITPKB, действующей выше обоих каскадов [33]. Функциональная конвергенция регуляции миР-132 в отношении подавления патологии тау была продемонстрирована с помощью множества дополнительных мишеней, действующих на фосфорилирование тау, сплайсинг или даже 9Сама мРНК 5863 Tau [64, 84, 131, 132]. Наряду с ролью в подавлении апоптоза нейронов посредством прямой регуляции PTEN, FOXO3a и P300, многоканальный регуляторный репертуар miR-132 при AD является одним из наиболее широко изученных и подтвержденных [60].

Следует отметить, что функциональные доказательства благотворной роли miRNAs в AD позволяют предположить, что модификация их экспрессии может противодействовать патологии. Внутримозговая инфузия лентивирусных конструкций, экспрессирующих миР-188-5p, мышам 5xFAD восстанавливает плотность дендритных шипов и дефицит памяти в тестах контекстуального условного рефлекса страха и Т-образного лабиринта [9]. 3], восстанавливая уровни миР-132 путем прямой доставки синтетических миметиков миР-132 в мозг мышей с различными моделями БА (APP/PS1, 3xTg AD и мышей APP ^NL-G-F), улучшает Aβ _40-42 уровни, фосфорилирование тау, нарушения нейрогенеза и познания в гиппокампе у взрослых [33, 64, 67]. Кроме того, стереотаксические инъекции лентивирусных конструкций, экспрессирующих miR-338-5p, в зубчатую извилину мышей 5xFAD, снижали уровни белка BACE1, Aβ ₄₂ и нейровоспаление, а также восстанавливали дефицит пространственной памяти в тесте водного лабиринта Морриса [133]. Совсем недавно было показано, что неинвазивная доставка синтетических антисмысловых олигонуклеотидов miR-146 из носа в мозг мышам APP/PS1 улучшает амилоидные и тау-патологии, нейровоспаление и дефицит памяти [134].

В совокупности эти наблюдения служат доказательством концепции того, что модулирование уровней микроРНК в мозге при БА можно рассматривать как терапевтическое средство, поскольку оно может одновременно модифицировать несколько аспектов патологии (рис. 1) и потенциально привести к улучшению дефицита памяти. Контекстная специфичность является важным аспектом биологии микроРНК, следовательно, результаты исследований с использованием только систем in vitro или одной линии трансгенных мышей не могут быть легко экстраполированы для описания широко распространенных опосредованных микроРНК эффектов при БА. В том же духе повышение уровня miRNA в ткани или клеточной популяции, где она ранее отсутствовала или была слабо экспрессирована, может вызывать репрессию мишени de novo с непредсказуемыми эффектами. Кроме того, для обеспечения терапевтического эффекта необходимо тщательное титрование дозы для определения необходимого терапевтического окна. Мы и другие показали, что «супрафизиологические» (> 3-кратные) уровни miR-132 после сверхэкспрессии могут оказывать негативное влияние на память [66, 67]. Этот узкий диапазон доз согласуется с ролью миРНК в качестве средств тонкой настройки уровней белка-мишени вокруг физиологического заданного значения, что указывает на то, что как слишком высокие, так и слишком низкие уровни могут быть вредными [9]. 4]. Тем не менее, этот аспект манипулирования уровнями miRNA в доклинических моделях мышей часто упускается из виду в литературе.

Рис. 1

МикроРНК регулируют множественные клеточные и молекулярные пути, связанные с БА. В здоровом мозге микроРНК могут поддерживать гомеостаз за счет негативной регуляции мишеней в нейрональных и иммунных путях. В мозге при болезни Альцгеймера микроРНК нарушены в регуляции, влияя на клеточные и молекулярные каскады, участвующие в эндофенотипах БА.

Полноразмерное изображение

МикроРНК как биомаркеры болезни Альцгеймера

Замечательная стабильность микроРНК во внеклеточной среде и, следовательно, в жидкостях организма, а также доступность чувствительных методов их обнаружения и количественного определения привели к тому, что циркулирующие микроРНК широко используются в качестве биомаркеров различных заболевания человека [135]. Несколько диагностических тестов на основе микроРНК уже используются в клинике, в основном для оценки панелей микроРНК в различных типах биологических образцов и состояниях, начиная от повреждения печени и заканчивая сердечно-сосудистыми заболеваниями и раком [136, 137, 138].

В области БА доступные в настоящее время биомаркеры включают Aβ _40-42 , уровни общего TAU и фосфорилированного TAU в спинномозговой жидкости (ЦСЖ), а также визуализацию головного мозга, такую как позитронно-эмиссионная томография и структурное магнитно-резонансное сканирование для визуализации Отложения Aβ/TAU и атрофия соответственно [139, 140, 141]. Совсем недавно биомаркеры крови и плазмы также стали перспективными диагностическими инструментами, такими как уровни Aβ _40/42, фосфорилирование TAU в плазме по остатку 181 (pTAU181) и уровни легкой цепи нейрофиламента в плазме [142, 143, 144, 145, 146, 147, 148]. Использование уровней периферических микроРНК в качестве диагностики AD в настоящее время находится на относительно продвинутых стадиях клинической разработки. Профили микроРНК в спинномозговой жидкости, крови, плазме и сыворотке измерялись и сравнивались между пациентами с БА и здоровым контролем [83, 149].,150,151,152,153,154,155]. Лейдингер и его коллеги предложили панель из 12 микроРНК в крови, которая отличает БА от других заболеваний ЦНС и позволяет различать пациентов с БА и ЛКН с точностью 76%, что близко к 80% точности pTau181 в крови [144, 156]. ]. Сигнатура 12-микроРНК позволяет отличить здоровых людей от пациентов с болезнью Альцгеймера с точностью 93%, специфичностью 95% и чувствительностью 92% [156]. Впоследствии эти данные были подтверждены в независимых когортах пациентов и проверены с использованием подходов машинного обучения [157, 158], однако они еще не были реализованы в процессе клинических испытаний. Недавно было обнаружено, что комбинация 3 микроРНК и 3 Piwi-взаимодействующих РНК (piRNA), выделенных из экзосом, циркулирующих в спинномозговой жидкости, значительно изменена у пациентов с БА по сравнению с контрольной группой. Добавляя информацию об этой сигнатуре miRNA/piRNA в CSF pTAU и Aβ _40/42, точность классификации пациентов с БА повысилась с 83% до 98% [159], что свидетельствует о том, что, возможно, в сочетании с другими существующими биомаркерами внедрение таких сигнатур могло бы способствовать стабильной, высокоэффективной диагностике тесты на АД. Используя эти наблюдения, несколько компаний в настоящее время разрабатывают несколько продуктов [136]. CognimiR, диагностическая панель из 24 обогащенных мозгом и ассоциированных с воспалением миРНК в крови, для раннего выявления легких когнитивных нарушений (MCI) и бессимптомных пациентов с БА с 9Точность различения 0% от контроля (которая сравнима с уровнями специфичности, достигнутыми при оценке Aβ _40-42 в плазме [160] и превосходит их), недавно была отмечена DiamiR и в настоящее время находится в фазе I клинической разработки [136]. Еще один диагностический тест на БА на основе микроРНК разрабатывается компанией Hummingbird Diagnostics, однако его клиническая валидация еще не начата [136]. Учитывая, что микроРНК в крови легче обнаружить, чем микроРНК в спинномозговой жидкости [161, 162], было обнаружено, что они более последовательно изменяются в независимых когортах пациентов с БА, чем микроРНК в спинномозговой жидкости [154], и существует дефицит стандартизированных протоколов выделения микроРНК. из образцов спинномозговой жидкости [161] становится очевидным, что выбор биологической жидкости может иметь решающее значение для клинической разработки диагностики микроРНК. Таким образом, наряду с минимальной инвазивностью анализы на основе плазмы или сыворотки могут иметь преимущество. Кроме того, повышенные уровни миР-206 были измерены в слизистой оболочке носа у пациентов с БА по сравнению со здоровым контролем [163], в то время как повышенное содержание миР-200b-5p было обнаружено в слезной жидкости пациентов с БА [164]. После проверки в более крупных популяциях эти последние результаты могут представлять собой новые многообещающие неинвазивные стратегии для ранней диагностики и, кроме того, предполагают, что микроРНК могут быть использованы для разработки лекарств при БА, управляемой биомаркерами. Будущие мощные когортные исследования с участием различных когорт пациентов потребуются для дальнейшего подтверждения этих наблюдений.

Внедрение терапии микроРНК в клиническую практику: препятствия и проблемы

Федеральное агентство по лекарственным средствам (FDA) одобрило препараты для лечения болезни Альцгеймера, включая ингибиторы холинэстеразы, мемантин и совсем недавно также первое лекарство, модифицирующее заболевание, моноклональное антитело адуканумаб, которое было показано, что он снижает уровень Aβ [20, 165, 166]. Наряду с длинным списком других агентов, которые в настоящее время проходят клинические испытания, все эти подходы демонстрируют явные отличия от стратегий, основанных на микроРНК (таблица 1). Текущий пробел в клинических исследованиях, связанных с микроРНК, по сравнению с другими терапевтическими стратегиями при БА указывает на ряд явных ограничений, с которыми в настоящее время сталкивается разработка терапии на основе микроРНК.

Таблица 1 Примеры различных типов терапевтических средств в клинических испытаниях при болезни Альцгеймера, каждый со своими преимуществами и недостатками. Полный список см. в Cummings et al. (2021) [19]

Полная таблица

Несмотря на то, что миРНК механически отличаются от малых интерферирующих РНК (миРНК) в отношении их многоцелевого потенциала (таблица 2), оба класса малых некодирующих РНК представляют собой короткие дуплексные молекулы РНК. проявляя эффекты подавления генов на посттранскрипционном уровне и сталкиваясь с аналогичным набором барьеров для клинической разработки: проблемы с доставкой, плохое in vivo стабильность, побочные эффекты и безопасность [167].

Таблица 2 Различия между терапевтическими агентами на основе миРНК и миРНК.

Полноразмерная таблица

Терапевтические средства на основе миРНК в основном включают синтетические миРНК, используемые для восстановления уровней эндогенных миРНК (например, миметики миРНК), или олигонуклеотиды антисмыслового ингибитора, направленные на уменьшение функционально доступной эндогенной миРНК (например, антамиР или антагомиР). В то время как несколько терапевтических средств на основе микроРНК прошли доклинические испытания и в настоящее время проходят клинические испытания для лечения широкого спектра патологий, от сердечной недостаточности до нескольких типов рака [80, 81, 168, 169].,170,171,172,173,174,175], ни один из них еще не нацелен на AD.

Следует отметить, что многоцелевой режим действия микроРНК требует тщательной доклинической оценки. Одна микроРНК может связывать несколько транскриптов [23, 176, 177], в то время как одна мРНК может быть нацелена одновременно на несколько микроРНК. Кроме того, miRNA может нацеливаться на мРНК, оказывающие противоположные эффекты в рамках одного и того же молекулярного пути [178]. Относительная эндогенная распространенность данной микроРНК, других «конкурирующих» микроРНК и их общих мишеней в конкретной клетке также влияет на силу эффекта конкретной микроРНК на ее родственную мРНК [21, 179]., 180]. Тем не менее, этот сложный регуляторный репертуар может не просто включать «случайные» транскрипты: мишени микроРНК часто идентифицируются в рамках одного и того же молекулярного пути (путей) и, следовательно, нуждаются в высокоскоординированной регуляции [61, 181, 182, 183, 184, 185]. Надежная идентификация миРНК-мишени является трудоемкой задачей, которая еще больше осложняется высокой частотой ложных срабатываний большинства алгоритмов прогнозирования мишеней [186, 187]. В то время как каждая технология проверки мишени микроРНК имеет свои сильные стороны и ограничения (систематический обзор в [188]), оптимизация инструментов редактирования генома, таких как CRISPR/Cas9системы, для редактирования сайтов связывания miRNA in vivo имеет большие перспективы для прямой и более точной проверки функциональных мишеней в будущем [189, 190]. Систематическое картирование полногеномных и клеточных (типовых) специфических миРНК-мишеней и пораженных биологических каскадов является абсолютным требованием для клинического применения и, следовательно, протеомики и одноклеточной транскриптомики in vivo или высокопроизводительного профилирования мишени в клеточные линии человека in vitro являются ключевыми перед запуском подходов на основе миРНК в процессе клинических разработок [19].1, 192]. В недавних исследованиях, в которых проводилась обширная доклиническая оценка микроРНК, была развернута так называемая «фармакодинамическая сигнатура микроРНК» для оценки дозозависимого взаимодействия с мишенью in vivo [80, 81]. Было показано, что использование панели ранее идентифицированных сильно затронутых мишеней miRNA является эффективной мерой активности miRNA в моделях на животных, которая учитывает функциональную значимость регуляции сети miRNAs. Для проверенных на людях мишеней такие подходы также могут быть рассмотрены в клинике, если целевую панель можно надежно измерить в клинически значимых биологических жидкостях, таких как кровь или спинномозговая жидкость. Тем не менее, несмотря на то, что эта стратегия будет оценивать взаимодействие с соответствующими целями, она по-прежнему не будет учитывать последствия для всего генома, связанные с заболеванием и не связанные с ним.

В недавнем небольшом когортном клиническом исследовании фазы I CDR132L, олигонуклеотида против miR-132 для лечения сердечной недостаточности, помимо первичных исходов безопасности, взаимодействие с мишенями также рассматривалось как вторичный исход [193]. Несмотря на то, что из-за этических ограничений эта информация была получена из предыдущих доклинических исследований на крупных животных [80, 194], она все же позволила предсказать эффективную дозу для человека на основе уровней miR-132 в плазме после введения CDR132L [19].3].

Побочные эффекты, направленные против цели, в настоящее время являются основным препятствием для терапии микроРНК, которое необходимо преодолеть, чтобы перейти в клинику. Использование микроРНК-терапевтических средств в сочетании с другими препаратами или микроРНК, нацеленными на те же генные сети, может снизить дозу и устранить целевую токсичность [195, 196]. И наоборот, нецелевая токсичность может возникать из-за активации иммунной системы путем введения двухцепочечных молекул РНК и часто сильно положительно заряженных носителей доставки [19].7, 198]. В 2016 г. фаза I клинических испытаний липосомального миметика miR-34a (MRX34) для лечения запущенных солидных опухолей была остановлена из-за неблагоприятных иммунных реакций, о которых сообщалось у части пациентов, несмотря на то, что наблюдались противоопухолевые эффекты [199]. ]. Хотя неясно, была ли токсичность вызвана носителем или олигонуклеотидом как таковым , эти результаты подчеркивают важность тщательного титрования дозы и доклинической оценки безопасности с хорошо спланированными стандартизированными исследованиями токсичности на нескольких доклинических видах.

Эффективная и целенаправленная доставка и клеточное поглощение РНК-терапевтических препаратов будет иметь ключевое значение для устранения нежелательных побочных эффектов, поскольку это может значительно ограничить системное воздействие и потребности в высоких дозах. Следует отметить, что внутренние свойства микроРНК, включая их гидрофильную природу, отрицательный заряд и относительно высокую молекулярную массу, делают их плохо проницаемыми через биологические мембраны [167]. Недавние технологические достижения и открытия в области рака проложили путь к разработке нескольких различных средств доставки ДНК и РНК для транспорта в мозг либо путем пересечения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), либо путем прямой доставки в ЦНС. Вирусные подходы и, в частности, рекомбинантные системы на основе AAV представляют собой мощную платформу доставки в ЦНС, которая может нацеливаться на определенные ткани или типы клеток (с использованием различных капсидов и промоторов) и является безопасной в клинике, демонстрируя устойчивую экспрессию трансгена [200]. Было показано, что интратекальная доставка AAV, содержащих искусственную миРНК, подавляющую супероксиддисмутазу 1 (SOD1) (генетическую причину семейного бокового амиотрофического склероза (ALS)), эффективно подавляет ген SOD1 у нечеловекообразных приматов, тем не менее, она индуцирует периферические иммунные ответы. 201]. Недавно была разработана однократная заместительная генная терапия (Золгенсма) для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА) на основе AAV9.система доставки, способная пересекать ГЭБ, была одобрена FDA [202]. Тем не менее, необходимы долгосрочные исследования безопасности и повышение эффективности опосредованной AAV доставки генов, поскольку высокие дозы AAV9 (10 ¹⁴ вирусных геномов/кг) необходимы для трансдукции около 20% популяции клеток-мишеней в головного мозга, что приводит к многочисленным неблагоприятным побочным эффектам в моделях на животных и у людей, таким как нейтрализующие антитела, повышенные уровни аминотрансфераз в сыворотке и токсичность для печени [202, 203, 204, 205, 206, 207].

Помимо вирусной доставки генов, также появляются невирусные стратегии для нацеливания на мозг малых молекул РНК. Большая часть существующих здесь знаний снова связана с применением siRNA, хотя сообщалось о некоторых предварительных данных о miRNAs. Инкапсуляция miRNA в наночастицы может предложить новые возможности для контролируемой и предположительно специфичной для клеточного типа доставки miRNA в мозг для терапевтических целей либо системным, либо прямым введением в ЦНС [208, 209]. Преимущества доставки, опосредованной наночастицами, включают повышенную молекулярную стабильность полезной нагрузки РНК, защиту от эндогенных нуклеаз и возможность нацеливания на тип клеток. Липидные наночастицы наиболее интенсивно исследуются и были одобрены FDA в 2018 г. для доставки миРНК в печень [210]. Недавно мы сообщили о возможности доставки miR-132, инкапсулированной в наночастицы, путем интраназального введения в мозг модели AD мышей [211]. Однако оценка уровней экспрессии ограниченного набора предсказанных мишеней не дала последовательных результатов. Систематическая функциональная проверка для решения широкого целевого взаимодействия in vivo все еще находится на рассмотрении. Ключевые остающиеся проблемы включают широко сообщаемую иммуногенность наночастиц, неспецифическое поглощение, быстрый клиренс макрофагами и периферическую токсичность в результате неэффективной адресной доставки [208, 212]. [134] , 213,214,215,216]. В этом случае часто требуется химическая модификация основной цепи РНК для увеличения стабильности и периода полужизни. В совсем недавнем отчете группы Дона Кливленда продемонстрировано соотношение высокой эффективности и токсичности нового модифицированного голого антисмыслового олигонуклеотида (ASO), вводимого мышам интрацеребровентрикулярно, нацеленного на связывающий белок 1 полипиримидинового тракта и индуцирующего генерацию новых нейронов у пожилых людей. зубчатая извилина мыши [217]. Очевидно, адресная доставка олигонуклеотидов является ключом к повышению эффективности и безопасности. Для применения в ЦНС конъюгаты антитело- или пептид-олигонуклеотид могут предложить многообещающую стратегию адресной доставки терапевтических средств на основе РНК через ГЭБ и к определенным типам клеток головного мозга [218, 219].,220,221,222]. Хотя подобные стратегии химически применимы к широкому кругу олигонуклеотидов, это знание снова возникает из нуклеотидов, отличных от miRNA, таких как siRNAs.

Плохая стабильность внутри клеточной среды является еще одним серьезным препятствием на пути к успешной клинической разработке [191, 192, 223]. Голые, немодифицированные РНК быстро деградируют после введения многочисленными клеточными и сывороточными нуклеазами, что приводит к короткому периоду полураспада in vivo [167]. Молекулы РНК дополнительно обладают высокой реакционной способностью и, следовательно, нестабильностью из-за присутствия химической группы 2′-ОН в сахаре рибозы [136]. Химически модифицированные миметики микроРНК или олигонуклеотиды-ингибиторы обычно производятся в промышленных масштабах и используются для повышения стабильности и аффинности связывания. В частности, добавление фосфоротиоатных нуклеотидов и метильных групп к остову РНК показывает значительное увеличение защиты от нуклеаз и аффинности связывания in vivo [192, 223, 224]. Более того, введение нуклеотидов, модифицированных заблокированной нуклеиновой кислотой (LNA), в олигонуклеотиды анти-миРНК значительно повышает их эффективность в отношении нацеливания на микроРНК и до настоящего времени было доказано, что они безопасны для нечеловеческих приматов [225, 226, 227, 228].

Знания, полученные за последние десять лет в области биологии миРНК и технологий синтетических олигонуклеотидов, только подчеркивают необходимость систематической доклинической оценки эффективности и безопасности терапии БА на основе миРНК в моделях, связанных с заболеванием. Хотя стратегии, основанные на микроРНК, могут иметь определенные преимущества по сравнению с другими терапевтическими подходами при БА (таблица 1), существующие ограничения этого типа терапии еще предстоит критически рассмотреть.

Терапевтические средства на основе РНК в клинике

Терапевтические средства на основе РНК становятся новым классом сильнодействующих препаратов в различных клинических областях, включая нейродегенерацию. Несмотря на то, что эти усилия чрезвычайно многообещающие, они еще не включают основанные на miRNA стратегии, направленные против патологии AD.

Первый препарат миРНК (Патисиран) был одобрен FDA в 2018 г. для лечения наследственного транстиретин-опосредованного амилоидоза. siРНК инкапсулируется в липидные наночастицы, направляющие ее в печень после системного введения, где она связывает мРНК транстиретина и предотвращает продукцию мутантного белка [229].,230,231]. Революционные достижения недавно привели к созданию первого одобренного FDA препарата для лечения СМА, редкого нервно-мышечного расстройства. Лечение СМА было одобрено в конце 2016 года с использованием АСО, модифицированного 2′-О-2-метоксиэтилфосфотиоатом, который вводят путем интратекальной инфузии. ASO препятствует сплайсингу мРНК SMN2, тем самым увеличивая количество функционального белка SMN2, который может компенсировать потерю SMN1 [213, 214]. Совсем недавно FDA одобрило другую терапию на основе РНК (Zolgensma) для лечения СМА, при которой функциональная копия гена SMN1 доставляется с использованием AAV9.система доставки, обеспечивающая длительную экспрессию SMN1 после однократной внутривенной инъекции [202]. При БА наиболее передовые терапевтические средства на основе РНК основаны на ингибировании трансляции мРНК ТАУ, а также с использованием подхода, основанного на АСО (NCT03186989, BIIB080, IONIS-MAPT _RX), и в настоящее время проходят клинические испытания фазы I/II. В частности, за последний год мир стал свидетелем поступления в клинику первых мРНК-вакцин, разработанных Moderna и Pfizer против вируса SARS-CoV-2 [232, 233].

Фармацевтический рынок, нацеленный на миРНК, менее развит, поскольку в настоящее время проводятся многочисленные клинические испытания (CDR132L, Cardior Pharmaceuticals GmbH; RG-012, Genzyme/Sanofi/Regulus Therapeutics; MRG-106, MRG-110, MRG-201, miRagen/Viridian). Therapeutics; TargomiRs [172, 234, 235, 236]), но ни один из них при AD. Миравирсен, LNA-модифицированный ингибитор миР-122 с модифицированным фосфоротиоатным остовом, предназначенный для лечения инфекции гепатита С в печени, был первым препаратом против миРНК, поступившим в клинику [225, 228]. Миравирсен естественным образом накапливается в печени (в виде модифицированной молекулы малой РНК) и поэтому не требует специальной стратегии доставки. Это облегчает его применение у пациентов с гепатитом, но представляет серьезную проблему для доставки в головной мозг подобных составов. После успешных первоначальных клинических испытаний [237, 238] компания «Рош» провела дополнительные клинические испытания фазы II. Несмотря на то, что вирусная нагрузка действительно снизилась у пациентов, дальнейшая клиническая разработка была прекращена по неизвестным причинам [239].]. Аналогичным образом, клиническая разработка другой анти-миР-122-терапии (RG-101) для лечения инфекции гепатита С, разработанной Regulus Therapeutics, была остановлена в 2017 г. из-за высокого уровня билирубина, обнаруженного в крови некоторых участников исследования. клинические испытания фазы II [240]. Тем не менее, шаги в правильном направлении делаются и в отношении заболеваний головного мозга. В 2019 году Regulus Therapeutics объявила об успешном прекращении доклинической разработки RGLS5579, ASO для ингибирования миР-10b, для лечения высокоагрессивного рака головного мозга, мультиформной глиобластомы. В сочетании с темозоломидом ингибирование miR-10b оказывало синергетический эффект и увеличивало медиану выживаемости химерной мышиной модели глиобластомы с 27% до 159% [241]. Точно так же MRG-107, ингибитор miR-155, прошел доклиническую валидацию miRagen Therapeutics против БАС [242]. Подготовка к фазе I клинических испытаний продолжается как для RGLS5579, так и для MRG-107, однако на сегодняшний день информация о стратегии доставки не разглашается. На данный момент предварительные результаты клинических испытаний терапевтических средств miRNA в значительной степени предполагают, что доставленные олигонуклеотиды могут достигать своих целевых сайтов, а также могут оказывать функциональные эффекты. Однако приостановка или прекращение некоторых из этих клинических испытаний (например, MRX34, Miravirsen, RG-101) привлекает внимание к предполагаемым рискам, связанным с миРНК, которые могут, по крайней мере частично, объясняться проблемами, связанными с множественным нацеливанием. токсичность. Еще раз, эти наблюдения подчеркивают неоспоримую необходимость систематического доклинического профилирования мишеней и глубокого понимания механистического действия препаратов на основе миРНК, сродни процессу, которому следует любой другой метод с полифармакологическим потенциалом. Интересно, что многоцелевые терапевтические средства, модулирующие экспрессию генов, такие как препараты, воздействующие на ядерные рецепторы/факторы транскрипции или эпигенетические ферменты, уже используются в клинике и могут дать ценные знания в этом отношении [243, 244]. Примечательно, что, несмотря на то, что процент отсева миРНК-терапевтических средств в клинических испытаниях не сильно отличается от такового для препаратов на основе миРНК (50% против 35,38%), существует значительная разница в количестве составов миРНК и миРНК, которые участвуют в клинических испытаниях. клинический поток, в котором более чем в шесть раз больше лекарственных средств-мишеней для миРНК [245]. Несмотря на то, что неясно, связано ли это с отрицательной или неадекватной оценкой, существует очевидная потребность в интенсификации доклинических исследований микроРНК.

Несмотря на то, что в настоящее время проводится несколько клинических испытаний терапевтических средств на основе миРНК против нескольких периферических заболеваний, ни один из таких составов до сих пор не прошел клинических испытаний для лечения AD. Тем не менее, гемфиброзил, ранее одобренный FDA препарат для снижения уровня холестерина и липидов, прошел испытания фазы I для оценки его способности повышать уровни миР-107 для профилактики БА у когнитивно здоровых людей и лиц с МКИ (NCT02045056). 48 человек из контрольной группы и 24 человека с MCI лечили гемфиброзилом или плацебо, и гемфиброзил оказался безопасным, вызывая изменение уровней миР-107 в плазме. Вторичные исходы, включая CSF Aβ ₄₂ , pTAU, отношение Aβ ₄₂ /pTau, атрофия головного мозга и уровни TNF-α в плазме действительно демонстрировали тенденции к снижению в группе лечения, однако эти показатели не достигли статистической значимости [246]. Хотя такие исследования потенциально многообещающие, они не касаются напрямую эффективности и токсичности олигонуклеотидов на основе микроРНК при БА. Будущие клинические исследования адекватной мощности могут заложить основу для дальнейшего перепрофилирования или разработки лекарств, связанных с микроРНК, для лечения БА.

Выводы и перспективы

Сдвиг парадигмы от редукционистского взгляда «одна цель — одно заболевание» к стратегии, основанной на эндофенотипической сети, «множество целей — множество путей развития болезни» начал влиять на фармакологические подходы к лечению сложных мультигенных расстройств. Сетевая биология и мультимодальная терапия начинают привлекать внимание и в исследованиях БА [10, 13, 17, 18]. Терапевтические средства, нацеленные на микроРНК, особенно подходят для таких целей, поскольку они регулируют множественные компоненты нескольких молекулярных каскадов, сходящихся на соответствующих заболеванию патофенотипах. Однако, как подчеркивается в этом обзоре, клиническое применение микроРНК при заболеваниях головного мозга сталкивается с определенными проблемами, что отражается в текущем дефиците клинических испытаний на основе микроРНК при нейродегенерации в целом и при БА в частности.

Область терапевтических средств на основе миРНК развивается параллельно с другими терапевтическими средствами на основе олигонуклеотидов (миРНК, АСО). Дальнейшие фундаментальные исследования, во-первых, для того, чтобы лучше охарактеризовать, как miRNAs нацеливаются на интересующие пути, и, во-вторых, для систематического картирования токсических эффектов на- и вне-мишени, являются необходимым условием для эффективного клинического применения при БА и других нейродегенеративных расстройствах. Целенаправленная доставка в мозг и дополнительное исследование переносимости стратегий добавления или ингибирования микроРНК являются ключевыми проблемами, требующими решения. Приобретение компаний, производящих микроРНК, крупными фармацевтическими компаниями может сигнализировать о приближении прайм-тайма для этой новой категории лекарств [136]. Однако, несмотря на их перспективность, как обсуждалось здесь, применение миРНК-терапевтических средств при БА отстает от других областей заболеваний, таких как рак, что представляет собой более общее несоответствие между двумя областями, с примерно в 30 раз больше новых молекулярных объектов в клинических испытаниях при раке. чем в нашей эры [247]. Совершенство технологии, а также более агрессивные инвестиции в области БА необходимы для преодоления разрыва между многообещающими первоначальными исследованиями микроРНК и клиническим применением [248], что очень похоже на путь, который ранее шел с другими терапевтическими подходами, такими как моноклональные антитела. Поскольку несколько компаний сосредоточили свое внимание на доклинических, клинических и крупных скрининговых исследованиях миРНК, в ближайшие годы эти новые подходы будут испытаны на прочность и будет определено, насколько далеки биологические препараты миРНК от клинической практики при БА и могут ли многие мишени миРНК оказаться эффективными. быть «слишком много» для клинического применения.

Доступность данных и материалов

Обмен данными не применим к этой статье, так как в ходе текущего исследования наборы данных не создавались и не анализировались.

Сокращения

AD:: Болезнь Альцгеймера
Аβ:: β-амилоид
рТАУ:: Фосфорилированный белок ТАУ
микроРНК:: микроРНК
мРНК:: РНК-мессенджер
ЦНС:: Центральная нервная система
NF-κB:: Ядерный фактор каппа-В
ПРИЛОЖЕНИЕ:: Белок-предшественник амилоида
APOE4:: Аполипопротеин Е4
ФТД:: Лобно-височная деменция
BACE1:: β-секретаза
AAV:: Аденоассоциированный вирус
ЦСФ:: Спинномозговая жидкость
пиРНК:: Piwi-взаимодействующая РНК
МКИ:: Легкие когнитивные нарушения
FDA:: Федеральное агентство по наркотикам
миРНК:: Малая интерферирующая РНК
ВВВ:: Гематоэнцефалический барьер
СОД1:: Супероксиддисмутаза 1
АЛС:: Боковой амиотрофический склероз
SMA:: Спинальная мышечная атрофия
АСО:: Антисмысловой олигонуклеотид
МШУ:: Замкнутая нуклеиновая кислота

Каталожные номера

“>
Beyreuther K, Masters CL. Белок-предшественник амилоида (APP) и бета-амилоид A4 в этиологии болезни Альцгеймера: отношения предшественник-продукт при нарушении функции нейронов. Мозг Патол Цюрих Швиц. 1991 г., июль; 1 (4): 241–51.
КАС Google ученый
Hardy J, Allsop D. Отложение амилоида как центральное событие в этиологии болезни Альцгеймера. Trends Pharmacol Sci. 1991 окт; 12 (10): 383–8.
КАС пабмед Google ученый
Харди Дж., Селко Д.Дж. Амилоидная гипотеза болезни Альцгеймера: прогресс и проблемы на пути к терапии. Наука. 2002 г., 19 июля; 297 (5580): 353–6.
КАС пабмед Google ученый
Карран Э., Де Струпер Б. Гипотеза амилоидного каскада: готовы ли мы к успеху или неудаче? Дж. Нейрохим. 2016;139(Приложение 2): 237–52.
КАС пабмед Google ученый
Эфтимиу А.Г., Гоате А.М. Генетика позднего начала болезни Альцгеймера вовлекает микроглиальные пути в риск заболевания. Мол Нейродегенер [Интернет]. 2017, декабрь [цитировано 9 апреля 2020 г.]; 12(1). Доступно по адресу: http://atomicneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13024-017-0184-x
Kunkle BW, Grenier-Boley B, Sims R, Bis JC, Damotte V, Naj AC, et al. . Генетический метаанализ диагностированной болезни Альцгеймера выявляет новые локусы риска и вовлекает Aβ, тау, иммунитет и процессинг липидов. Нат Жене. 2019;51(3):414–30.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Sierksma A, Escott-Price V, De Strooper B. Преобразование генетического риска болезни Альцгеймера в механистическое понимание и цели лекарств. Наука. 2020 2 октября; 370 (6512): 61–6.
КАС пабмед Google ученый
Chen W-T, Lu A, Craessaerts K, Pavie B, Sala Frigerio C, Corthout N, et al. Пространственная транскриптомика и секвенирование in situ для изучения болезни Альцгеймера. Клетка. 2020 авг;182(4):976–991.e19.
КАС пабмед Google ученый
Де Струпер Б., Карран Э. Клеточная фаза болезни Альцгеймера. Клетка. 2016 г., февраль; 164 (4): 603–15.
ПабМед Google ученый
Фанг Дж., Пипер А.А., Нуссинов Р., Ли Г., Бекрис Л., Леверенц Дж.Б., и другие. Использование эндофенотипов и сетевой медицины для перепрофилирования лекарств от болезни Альцгеймера. Med Res Rev. 2020, ноябрь; 40(6):2386–426.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
“>
Sierksma A, Lu A, Mancuso R, Fattorelli N, Thrupp N, Salta E, et al. Новые гены риска болезни Альцгеймера определяют реакцию микроглии на амилоид-β, но не на патологию TAU. EMBO Мол Мед [Интернет]. 6 марта 2020 г. [цитировано 18 ноября 2020 г.]; 12 (3). Доступно по ссылке: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.15252/emmm.2016
Комбинированное лечение болезни Альцгеймера Фесселя Дж. Нейробиол Старение. 2018 март; 63:165.
ПабМед Google ученый
Каммингс Дж. Л., Тонг Г., Баллард С. Комбинации лечения болезни Альцгеймера: текущие и будущие варианты фармакотерапии. Дж. Альцгеймера Дис. 2019 12 февраля; 67 (3): 779–94.
ПабМед ПабМед Центральный Google ученый
Фрей Э., Карон М., Левин Р.Х., Фрейрих Э.Дж., Тейлор Р.Дж., Хананян Дж. и др. Эффективность комбинаций противолейкозных препаратов в индукции и поддержании ремиссии у детей с острым лейкозом. Кровь. 1965 ноября; 26 (5): 642–56.
ПабМед Google ученый
Мохтари Р.Б., Хомаюни Т.С., Балух Н., Моргатская Е., Кумар С., Дас Б. и другие. Комбинированная терапия в борьбе с раком. Онкотаргет. 6 июня 2017 г .; 8 (23): 38022–43.
Центральный пабмед Google ученый
Maramai S, Benchekroun M, Gabr MT, Yahiaoui S. Многоцелевые терапевтические стратегии для болезни Альцгеймера: обзор новых комбинаций целей. Биомед Рез Инт. 2020; 2020 июль 3: 1–27.
Google ученый
Hampel H, Vergallo A, Aguilar LF, Benda N, Broich K, Cuello AC, et al. Прецизионная фармакология болезни Альцгеймера. Фармакол рез. 2018;130:331–65.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
“>
Саллоуэй С.П., Севинги Дж., Будур К., Педерсон Дж.Т., ДеМаттос Р.Б., Фон Розенштиль П. и др. Развитие комбинированной терапии болезни Альцгеймера. Alzheimers Dement Transl Res Clin Interv [Интернет]. Январь 2020 г. [цитировано 19 мая 2021 г.];6(1). Доступно по адресу: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/trc2.12073
Cummings J, Lee G, Zhong K, Fonseca J, Taghva K. План разработки лекарств от болезни Альцгеймера: 2021. Alzheimers Dement Transl Res Clin Interv [Интернет]. 2021, январь [цитировано 25 мая 2021 года]; 7 (1). Доступно по адресу: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/trc2.12179
Каммингс Дж. Новые подходы к симптоматическому лечению болезни Альцгеймера. Мол Нейродегенер [Интернет]. 2021, декабрь [цитировано 25 мая 2021 г.]; 16(1). Доступно по ссылке: https://молекулярнонейродегенерация.биомедцентрал.com/articles/10.1186/s13024-021-00424-9
Бартель Д. П. МикроРНК: распознавание целей и регуляторные функции. Клетка. 2009 г., январь; 136 (2): 215–33.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Джонас С., Изаурральде Э. К молекулярному пониманию подавления генов, опосредованного микроРНК. Нат Рев Жене. 2015 июль; 16 (7): 421–33.
КАС пабмед Google ученый
Бэк Д., Виллен Дж., Шин С., Камарго Ф.Д., Гиги С.П., Бартел Д.П. Влияние микроРНК на выход белка. Природа. 2008 г., сен; 455 (7209): 64–71.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Schmiedel JM, Klemm SL, Zheng Y, Sahay A, Blüthgen N, Marks DS, et al. МикроРНК контролирует шум экспрессии белка. Наука. 3 апреля 2015 г .; 348 (6230): 128–32.
КАС пабмед Google ученый
“>
Исик М., Блэквелл Т.К., Березиков Е. МикроРНК mir-34 обеспечивает устойчивость к реакции на стресс окружающей среды через сеть DAF-16 у C. elegans. Научный представитель [Интернет]. 2016, декабрь [цитировано 14 апреля 2020 г.]; 6(1). Доступно по адресу: http://www.nature.com/articles/srep36766
Li X, Cassidy JJ, Reinke CA, Fischboeck S, Carthew RW. МикроРНК придает устойчивость к колебаниям окружающей среды во время развития. Клетка. 2009 г., апрель; 137 (2): 273–82.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
ван Ройдж Э., Сазерленд Л.Б., Ци С., Ричардсон Дж.А., Хилл Дж., Олсон Э.Н. Контроль стресс-зависимого сердечного роста и экспрессии генов с помощью микроРНК. Наука. 2007 г., 27 апреля; 316 (5824): 575–9.
ПабМед Google ученый
Erhard F, Haas J, Lieber D, Malterer G, Jaskiewicz L, Zavolan M, et al. Широко распространенная контекстная зависимость регуляции, опосредованной микроРНК. Геном Res. 2014 1 июня; 24 (6): 906–19.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Синь Дж.-П., Лу Ю., Леб Г.Б., Лесли К.С., Руденски А.Ю. Влияние клеточного контекста на генную регуляцию, опосредованную миР-155, в четырех основных типах иммунных клеток. Нат Иммунол. 2018 окт; 19 (10): 1137–45.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Юзвик К.А., Дрейк С., Чжан И., Паради-Ислер Н., Сильвестр А., Амар-Зифкин А. и др. Дисрегуляция микроРНК при нейродегенеративных заболеваниях: систематический обзор. Прог Нейробиол. 2019;182:101664.
ПабМед Google ученый
Nam J-W, Rissland OS, Koppstein D, Abreu-Goodger C, Jan CH, Agarwal V, et al. Глобальный анализ влияния различных клеточных контекстов на нацеливание микроРНК. Мол Ячейка. 2014 март; 53 (6): 1031–43.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Сваруп В., Хинц Ф.И., Рексач Дж.Е., Ногучи К.И., Тойошиба Х., Ода А. и др. Идентификация эволюционно законсервированных генных сетей, опосредующих нейродегенеративную деменцию. Нат Мед. 2019;25(1):152–64.
КАС пабмед Google ученый
Salta E, Sierksma A, Vanden Eynden E, De Strooper B. Потеря миР-132 дерепрессирует ITPKB и усугубляет патологию амилоида и TAU в мозге болезни Альцгеймера. EMBO Мол Мед. 2016 сен; 8 (9): 1005–18.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Wilk G, Braun R. Интегративный анализ выявляет нарушенные пути, регулируемые микроРНК при раке. Нуклеиновые Кислоты Res. 2018 16 февраля; 46 (3): 1089–101.
КАС пабмед Google ученый
Бак М., Силахтароглу А., Меллер М., Кристенсен М., Рат М.Ф., Скрябин Б. и др. Экспрессия микроРНК в центральной нервной системе взрослых мышей. РНК N Y N. 2008 март; 14 (3): 432–44.
КАС Google ученый
Ландграф П., Русу М., Шеридан Р., Канализация А., Иовино Н., Аравин А. и др. Атлас экспрессии микроРНК млекопитающих, основанный на секвенировании библиотеки малых РНК. Клетка. 29 июня 2007 г.;129(7):1401–14.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Olsen L, Klausen M, Helboe L, Nielsen FC, Werge T. МикроРНК демонстрируют взаимоисключающие паттерны экспрессии в мозгу взрослых самцов крыс. PloS Один. 2009 г., 6 октября; 4 (10): e7225.
ПабМед ПабМед Центральный Google ученый
Barca-Mayo O, De Pietri Tonelli D. Действие конвергентных микроРНК координирует развитие неокортекса. Cell Mol Life Sci CMLS. 2014 авг;71(16):2975–95.
КАС пабмед Google ученый
Кричевский А.М., Кинг К.С., Донахью К.П., Храпко К.С., Косик К.С. Массив микроРНК показывает обширную регуляцию микроРНК во время развития мозга. РНК N Y N. 9 октября 2003 г. (10): 1274–81.
КАС Google ученый
Кристенсен М., Шратт Г.М. Участие микроРНК в развитии и функциональных аспектах нервной системы и неврологических заболеваниях. Нейроски Летт. 2009 г.Декабрь; 466 (2): 55–62.
КАС пабмед Google ученый
Будник В. , Руис-Каньяда С., Вендлер Ф. Внеклеточные везикулы завершают связь в нервной системе. Нат Рев Нейроски. 2016 март; 17 (3): 160–72.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Scott H. Внеклеточные микроРНК как мессенджеры в центральной и периферической нервной системе. Нейрональный сигнал. 2017 декабрь; 1 (4): NS20170112.
ПабМед ПабМед Центральный Google ученый
Soreq H, Wolf Y. NeurimmiRs: микроРНК в нейроиммунном интерфейсе. Тренды Мол Мед. 2011 окт; 17 (10): 548–55.
КАС пабмед Google ученый
Cheng LC, Pastrana E, Tavazoie M, Doetsch F. миР-124 регулирует нейрогенез у взрослых в нише стволовых клеток субвентрикулярной зоны. Нат Нейроски. 2009 Апр;12(4):399–408.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
“>
Сануки Р., Ониши А., Койке С., Мурамацу Р., Ватанабэ С., Мураниши Ю. и др. miR-124a необходима для аксогенеза гиппокампа и выживания колбочек сетчатки посредством супрессии Lhx2. Нат Нейроски. 2011 сен; 14 (9): 1125–34.
КАС пабмед Google ученый
Franke K, Otto W, Johannes S, Baumgart J, Nitsch R, Schumacher S. RhoG, регулируемый miR-124, снижает сложность нейронных процессов посредством передачи сигналов ELMO/Dock180/Rac1 и Cdc42: RhoG снижает сложность нейронных процессов. EMBO J. 29 июня 2012 г.;31(13):2908–21.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Гаскон Э., Линч К., Руан Х., Алмейда С., Верхейден Дж.М., Сили В.В. и др. Изменения в рецепторах микроРНК-124 и AMPA способствуют дефициту социального поведения при лобно-височной деменции. Нат Мед. 2014 дек; 20 (12): 1444–51.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
“>
Пономарев ЭД, Веремейко Т, Бартенева Н, Кричевский А.М., Вайнер Х.Л. МикроРНК-124 способствует успокоению микроглии и подавляет EAE путем дезактивации макрофагов через путь C/EBP-α-PU.1. Нат Мед. 2011 янв; 17 (1): 64–70.
КАС пабмед Google ученый
Веремейко Т., Кузнецова И.С., Духинова М.В.Ю. Юнг А., Копейкина Е., Бартенева Н.С., и соавт. Нейрональные внеклеточные микроРНК миР-124 и миР-9 опосредуют межклеточную связь между нейронами и микроглией. J Neurosci Res. 2019Февраль; 97 (2): 162–84.
КАС пабмед Google ученый
Fernandes A, Ribeiro AR, Monteiro M, Garcia G, Vaz AR, Brites D. Секретом из SH-SY5Y APPSwe-клетки запускают зависимые от времени фенотипы активации микроглии CHME3, что в конечном итоге приводит к челноку экзосом miR-21. Биохимия. 2018 дек; 155: 67–82.
КАС пабмед Google ученый
“>
Кляйн М.Е., Лиой Д.Т., Ма Л., Импи С., Мандель Г., Гудман Р.Х. Гомеостатическая регуляция экспрессии MeCP2 с помощью CREB-индуцированной микроРНК. Нат Нейроски. 2007 г., декабрь; 10 (12): 1513–4.
КАС пабмед Google ученый
Magill ST, Cambronne XA, Luikart BW, Lioy DT, Leighton BH, Westbrook GL и др. микроРНК-132 регулирует рост дендритов и разветвление новорождённых нейронов во взрослом гиппокампе. Proc Natl Acad Sci. 2010 23 ноября; 107 (47): 20382–7.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Wayman GA, Davare M, Ando H, Fortin D, Varlamova O, Cheng H-YM, et al. МикроРНК, регулируемая активностью, контролирует пластичность дендритов, подавляя p250GAP. Proc Natl Acad Sci. 2008 1 июля; 105 (26): 9093–8.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
“>
Во Н., Кляйн М.Е., Варламова О., Келлер Д.М., Ямамото Т., Гудман Р.Х., и соавт. Ответный на цАМФ элемент, связывающий индуцированную белком микроРНК, регулирует морфогенез нейронов. Proc Natl Acad Sci USA. 8 ноября 2005 г .; 102 (45): 16426–31.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Luikart BW, Bensen AL, Washburn EK, Peredery JV, Su KG, Li Y, et al. миР-132 опосредует интеграцию новорождённых нейронов во взрослую зубчатую извилину. PloS Один. 2011;6(5):e19077.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Кавасима Х., Нумакава Т., Кумамару Э., Адачи Н., Мизуно Х., Ниномия М. и др. Глюкокортикоид ослабляет происходящую из мозга нейротрофическую активацию рецепторов глутамата посредством подавления экспрессии микроРНК-132. Неврология. 2010 г., февраль; 165 (4): 1301–11.
КАС пабмед Google ученый
“>
Меллиос Н., Сугихара Х., Кастро Дж., Банерджи А., Ле К., Кумар А. и др. miR-132, микроРНК, зависящая от опыта, необходима для пластичности зрительной коры. Нат Нейроски. 2011 окт; 14 (10): 1240–2.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Ременьи Дж., Ван ден Бош М.В.М., Палыгин О., Мистри Р.Б., Маккензи С., Макдональд А. и соавт. Мыши с нокаутом miR-132/212 раскрывают роль этих микроРНК в регуляции кортикальной синаптической передачи и пластичности. Прейсс Т., редактор. ПЛОС ОДИН. 2013 26 апреля; 8 (4): e62509.
Wei Z, Meng X, El Fatimy R, Sun B, Mai D, Zhang J и др. Обогащение среды предотвращает индуцированную олигомером Aβ синаптическую дисфункцию посредством сигнальных путей mirna-132 и hdac3. Нейробиол Дис. 2020 фев; 134:104617.
КАС пабмед Google ученый
“>
Wong H-KA, Veremeyko T, Patel N, Lemere CA, Walsh DM, Esau C, et al. Дерепрессия оси смерти FOXO3a с помощью микроРНК-132 и -212 вызывает апоптоз нейронов при болезни Альцгеймера. Хум Мол Жене. 2013 1 августа; 22 (15): 3077–92.
КАС пабмед Google ученый
Эль Фатими Р., Ли С., Чен З., Мушаннен Т., Гонгала С., Вей З. и др. МикроРНК-132 обеспечивает нейропротекцию при таупатиях посредством множественных сигнальных путей. Acta Neuropathol (Берл). 2018 окт; 136 (4): 537–55.
Google ученый
Hernandez-Rapp J, Smith PY, Filali M, Goupil C, Planel E, Magill ST, et al. Формирование и сохранение памяти затрагиваются у взрослых мышей с нокаутом по миР-132/212. Поведение мозга Res. 2015 июль; 287: 15–26.
КАС пабмед Google ученый
Salta E, De Strooper B. МикроРНК-132: ключевая некодирующая РНК, действующая на клеточной фазе болезни Альцгеймера. FASEB J Off Publ Fed Am Soc Exp Biol. 2017;31(2):424–33.
КАС Google ученый
Smith PY, Hernandez-Rapp J, Jolivette F, Lecours C, Bisht K, Goupil C, et al. Дефицит миР-132/212 нарушает метаболизм тау и способствует патологической агрегации in vivo. Хум Мол Жене. 2015 1 декабря; 24 (23): 6721–35.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Хансен К.Ф., Сакамото К., Атен С., Снайдер К.Х., Лозер Дж., Гессе А.М. и др. Направленная делеция miR-132/-212 ухудшает память и изменяет транскриптом гиппокампа. Выучить Мем. 2016 фев; 23 (2): 61–71.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Хансен К.Ф., Карелина К., Сакамото К., Уэйман Г. А., Импей С., Обриетан К. миРНК-132: динамический регулятор когнитивных способностей. Структура мозга Функц. 2013 г., май; 218(3):817–31.
ПабМед Google ученый
Walgrave H, Balusu S, Snoeck S, Vanden Eynden E, Craessaerts K, Thrupp N, et al. Восстановление экспрессии миР-132 восстанавливает нейрогенез гиппокампа взрослых и дефицит памяти при болезни Альцгеймера. Клеточная стволовая клетка [Интернет]. 2021 г., май [цитировано 25 мая 2021 г.]; Доступно по адресу: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S19345
002198
Нахид М.А., Яо Б., Домингес-Гутьеррес П.Р., Кесавалу Л., Сато М., Чан Э.К.Л. Регуляция опосредованной TLR2 толерантности и перекрестной толерантности посредством модуляции IRAK4 с помощью миР-132 и миР-212. Дж Иммунол Балтим Мд 1950. 1 февраля 2013 г .; 190 (3): 1250–1263.
Конг Х., Инь Ф., Хе Ф., Омран А., Ли Л. , Ву Т. и др. Влияние миР-132, миР-146a и миР-155 на MRP8/TLR4-индуцированное воспаление, связанное с астроцитами. Джей Мол Нейроски. 2015 сен; 57 (1): 28–37.
КАС пабмед Google ученый
Шакед И., Меерсон А., Вольф Ю., Авни Р., Гринберг Д., Гилбоа-Геффен А. и др. МикроРНК-132 усиливает холинергическую противовоспалительную передачу сигналов путем нацеливания на ацетилхолинэстеразу. Иммунитет. 2009 г.Декабрь; 31 (6): 965–73.
КАС пабмед Google ученый
Коротков А., Брукаарт Д.В.М., Банчаева Л., Пустженс Б., Шеппинген Дж., Анинк Дж.Дж. и др. микроРНК-132 сверхэкспрессируется в глии при височной эпилепсии и снижает экспрессию проэпилептогенных факторов в культивируемых астроцитах человека. Глия. 2020 янв; 68 (1): 60–75.
ПабМед Google ученый
“>
Цуй Дж. Г., Ли Ю. Ю., Чжао Ю., Бхаттачарджи С., Лукив В. Дж. Дифференциальная регуляция киназы-1, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK-1) и IRAK-2, с помощью микроРНК-146a и NF-κB в стрессовых астроглиальных клетках человека и при болезни Альцгеймера. Дж. Биол. Хим. 2010 Декабрь;285(50):38951–60.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Fan W, Liang C, Ou M, Zou T, Sun F, Zhou H и др. МикроРНК-146a является нейровоспалительным регулятором широкого действия и потенциальной мишенью для лечения неврологических заболеваний. Front Mol Neurosci [Интернет]. 5 июня 2020 г. [цитировано 2 декабря 2020 г.]; 13. Доступно по адресу: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fnmol.2020.00090/full
Saba R, Sorensen DL, Booth SA. МикроРНК-146a: доминантный негативный регулятор врожденного иммунного ответа. Фронт Иммунол [Интернет]. 2014 г., 21 ноября [цитировано 2 декабря 2020 г. ];5. Доступно по адресу: http://journal.frontiersin.org/article/10.3389./fimmu.2014.00578/abstract
Таганов К.Д., Болдин М.П., Чанг К.Дж., Балтимор Д. NF-B-зависимая индукция микроРНК miR-146, ингибитора, нацеленного на сигнальные белки врожденных иммунных ответов. Proc Natl Acad Sci. 2006 г., 15 августа; 103 (33): 12481–6.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Martin NA, Hyrlov KH, Elkjaer ML, Thygesen EK, Wlodarczyk A, Elbaek KJ, et al. Отсутствие миРНК-146a по-разному изменяет функцию и протеом микроглии. Фронт Иммунол [Интернет]. 5 июня 2020 г. [цитировано 2 декабря 2020 г.]; 11. Доступно по ссылке: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fimmu.2020.01110/full
Nguyen LS, Fregeac J, Bole-Feysot C, Cagnard N, Iyer A, Anink J, et al. Роль миР-146a в дифференцировке нейральных стволовых клеток и детерминации нейрального происхождения: актуальность для нарушений развития нервной системы. Мол Аутизм [Интернет]. 2018, декабрь [цитировано 2 декабря 2020 г.]; 9(1). Доступно по адресу: https://moleleautism.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13229-018-0219-3
Fregeac J, Moriceau S, Poli A, Nguyen LS, Oury F, Colleaux L. Потеря нейроразвития ассоциированный с заболеванием ген miR-146a нарушает дифференцировку нейральных предшественников и вызывает дефицит обучения и памяти. Мол Аутизм [Интернет]. 2020, декабрь [цитировано 2 декабря 2020 г.]; 11(1). Доступно по ссылке: https://молекулярноаутизм.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13229-020-00328-3
Prada I, Gabrielli M, Turola E, Iorio A, D’Arrigo G, Parolisi R, et al. Перенос микроРНК из глии в нейрон через внеклеточные везикулы: новый механизм, лежащий в основе синаптических изменений, вызванных воспалением. Acta Neuropathol (Берл). 2018 г., апрель; 135 (4): 529–50.
КАС Google ученый
“>
Foinquinos A, Batkai S, Genschel C, Viereck J, Rump S, Gyöngyösi M, et al. Доклиническая разработка ингибитора миР-132 для лечения сердечной недостаточности. Нат Коммун [Интернет]. 2020, декабрь [цитировано 4 августа 2020 г.]; 11(1). Доступно по адресу: http://www.nature.com/articles/s41467-020-14349.-2
Lee EC, Valencia T, Allerson C, Schairer A, Flaten A, Yheskel M, et al. Открытие и доклиническая оценка олигонуклеотида против миР-17 RGLS4326 для лечения поликистозной болезни почек. Нат Коммун [Интернет]. 2019, декабрь [цитировано 4 августа 2020 г.]; 10(1). Доступно по адресу: http://www.nature.com/articles/s41467-019-11918-y
Cogswell JP, Ward J, Taylor IA, Waters M, Shi Y, Cannon B, et al. Идентификация изменений микроРНК в мозге и спинномозговой жидкости при болезни Альцгеймера дает предполагаемые биомаркеры и понимание путей заболевания. Дж. Альцгеймера Дис. 2008 9 мая;14(1):27–41.
КАС пабмед Google ученый
“>
Эррера-Эспехо С., Сантос-Зорросуа Б., Альварес-Гонсалес П., Лопес-Лопес Э., Гарсия-Орад А. Систематический обзор экспрессии микроРНК как биомаркера болезни Альцгеймера с поздним началом. Мол Нейробиол. 2019 декабрь; 56 (12): 8376–91.
КАС пабмед Google ученый
Лау П., Боссерс К., Янки Р., Сальта Э., Фриджерио К.С., Барбаш С. и др. Изменение сети микроРНК при прогрессировании болезни Альцгеймера. EMBO Мол Мед. 2013;5(10):1613–34.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Лукив WJ. Видообразование микроРНК в гиппокампе плода, взрослого человека и больного болезнью Альцгеймера. Нейроотчет. 2007 г., 12 февраля; 18 (3): 297–300.
КАС пабмед Google ученый
Пихлер С., Гу В., Хартл Д., Гаспарони Г., Лейдингер П. , Келлер А. и др. miRNome болезни Альцгеймера: последовательное подавление кластера miR-132/212. Нейробиол Старение. 2017 Февраль;50:167.e1-167.e10.
Li QS, Cai D. Интегрированное исследование miRNA-Seq и mRNA-Seq для выявления miRNAs, связанных с болезнью Альцгеймера, с использованием посмертных образцов мозговой ткани. Фронтальные нейроски. 2021;15:620899.
ПабМед ПабМед Центральный Google ученый
Коновалова, Герасимчук, Парккинен, Хмелярж, Доманский. Взаимодействие между микроРНК и окислительным стрессом при нейродегенеративных заболеваниях. Int J Mol Sci. 2019 30 ноября; 20 (23): 6055.
КАС ПабМед Центральный Google ученый
Чжан Р., Чжан К., Ню Дж., Лу К., Се Б., Цуй Д. и др. Скрининг микроРНК, связанных с болезнью Альцгеймера, с использованием модели клеток окислительного стресса и различных линий мышей с ускоренным старением. J Neurol Sci. 2014 март; 338 (1–2): 57–64.
КАС пабмед Google ученый
Энгедал Н., Жеровник Э., Рудов А., Галли Ф., Оливьери Ф., Прокопио А.Д. и др. От повреждения окислительным стрессом к путям, сетям и аутофагии через микроРНК. Оксид Мед Селл Лонгев. 2018;2018:1–16.
Google ученый
Schratt GM, Tuebing F, Nigh EA, Kane CG, Sabatini ME, Kiebler M, et al. Специфичная для мозга микроРНК регулирует развитие дендритных шипиков. Природа. 2006 г., январь; 439 (7074): 283–9.
КАС пабмед Google ученый
Cardoso AL, Guedes JR. Перейра де Алмейда Л., Педросо де Лима М.С. миР-155 модулирует опосредованный микроглией иммунный ответ путем подавления SOCS-1 и стимулирования продукции цитокинов и оксида азота: роль миР-155 во время активации микроглии. Иммунология. 2012 г., январь; 135 (1): 73–88.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Lee K, Kim H, An K, Kwon O-B, Park S, Cha JH и др. Пополнение количества микроРНК-188-5p восстанавливает синаптический и когнитивный дефицит в мышиной модели болезни Альцгеймера 5XFAD. Научный доклад 2016 06;6:34433.
Аксой-Аксель А., Зампа Ф., Шратт Г. МикроРНК и синаптическая пластичность — взаимосвязь. Philos Trans R Soc B Biol Sci. 2014 26 сентября; 369(1652): 20130515.
Google ученый
Ганбари М., Икрам М.А., де Лупер Х.В.Дж., Хофман А., Эркеланд С.Дж., Франко О.Х. и др. Полногеномная идентификация вариантов, связанных с микроРНК, связанных с риском болезни Альцгеймера. Научный представитель [Интернет]. Сентябрь 2016 г. [цитировано 19 января 2021 г.]; 6 (1). Доступно по адресу: http://www. nature.com/articles/srep28387
Эррера-Эспехо С., Сантос-Зоррозуа Б., Альварес-Гонсалес П., Мартин-Герреро И. М. де Панкорбо М., Гарсия-Орад А. и др. . Полногеномное исследование однонуклеотидных полиморфизмов в микроРНК и дальнейший анализ in silico выявляют их предполагаемую роль в предрасположенности к болезни Альцгеймера с поздним началом. Мол Нейробиол. 2021 янв; 58 (1): 55–64.
ПабМед Google ученый
Imperatore JA, затем ML, McDougal KB, Mihailescu MR. Характеристика структуры G-квадруплекса в пре-миРНК-1229 и в ее варианте rs22, связанном с болезнью Альцгеймера: значение для созревания миРНК-1229. Int J Mol Sci. 2020 24 января; 21 (3): 767.
КАС ПабМед Центральный Google ученый
Патрик Э., Раджагопал С., Вонг Х-КА, Маккейб С., Сюй Дж., Танг А. и др. Анализ роли некодирующих РНК в накоплении амилоидных и тау-невропатологий при болезни Альцгеймера. Мол Нейродегенер. 2017 01;12(1):51.
Тасаки С., Гайтери С., Мостафави С., Де Ягер П.Л., Беннетт Д.А. Молекулярные и нейропатологические последствия генетического риска деменции при болезни Альцгеймера. Фронтальные нейроски. 2018;12:699.
ПабМед ПабМед Центральный Google ученый
Дилей С., Кэлон Ф., Мэтьюз П., Эбер С.С. Специфичные для болезни Альцгеймера варианты в 3’UTR белка-предшественника амилоида влияют на функцию микроРНК. Мол Нейродегенер. 2011 7 октября; 6:70.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Liu W, Liu C, Zhu J, Shu P, Yin B, Gong Y и др. МикроРНК-16 нацелена на белок-предшественник амилоида, чтобы потенциально модулировать патогенез, связанный с болезнью Альцгеймера, у мышей SAMP8. Нейробиол Старение. 2012 март; 33 (3): 522–34.
КАС пабмед Google ученый
“>
Патель Н., Хоанг Д., Миллер Н., Ансалони С., Хуанг К., Роджерс Дж. Т. и другие. МикроРНК могут регулировать уровни АРР человека. Мол Нейродегенер. 2008 6 августа; 3:10.
ПабМед ПабМед Центральный Google ученый
Vilardo E, Barbato C, Ciotti M, Cogoni C, Ruberti F. МикроРНК-101 регулирует экспрессию белка-предшественника амилоида в нейронах гиппокампа. Дж. Биол. Хим. 2010 11 июня; 285 (24): 18344–51.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Парси С., Смит П.Ю., Гупил С., Дорваль В., Эбер С.С. Доклиническая оценка членов семейства миР-15/107 в качестве многофакторных мишеней для лечения болезни Альцгеймера. Мол Тер – Нуклеиновые кислоты. 2015;4:e256.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Лонг Дж. М., Лахири Д.К. МикроРНК-101 снижает уровень белка-предшественника β-амилоида болезни Альцгеймера в культурах клеток человека и экспрессируется по-разному. Biochem Biophys Res Commun. 2011 г., 28 января; 404 (4): 889–95.
КАС пабмед Google ученый
Эбер С.С., Хорре К., Николай Л., Бергманс Б., Пападопулу А.С., Делакурт А. и др. Регуляция микроРНК экспрессии белка-предшественника амилоида болезни Альцгеймера. Нейробиол Дис. 2009 г.март; 33 (3): 422–8.
ПабМед Google ученый
Liang C, Zhu H, Xu Y, Huang L, Ma C, Deng W, et al. МикроРНК-153 негативно регулирует экспрессию белка-предшественника амилоида и белка 2, подобного предшественнику амилоида. Brain Res. 2012 май; 1455: 103–13.
КАС пабмед Google ученый
Лонг Дж.М., Рэй Б. , Лахири Д.К. МикроРНК-153 физиологически ингибирует экспрессию белка-предшественника амилоида-β в культивируемых клетках головного мозга плода человека и нарушает регуляцию у пациентов с болезнью Альцгеймера. Дж. Биол. Хим. 2012 сен;287(37):31298–310.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Barros-Viegas AT, Carmona V, Ferreiro E, Guedes J, Cardoso AM, Cunha P, et al. миРНК-31 улучшает познание и устраняет патологию амилоида-β путем нацеливания на APP и BACE1 в модели болезни Альцгеймера на животных. Мол Тер – Нуклеиновые кислоты. 2020 март; 19: 1219–36.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Chen X, Jiang X-M, Zhao L-J, Sun L-L, Yan M-L, Tian Y и др. МикроРНК-195 предотвращает дегенерацию дендритов и гибель нейронов у крыс после хронической гипоперфузии головного мозга. Клеточная смерть Дис. 2017 июнь;8(6):e2850.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Ai J, Sun L-H, Che H, Zhang R, Zhang T-Z, Wu WC и др. МикроРНК-195 защищает от деменции, вызванной хронической гипоперфузией головного мозга, благодаря своему антиамилоидогенному эффекту у крыс. Дж. Нейроски. 2013 27 февраля; 33 (9)): 3989–4001.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Su D, Chai Y, Yang J, Wang X, Liu Y, Ma J и др. МикроРНК-195, переносимая лентивирусом, спасает от дефицита памяти у трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера, подавляя образование амилоидных бляшек. Front Pharmacol [Интернет]. 26 апреля 2021 г. [цитировано 13 сентября 2021 г.]; 12. Доступно по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2021.633805/full
An F, Gong G, Wang Y, Bian M, Yu L, Wei C. MiR-124 действует как мишень для болезни Альцгеймера, регулируя BACE1. Онкотаргет. 2017 г., 26 декабря; 8 (69): 114065–71.
ПабМед ПабМед Центральный Google ученый
Эбер С.С., Хорре К., Николай Л., Пападопулу А.С., Мандемакерс В., Силахтароглу А.Н. и др. Потеря кластера микроРНК miR-29a/b-1 при спорадической болезни Альцгеймера коррелирует с повышенной экспрессией BACE1/бета-секретазы. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Apr 29;105(17):6415–20.
ПабМед ПабМед Центральный Google ученый
Yang G, Song Y, Zhou X, Deng Y, Liu T, Weng G и др. МикроРНК-29c нацеливается на фермент 1, расщепляющий белок-предшественник амилоида в β-сайте, и играет нейропротекторную роль in vitro и in vivo. Mol Med Rep. 2015 Aug;12(2):3081–8.
КАС пабмед Google ученый
“>
Zong Y, Wang H, Dong W, Quan X, Zhu H, Xu Y и др. миР-29c регулирует экспрессию белка BACE1. Мозг Res. 2011 13 июня; 1395: 108–15.
КАС пабмед Google ученый
Zhu HC, Wang LM, Wang M, Song B, Tan S, Teng J-F и др. МикроРНК-195 подавляет выработку бета-амилоида при болезни Альцгеймера путем нацеливания на BACE1. Мозг Рес Бык. 2012 г., сен; 88 (6): 596–601.
КАС пабмед Google ученый
Zhang X, Huang X, Fang C, Li Q, Cui J, Sun J и др. миР-124 регулирует экспрессию BACE1 в гиппокампе при хронической церебральной гипоперфузии. Мол Нейробиол. 2017 май;54(4):2498–506.
КАС пабмед Google ученый
Чопра Н., Ван Р., Малони Б., Нхо К., Бек Дж.С., Пуршафи Н. и др. МикроРНК-298 снижает уровни человеческого белка-предшественника β-амилоида (APP), β-сайта, превращающего APP-фермент 1 (BACE1), и специфических фрагментов тау-белка. Мол Психиатрия [Интернет]. 15 января 2020 г. [цитировано 11 августа 2021 г.]; Доступно по адресу: http://www.nature.com/articles/s41380-019-0610-2
Boissonneault V, Plante I, Rivest S, Provost P. MicroRNA-298, и микроРНК-328 регулируют экспрессию мышиного фермента, превращающего белок-предшественник β-амилоида 1. J Biol Chem. 2009 г., январь; 284 (4): 1971–81.
КАС пабмед Google ученый
Оливерио М., Шмидт Э., Мауэр Дж., Байцель С., Хансмайер Н., Хани С. и др. Передача сигналов Dicer1-miR-328-Bace1 контролирует дифференцировку и функцию бурой жировой ткани. Nat Cell Biol. 2016 март; 18 (3): 328–36.
КАС пабмед Google ученый
Kim J, Yoon H, Chung D, Brown JL, Belmonte KC, Kim J. Количество миР-186 снижается в стареющем мозге и подавляет экспрессию BACE1. Дж. Нейрохим. 2016 г., май; 137 (3): 436–45.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Zhang N, Li W-W, Lv C-M, Gao Y-W, Liu X-L, Zhao L. miR-16-5p и miR-19b-3p предотвращают повреждение, вызванное бета-амилоидом, путем нацеливания на BACE1 в клетках SH-SY5Y. НейроОтчет. 2020 5 февраля; 31 (3): 205–12.
КАС пабмед Google ученый
Чжун З., Юань К., Тонг С., Ху Дж., Сун З., Чжан Г. и др. МиР-16 ослабляет нейротоксичность, индуцированную β-амилоидом, путем нацеливания на фермент 1, расщепляющий белок-предшественник амилоида в β-сайте, в клеточной модели болезни Альцгеймера. НейроОтчет. 2018 7 ноября; 29 (16): 1365–72.
КАС пабмед Google ученый
Kim J, Yoon H, Horie T, Burchett JM, Restivo JL, Rotllan N и другие. микроРНК-33 регулирует липидацию апоЕ и метаболизм амилоидов в головном мозге. Дж. Нейроски. 2015 4 ноября; 35 (44): 14717–26.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Hsu H-W, Rodriguez-Ortiz CJ, Zumkehr J, Kitazawa M. Воспалительный цитокин IL-1β подавляет эндотелиальный LRP1 посредством подавления генов, опосредованного микроРНК. Неврология. 2021 янв; 453: 69–80.
КАС пабмед Google ученый
Wang Z, Qin W, Wei CB, Tang Y, Zhao LN, Jin HM и др. МикроРНК-19Активация 08 в клетках периферической крови нарушает клиренс амилоида, воздействуя на ApoE. Int J Geriatr Psychiatry. 2018 июль; 33 (7): 980–6.
КАС пабмед Google ученый
Абсалон С., Кочанек Д.М., Рагхаван В., Кричевский А.М. МиР-26b, активируемая при болезни Альцгеймера, активирует вхождение в клеточный цикл, тау-фосфорилирование и апоптоз в постмитотических нейронах. J Neurosci Off J Soc Neurosci. 2013 11 сентября; 33 (37): 14645–59.
КАС Google ученый
Диксон Дж.Р., Крузе С., Монтанья Д.Р., Финсен Б., Вулф М.С. Альтернативное полиаденилирование и члены семейства miR-34 регулируют экспрессию тау. Дж. Нейрохим. 2013 г., декабрь; 127 (6): 739–49.
КАС пабмед Google ученый
Banzhaf-Strathmann J, Benito E, May S, Arzberger T, Tahirovic S, Kretzschmar H, et al. МикроРНК-125b индуцирует гиперфосфорилирование тау и когнитивный дефицит при болезни Альцгеймера. EMBO J. 1 августа 2014 г.; 33 (15): 1667–80.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Smith PY, Delay C, Girard J, Papon M-A, Planel E, Sergeant N, et al. Потеря микроРНК-132 связана с включением экзона 10 тау при прогрессирующем надъядерном параличе. Хум Мол Жене. 2011 15 октября; 20 (20): 4016–24.
КАС пабмед Google ученый
Hernandez-Rapp J, Rainone S, Goupil C, Dorval V, Smith PY, Saint-Pierre M, et al. Дефицит микроРНК-132/212 усиливает продукцию Aβ и отложение старческих бляшек у тройных трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера. Научный представитель [Интернет]. ноябрь 2016 г. [цитировано 4 июня 2021 г.]; 6(1). Доступно по адресу: http://www.nature.com/articles/srep309.53
Qian Q, Zhang J, He F-P, Bao W-X, Zheng T-T, Zhou DM, et al. Пониженная экспрессия микроРНК-338-5p способствует невропатологии при болезни Альцгеймера. FASEB J Off Publ Fed Am Soc Exp Biol. 2019;33(3):4404–17.
КАС Google ученый
Mai H, Fan W, Wang Y, Cai Y, Li X, Chen F и др. Интраназальное введение miR-146a Agomir избавило от патологического процесса и когнитивных нарушений в модели мышей с AD. Мол Тер – Нуклеиновые кислоты. 2019Декабрь; 18: 681–95.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Martinez B, Peplow P. МикроРНК как диагностические и терапевтические инструменты для болезни Альцгеймера: достижения и ограничения. Нейронная регенерация Res. 2019;14(2):242.
ПабМед ПабМед Центральный Google ученый
Bonneau E, Neveu B, Kostantin E, Tsongalis GJ, De Guire V. Насколько микроРНК близки к клинической практике? Взгляд на диагностический и терапевтический рынок. EJIFCC. 201930 июня (2): 114–27.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Banizs AB, Silverman JF. Полезность комбинированного анализа мутаций и классификации микроРНК для переклассификации риска рака цитологически неопределенных узлов щитовидной железы. Диагностика Цитопатол. 2019 апр; 47 (4): 268–74.
ПабМед Google ученый
Labourier E, Shifrin A, Busseniers AE, Lupo MA, Manganelli ML, Andruss B, et al. Молекулярное тестирование микроРНК, мРНК и ДНК при тонкоигольной аспирации улучшает предоперационную диагностику узлов щитовидной железы с неопределенной цитологией. J Clin Endocrinol Metab. 2015 г., июль; 100 (7): 2743–50.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Коэн А.Д., Ландау С.М., Снитц Б.Е., Кланк В.Е., Бленноу К., Зеттерберг Х. Биомаркеры жидкости и ПЭТ для амилоидной патологии при болезни Альцгеймера. Мол Селл Нейроски. 2019;97:3–17.
КАС пабмед Google ученый
Джек Ч.Р., Хольцман Д.М. Биомаркерное моделирование болезни Альцгеймера. Нейрон. 2013 г. , 18 декабря; 80 (6): 1347–58.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Schöll M, Maass A, Mattsson N, Ashton NJ, Blennow K, Zetterberg H, et al. Биомаркеры тау-патологии. Мол Селл Нейроски. 2019;97:18–33.
ПабМед ПабМед Центральный Google ученый
Продвижение исследований и лечения лобно-височной долевой дегенерации (ARTFL) исследователи, Thijssen EH, La Joie R, Wolf A, Strom A, Wang P, et al. Диагностическое значение фосфорилированного tau181 в плазме при болезни Альцгеймера и лобно-височной долевой дегенерации. Нат Мед. 2020 март; 26 (3): 387–397.
Джанелидзе С., Маттссон Н., Палмквист С., Смит Р., Бич Т.Г., Серрано Г.Э. и др. Плазменный P-tau181 при болезни Альцгеймера: связь с другими биомаркерами, дифференциальный диагноз, невропатология и продольное прогрессирование деменции Альцгеймера. Нат Мед. 2020 март; 26 (3): 379–86.
КАС пабмед Google ученый
Карикари Т.К., Паскоал Т.А., Эштон Н.Дж., Джанелидзе С., Бенедет А.Л., Родригес Д.Л. и др. Фосфорилированный тау-181 в крови как биомаркер болезни Альцгеймера: исследование диагностической эффективности и прогнозного моделирования с использованием данных четырех проспективных когорт. Ланцет Нейрол. 2020 мая;19(5): 422–33.
КАС пабмед Google ученый
Накамура А., Канеко Н., Вильман В.Л., Като Т., Доке Дж., Доре В. и др. Высокоэффективные биомаркеры β-амилоида плазмы для болезни Альцгеймера. Природа. 2018 г., февраль; 554 (7691): 249–54.
КАС пабмед Google ученый
Schindler SE, Bollinger JG, Ovod V, Mawuenyega KG, Li Y, Gordon BA, et al. Высокоточный уровень β-амилоида 42/40 в плазме предсказывает текущий и будущий амилоидоз головного мозга. Неврология. 20191 августа; 10.1212/WNL.0000000000008081.
DOT Alawode, Heslegrave AJ, Ashton NJ, Karikari TK, Simrén J, Montoliu-Gaya L, et al. Переход от спинномозговой жидкости к анализам крови для облегчения диагностики и мониторинга болезни Альцгеймера. J Intern Med [Интернет]. 2021 г., 22 мая [цитировано 2021 г., 25 мая]; Доступно по адресу: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13332
Mattsson N, Andreasson U, Zetterberg H, Blennow K. Инициатива нейровизуализации болезни Альцгеймера. Связь света нейрофиламентов плазмы с нейродегенерацией у пациентов с болезнью Альцгеймера. ДЖАМА Нейрол. 2017 1 мая; 74 (5): 557–66.
ПабМед ПабМед Центральный Google ученый
Denk J, Boelmans K, Siegismund C, Lassner D, Arlt S, Jahn H. Профилирование микроРНК CSF раскрывает потенциальные биомаркеры для обнаружения болезни Альцгеймера. PloS Один. 2015;10(5):e0126423.
ПабМед ПабМед Центральный Google ученый
McKeever PM, Schneider R, Taghdiri F, Weichert A, Multani N, Brown RA, et al. Уровни экспрессии микроРНК изменяются в спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера в молодом возрасте. Мол Нейробиол. 2018 декабрь; 55 (12): 8826–41.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Sala Frigerio C, Lau P, Salta E, Tournoy J, Bossers K, Vandenberghe R, et al. Снижение экспрессии hsa-miR-27a-3p в спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера. Неврология. 2013 г., 10 декабря; 81 (24): 2103–2106.
КАС пабмед Google ученый
Satoh J-I, Kino Y, Niida S. Конвейер анализа данных MicroRNA-Seq для выявления биомаркеров крови для болезни Альцгеймера из общедоступных данных. Инсайты Биомарк. 2015;10:21–31.
ПабМед ПабМед Центральный Google ученый
Сварбрик С., Рэгг Н., Гош С., Столцинг А. Систематический обзор микроРНК как биомаркеров болезни Альцгеймера. Мол Нейробиол. 2019 сен; 56 (9): 6156–67.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Takousis P, Sadlon A, Schulz J, Wohlers I, Dobricic V, Middleton L, et al. Дифференциальная экспрессия микроРНК в мозге, крови и спинномозговой жидкости при болезни Альцгеймера. Альцгеймерс Демент J Alzheimers Assoc. 2019;15(11):1468–77.
Google ученый
Hu Y-B, Li C-B, Song N, Zou Y, Chen S-D, Ren R-J и др. Диагностическая ценность микроРНК для болезни Альцгеймера: систематический обзор и метаанализ. Front Aging Neurosci [Интернет]. 9 февраля 2016 г. [цитировано 9 сентября 2021 г.];8. Доступно по адресу: http://journal.frontiersin.org/Article/10.3389/fnagi.2016.00013/abstract
Leidinger P, Backes C, Deutscher S, Schmitt K, Mueller SC, Frese K, et al. Сигнатура 12-микроРНК крови пациентов с болезнью Альцгеймера. Геном биол. 2013 июл 29;14(7):R78.
ПабМед ПабМед Центральный Google ученый
Людвиг Н., Фельманн Т., Керн Ф., Гоголь М., Мецлер В., Дойчер С. и др. Машинное обучение для обнаружения болезни Альцгеймера по циркулирующим некодирующим РНК. Геномика Протеомика Биоинформатика. 2019 авг; 17 (4): 430–40.
ПабМед ПабМед Центральный Google ученый
Келлер А., Бакес С., Хаас Дж., Лейдингер П., Мецлер В., Дойшле С. и др. Проверка микроРНК болезни Альцгеймера с использованием секвенирования нового поколения. Демент Альцгеймера. 2016 май; 12 (5): 565–76.
ПабМед Google ученый
Джайн Г., Стуэндл А., Рао П., Берулава Т., Пена Сентено Т., Каурани Л. и др. Комбинированная сигнатура микроРНК-пиРНК для выявления болезни Альцгеймера. Трансл Психиатрия [Интернет]. 2019, декабрь [цитировано 26 апреля 2020 г.]; 9(1). Доступно по адресу: http://www.nature.com/articles/s41398-019-0579-2
Doecke JD, Pérez-Grijalba V, Fandos N, Fowler C, Villemagne VL, Masters CL, et al. Всего Aβ _{42 9Соотношение 5902/Aβ ₄₀ в плазме предсказывает статус амилоида по результатам ПЭТ независимо от клинического диагноза БА. Неврология. 2020 14 апреля; 94 (15): e1580–91.}
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Копкова А., Сана Дж., Фадрус П., Слаби О. МикроРНК спинномозговой жидкости как диагностические биомаркеры опухолей головного мозга. Clin Chem Lab Med CCLM. 2018 24 мая; 56 (6): 869–79.
КАС пабмед Google ученый
Мюллер М., Куйперий Х.Б., Клаассен Дж.А., Кюстерс Б., Вербеек М.М. МикроРНК при болезни Альцгеймера: дифференциальная экспрессия в гиппокампе и бесклеточной спинномозговой жидкости. Нейробиол Старение. 2014 янв; 35 (1): 152–8.
ПабМед Google ученый
Мун Дж., Ли С.Т., Конг И.Г., Бьюн Дж.И., Сунву Дж.С., Шин Дж.В. и др. Ранняя диагностика болезни Альцгеймера по повышенному уровню миР-206 в обонятельных слизистых оболочках. Научный представитель 2016 г. 4 февраля; 6: 20364.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Кенни А., Хименес-Матеос Э.М., Зеа-Севилья М.А., Рабано А., Гили-Мансанаро П., Прен Д.Х.М. и др. Белки и микроРНК по-разному экспрессируются в слезной жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера. Научный представитель [Интернет]. 2019, декабрь [цитировано 2 декабря 2020 г.]; 9(1). Доступно по адресу: http://www.nature.com/articles/s41598-019-51837-y
Cummings J, Aisen P, Lemere C, Atri A, Sabbagh M, Salloway S. Применение адуканумаба дало клинически значимое преимущество. в связи со снижением уровня амилоида. Alzheimers Res Ther [Интернет]. 2021, декабрь [цитировано 8 июня 2021 г.]; 13(1). Доступно по ссылке: https://alzres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13195-021-00838-z
Fillit H, Green A. Адуканумаб и FDA — где мы сейчас? Нат Рев Нейрол. 2021 март; 17 (3): 129–30.
ПабМед Google ученый
Лам JKW, Чоу MYT. Чжан Ю. Люн SWS. миРНК в сравнении с миРНК в качестве терапевтических средств для подавления генов. Молекулярные нуклеиновые кислоты. 2015 15 сентября; 4: e252.
КАС Google ученый
“>
Babar IA, Cheng CJ, Booth CJ, Liang X, Weidhaas JB, Saltzman WM, et al. Терапия на основе наночастиц в мышиной модели лимфомы, зависимой от микроРНК-155 (миР-155) in vivo. Proc Natl Acad Sci. 2012 26 июня; 109(26): E1695–704.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Гомес И.Г., Маккенна Д.А., Джонсон Б.Г., Каймал В., Роуч А.М., Рен С. и др. Олигонуклеотиды анти-микроРНК-21 предотвращают прогрессирование нефропатии Альпорта, стимулируя метаболические пути. Джей Клин Инвест. 2015 г., 2 января; 125 (1): 141–56.
ПабМед Google ученый
Guo J, Song W, Boulanger J, Xu EY, Wang F, Zhang Y и др. Нарушенная регуляция экспрессии микроРНК-21 и генов, связанных с заболеванием, у пациентов-людей и в мышиной модели синдрома Альпорта. Гул Джин Тер. 201930 июля (7): 865–81.
КАС пабмед Google ученый
“>
Миссо Г., Ди Мартино М.Т., Де Роза Г., Фаруки А.А., Ломбарди А., Кампани В. и др. Мир-34: новое оружие против рака? Мол Тер – Нуклеиновые кислоты. 2014 янв;3:e195.
Центральный пабмед Google ученый
Виттен Л., Слэк Ф.Дж. миР-155 как новая клиническая мишень для гематологических злокачественных новообразований. Канцерогенез. 2020 13 марта; 41 (1): 2–7.
КАС пабмед Google ученый
Zhang L, Liao Y, Tang L. Семейство микроРНК-34: потенциальный супрессор опухоли и терапевтический кандидат при раке. J Exp Clin Cancer Res [Интернет]. 2019, декабрь [цитировано 5 августа 2020 г.]; 38(1). Доступно по адресу: https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-019-1059-5
Zhang Y, Roccaro AM, Rombaoa C, Flores L, Obad S, Fernandes SM, et al. LNA-опосредованное молчание анти-миР-155 при В-клеточных лимфомах низкой степени злокачественности. Кровь. 2012 г., 23 августа; 120 (8): 1678–86.
КАС пабмед Google ученый
Ди Мартино М.Т., Леоне Э., Амодио Н., Фореста У., Лионетти М., Питари М.Р. и др. Синтетические миметики миР-34a как новый терапевтический агент для множественной миеломы: доказательства in vitro и in vivo. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res. 2012 15 ноября; 18 (22): 6260–70.
Google ученый
Lim LP, Lau NC, Garrett-Engele P, Grimson A, Schelter JM, Castle J, et al. Анализ микрочипов показывает, что некоторые микроРНК подавляют большое количество мРНК-мишеней. Природа. 2005 Февраль; 433 (7027): 769–73.
КАС пабмед Google ученый
Selbach M, Schwanhäusser B, Thierfelder N, Fang Z, Khanin R, Rajewsky N. Широко распространенные изменения в синтезе белка, вызванные микроРНК. Природа. 2008 г., сен; 455 (7209): 58–63.
КАС пабмед Google ученый
Liufu Z, Zhao Y, Guo L, Miao G, Xiao J, Lyu Y и др. Избыточная и непоследовательная регуляция множественных фенотипов предполагает роль микроРНК в контроле стабильности. Геном Res. 2017 окт; 27 (10): 1665–73.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Бартель Д.П. МикроРНК многоклеточных животных. Клетка. 2018 март; 173 (1): 20–51.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Jens M, Rajewsky N. Конкуренция между сайтами-мишенями регуляторов формирует посттранскрипционную регуляцию генов. Нат Рев Жене. 2015 февраль; 16 (2): 113–26.
КАС пабмед Google ученый
“>
Александр М.С., Касар Дж.С., Мотохаши Н., Виейра Н.М., Айзенберг И., Маршалл Дж.Л. и др. Зависимая от микроРНК-486 модуляция сигнальных путей DOCK3/PTEN/AKT улучшает симптомы, связанные с мышечной дистрофией. Джей Клин Инвест. 2014 2 июня; 124 (6): 2651–67.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Местдаг П., Бострём А-К., Импенс Ф., Фредлунд Э., Ван Пир Г., Де Антонеллис П. и др. Кластер микроРНК миР-17-92 регулирует множественные компоненты пути TGF-β в нейробластоме. Мол Ячейка. 2010 г., декабрь; 40 (5): 762–73.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Смолл Э.М., Олсон Э.Н. Всепроникающая роль микроРНК в биологии сердечно-сосудистой системы. Природа. 2011 г., январь; 469 (7330): 336–42.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
“>
Le MTN, Shyh-Chang N, Khaw SL, Chin L, Teh C, Tay J и др. Консервативное регулирование дозировки сети p53 с помощью микроРНК-125b происходит посредством эволюции пар микроРНК-ген-мишень. Макманус МТ, редактор. Генетика PLoS. 2011 15 сентября; 7 (9)):e1002242.
Сюй Н., Папагианнакопулос Т., Пан Г., Томсон Дж. А., Косик К. С. МикроРНК-145 регулирует OCT4, SOX2 и KLF4 и подавляет плюрипотентность в эмбриональных стволовых клетках человека. Клетка. 2009 г., май; 137 (4): 647–58.
КАС пабмед Google ученый
Льюис Б.П., Ши И., Джонс-Роудс М.В., Бартель Д.П., Бердж С.Б. Прогнозирование мишеней микроРНК млекопитающих. Клетка. 2003 г., декабрь; 115 (7): 787–98.
КАС пабмед Google ученый
Пинсон Н., Ли Б., Мартинес Л., Сергеева А., Пресуми Дж., Аппарайли Ф. и др. Программы прогнозирования мишеней микроРНК предсказывают множество ложных срабатываний. Геном Res. 2017 фев; 27 (2): 234–45.
ПабМед ПабМед Центральный Google ученый
Мокли С., Зейтц Х. Несоответствия и ограничения современных методов идентификации мишеней микроРНК. В: Лагана А, редактор. Идентификация мишеней микроРНК [Интернет]. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Springer New York; 2019[цитировано 17 апреля 2020 г.]. п. 291–314. Доступно по адресу: http://link.springer.com/10.1007/978-1-4939-9207-2_16
Bassett AR, Azzam G, Wheatley L, Tibbit C, Rajakumar T, McGowan S, et al. Понимание функциональных взаимодействий miRNA-мишень in vivo с помощью сайт-специфической инженерии генома. Нац коммун. 2014 19 августа; 5:4640.
КАС пабмед Google ученый
Ecsedi M, Rausch M, Großhans H. МикроРНК let-7 направляет развитие вульвы через единственную мишень. Ячейка Дев. 2015 9 февраля;32(3):335–44.
КАС пабмед Google ученый
Экер С.М., Доусон Т.М., Доусон В.Л. Понимание микроРНК в нейродегенерации. Нат Рев Нейроски. 2009 г., декабрь; 10 (12): 837–41.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Рупаймул Р., Слэк Ф.Дж. Терапия микроРНК: к новой эре лечения рака и других заболеваний. Nat Rev Drug Discov. 2017 март; 16 (3): 203–22.
КАС пабмед Google ученый
Täubel J, Hauke W, Rump S, Viereck J, Batkai S, Poetzsch J, et al. Новая антисмысловая терапия, нацеленная на микроРНК-132, у пациентов с сердечной недостаточностью: результаты первого рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы 1b на людях. Eur Heart J. 7 января 2021 г.; 42 (2): 178–88.
ПабМед Google ученый
“>
Batkai S, Genschel C, Viereck J, Rump S, Bär C, Borchert T, et al. CDR132L улучшает систолическую и диастолическую функцию в модели хронической сердечной недостаточности у крупных животных. Европейское сердце J. 2021 7 января; 42 (2): 192–201.
КАС пабмед Google ученый
Касински А.Л., Келнар К., Сталхут С., Орельяна Э., Чжао Дж., Шимер Э. и др. Комбинаторный подход к терапии микроРНК для подавления немелкоклеточного рака легкого. Онкоген. 2015 июль; 34 (27): 3547–55.
КАС пабмед Google ученый
Rupaimoole R, Yoon B, Zhang WC, Adams BD, Slack FJ. Скрининг малых молекул с высокой пропускной способностью идентифицирует Ouabain как синергетик с миР-34a в уничтожении клеток рака легких. iНаука. 2020 февраля; 23 (2): 100878.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
“>
Meng Z, Lu M. Врожденный иммунитет, индуцированный интерференцией РНК, нецелевой эффект или иммунный адъювант? Фронт Иммунол [Интернет]. 2017 г., 23 марта [цитировано 3 августа 2020 г.];8. Доступно по адресу: http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fimmu.2017.00331/full
Segal M, Slack FJ. Проблемы выявления эффективных миРНК-терапевтических средств для лечения рака. Экспертное заключение по наркотикам Дисков. 2020 май; 18:1–5.
Google ученый
Хонг Д.С., Кан Ю.К., Борад М., Сачдев Дж., Эджади С., Лим Х.И. и др. Фаза 1 исследования MRX34, липосомального миметика miR-34a, у пациентов с солидными опухолями на поздних стадиях. Бр Дж Рак. 2020 май; 122 (11): 1630–1630.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Деверман Б.Е., Равина Б.М., Банкевич К.С., Пол С. М., Сах Д.У.И. Генная терапия неврологических расстройств: успехи и перспективы. Nat Rev Drug Discov. 2018 Сен;17(9)): 641–59.
КАС пабмед Google ученый
Борель Ф., Жерну Г., Сан Х., Сток Р., Блэквуд М., Браун Р. Х. и др. Безопасное и эффективное подавление супероксиддисмутазы 1 с использованием искусственной микроРНК у макак. Sci Transl Med. 2018 31 октября; 10 (465): eaau6414.
ПабМед Google ученый
Mendell JR, Al-Zaidy S, Shell R, Arnold WD, Rodino-Klapac LR, Prior TW, et al. Однодозовая генно-заместительная терапия спинальной мышечной атрофии. N Engl J Med. 2017 2 ноября; 377 (18): 1713–22.
КАС пабмед Google ученый
Пардридж ВМ. Гематоэнцефалический барьер и доставка белков и генной терапии в мозг. Front Aging Neurosci [Интернет]. 10 января 2020 г. [цитировано 26 мая 2021 г.]; 11. Доступно по адресу: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fnagi.2019.00373/full
Mueller C, Berry JD, McKenna-Yasek DM, Gernoux G, Owegi MA, Pothier LM, et al. SOD1 Супрессия с помощью аденоассоциированного вируса и микроРНК при семейном БАС. N Engl J Med. 2020 июль 9;383(2):151–158.
КАС пабмед Google ученый
Хиндерер С., Кац Н., Буза Э.Л., Дайер С., Гуд Т., Белл П. и др. Тяжелая токсичность у нечеловеческих приматов и поросят после внутривенного введения высоких доз аденоассоциированного вирусного вектора, экспрессирующего человеческий SMN. Гул Джин Тер. 2018 март; 29 (3): 285–98.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Ван Д., Чжун Л., Ли М., Ли Дж., Тран К., Рен Л. и др. Нейтрализующие антитела к аденоассоциированным вирусам у крупных животных и их влияние на внутрипаренхиматозный перенос генов в головной мозг. Mol Ther – Методы Clin Dev. 2018 дек.; 11:65–72.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Chandler RJ, LaFave MC, Varshney GK, Trivedi NS, Carrillo-Carrasco N, Senac JS, et al. Дизайн вектора влияет на генотоксичность печени после генной терапии аденоассоциированного вируса. Джей Клин Инвест. 2015 г., 2 февраля; 125 (2): 870–80.
ПабМед ПабМед Центральный Google ученый
Lee SWL, Paoletti C, Campisi M, Osaki T, Adriani G, Kamm RD, et al. Доставка микроРНК через наночастицы. J Control Release Off J Control Release Soc. 2019 10 ноября; 313: 80–95.
КАС Google ученый
Чжоу Ю, Пэн З, Семь Э.С., Леблан РМ. Преодоление гематоэнцефалического барьера с помощью наночастиц. J Контролируемое высвобождение. 2018 янв;270:290–303.
КАС Google ученый
Kulkarni JA, Witzigmann D, Chen S, Cullis PR, van der Meel R. Технология липидных наночастиц для клинического применения siRNA Therapeutics. Acc Chem Res. 2019 17 сентября; 52 (9): 2435–44.
КАС пабмед Google ученый
Самариду Э., Уолгрейв Х., Сальта Э., Альварес Д.М., Кастро-Лопес В., Лоза М. и др. Доставка из носа в мозг оболочечных РНК – проникающих в клетку пептидных нанокомплексов для лечения нейродегенеративных заболеваний. Биоматериалы. 2020 фев; 230:119657.
КАС пабмед Google ученый
Boraschi D, Italiani P, Palomba R, Decuzzi P, Duschl A, Fadeel B, et al. Наночастицы и врожденный иммунитет: новые взгляды на защиту хозяина. Семин Иммунол. 2017 дек.; 34:33–51.
КАС пабмед Google ученый
“>
Finkel RS, Chiriboga CA, Vajsar J, Day JW, Montes J, De Vivo DC, et al. Лечение детской спинальной мышечной атрофии нусинерсеном: фаза 2 открытого исследования с повышением дозы. Ланцет Лонд англ. 2016 17;388(10063):3017–3026.
Mercuri E, Darras BT, Chiriboga CA, Day JW, Campbell C, Connolly AM, et al. Нусинерсен против имитации контроля при поздней спинальной мышечной атрофии. N Engl J Med. 2018 15;378(7):625–635.
Пассини М.А., Бу Дж., Ричардс А.М., Киннеком С., Сарди С.П., Станек Л.М. и др. Антисмысловые олигонуклеотиды, доставленные в ЦНС мыши, облегчают симптомы тяжелой спинальной мышечной атрофии. Sci Transl Med. 2011 2 марта; 3 (72): 72ra18.
ПабМед ПабМед Центральный Google ученый
Табризи С.Дж., Ливитт Б.Р., Ландвермейер Г.Б., Уайлд Э.Дж., Сафт С., Баркер Р.А. и др. Ориентация на экспрессию Хантингтина у пациентов с болезнью Гентингтона. N Engl J Med. 2019 13 июня; 380 (24): 2307–16.
КАС пабмед Google ученый
Maimon R, Chillon-Marinas C, Snethlage CE, Singhal SM, McAlonis-Downes M, Ling K, et al. Терапевтически жизнеспособное поколение нейронов с подавлением PTB антисмысловыми олигонуклеотидами. Nat Neurosci [Интернет]. 3 июня 2021 г. [цитировано 8 июня 2021 г.]; Доступно по адресу: http://www.nature.com/articles/s4159.3-021-00864-y
Довгань И., Кониев О., Колодыч С., Вагнер А. Конъюгаты антитело-олигонуклеотид в качестве терапевтических, визуализирующих и детектирующих агентов. Биоконьюг Хим. 2019 16 октября; 30 (10): 2483–501.
КАС пабмед Google ученый
Dugal-Tessier J, Thirumalairajan S, Jain N. Конъюгаты антитело-олигонуклеотид: поворот к конъюгатам антитело-лекарство. Дж. Клин Мед. 2021 18 февраля; 10 (4): 838.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Ся С-Ф, Чжан И, Чжан И, Боадо Р.Дж., Пардридж В.М. Внутривенная миРНК рака головного мозга с нацеливанием на рецептор и авидин-биотиновой технологией. Фарм Рез. 2007 г., 5 ноября; 24 (12): 2309–16.
КАС пабмед Google ученый
Хаммонд С.М., Хазелл Г., Шабанпур Ф., Салех А.Ф., Бауэрман М., Сани Д.Н. и др. Системная пептидо-опосредованная терапия олигонуклеотидами улучшает долгосрочную выживаемость при спинальной мышечной атрофии. Proc Natl Acad Sci. 2016 сен 27;113(39): 10962–7.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Du L, Kayali R, Bertoni C, Fike F, Hu H, Iversen PL, et al. Богатый аргинином проникающий в клетки пептид резко усиливает АМО-опосредованную коррекцию аберрантного сплайсинга ATM и обеспечивает доставку в мозг и мозжечок. Хум Мол Жене. 2011 15 августа; 20 (16): 3151–60.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Дауди С.Ф. Преодоление клеточных барьеров для РНК-терапии. Нац биотехнолог. 2017 март; 35 (3): 222–9.
КАС пабмед Google ученый
Экштейн Ф. Фосфоротиоаты, основные компоненты терапевтических олигонуклеотидов. Нуклеиновая кислота Ther. 2014 дек; 24 (6): 374–87.
КАС пабмед Google ученый
Элмен Дж., Линдоу М., Шютц С., Лоуренс М., Петри А., Обад С. и др. LNA-опосредованное молчание микроРНК у приматов, отличных от человека. Природа. 2008 Апрель; 452 (7189): 896–9.
ПабМед Google ученый
Лима Х.Ф., Серкейра Л., Фигейреду К., Оливейра К. , Азеведу Н.Ф. Олигонуклеотиды против миРНК: полное руководство по дизайну. РНК биол. 2018 04;15(3):338–352.
Обад С., Дос Сантос К.О., Петри А., Хайденблад М., Брум О., Русе С. и др. Замалчивание семейств микроРНК путем нацеливания на семена крошечных LNA. Нат Жене. 2011 г., апрель; 43 (4): 371–378.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Lanford RE, Hildebrandt-Eriksen ES, Petri A, Persson R, Lindow M, Munk ME, et al. Терапевтическое подавление микроРНК-122 у приматов с хронической инфекцией вируса гепатита С. Наука. 2010 г., 8 января; 327 (5962): 198–201.
КАС пабмед Google ученый
Kristen AV, Ajroud-Driss S, Conceição I, Gorevic P, Kyriakides T, Obici L. Patisiran, RNAi терапевтическое средство для лечения наследственного транстиретин-опосредованного амилоидоза. Нейродегенер Dis Manag. 20199 февраля (1): 5–23.
ПабМед Google ученый
Коэльо Т., Адамс Д., Сильва А., Лозерон П., Хокинс П.Н., Мант Т. и др. Безопасность и эффективность РНК-интерференции при транстиретиновом амилоидозе. N Engl J Med. 2013 г., 29 августа; 369 (9): 819–29.
КАС пабмед Google ученый
Адамс Д., Гонсалес-Дуарте А., О’Риордан В.Д., Ян К.С., Уэда М., Кристен А.В. и др. Патисиран, РНК-интерференционный препарат для лечения наследственного транстиретинового амилоидоза. N Engl J Med. 2018 5 июля; 379(1): 11–21.
КАС пабмед Google ученый
Baden LR, El Sahly HM, Essink B, Kotloff K, Frey S, Novak R, et al. Эффективность и безопасность вакцины мРНК-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med [Интернет]. 30 декабря 2020 г. [цитировано 20 января 2021 г. ]; Доступно по адресу: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2035389
Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, et al. Безопасность и эффективность мРНК BNT162b2 Covid-19вакцина. N Engl J Med. 2020 31 декабря; 383 (27): 2603–15.
КАС пабмед Google ученый
Abplanalp WT, Fischer A, John D, Zeiher AM, Gosgnach W, Darville H, et al. Эффективность и целевая дерепрессия анти-миР-92а: результаты первого исследования на людях. Нуклеиновая кислота Ther [Интернет]. 20 июля 2020 г. [цитировано 2 декабря 2020 г.]; Доступно по адресу: https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/nat.2020.0871
Reid G, Kao SC, Pavlakis N, Brahmbhatt H, MacDiarmid J, Clarke S, et al. Клиническая разработка TargomiRs, лечения на основе миРНК для пациентов с рецидивирующим раком грудной клетки. Эпигеномика. 2016 авг;8(8):1079–85.
КАС пабмед Google ученый
“>
ван Зандвейк Н., Павлакис Н., Као С.К., Линтон А., Бойер М.Дж., Кларк С. и др. Безопасность и активность миниклеток, нагруженных микроРНК, у пациентов с рецидивирующей злокачественной мезотелиомой плевры: первое у человека, фаза 1, открытое исследование с повышением дозы. Ланцет Онкол. 2017 окт; 18 (10): 1386–96.
ПабМед Google ученый
Janssen HLA, Reesink HW, Lawitz EJ, Zeuzem S, Rodriguez-Torres M, Patel K, et al. Лечение HCV-инфекции путем нацеливания на микроРНК. N Engl J Med. 2013 2 мая; 368 (18): 1685–94.
КАС пабмед Google ученый
ван дер Ри М.Х., ван дер Меер А.Дж., ван Нюэнен А.С., де Брюйне Дж., Оттосен С., Янссен Х.Л. и др. Дозирование миравирсена у пациентов с хроническим гепатитом С приводит к снижению уровня микроРНК-122 без влияния на другие микроРНК в плазме. Алимент Фармакол Тер. 2016 янв; 43 (1): 102–13.
ПабМед Google ученый
Робертс Т.С., Лангер Р., Вуд М.Дж.А. Достижения в области доставки лекарств на основе олигонуклеотидов. Nat Rev Drug Discov. 2020 окт; 19 (10): 673–94.
КАС пабмед Google ученый
ван дер Ри М.Х., де Ври Дж.М., Стельма Ф., Виллемсе С., ван дер Валк М., Ритдейк С. и другие. Безопасность, переносимость и противовирусный эффект RG-101 у пациентов с хроническим гепатитом С: фаза 1В, двойное слепое, рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2017 фев;389(10070): 709–17.
Google ученый
Ван Д., Лю К., Каттатосси Г., Нельсон М., Райт ТМ. Доклиническая разработка антогомиста миР-10b для лечения глиобластомы. В Новом Орлеане; 2018. Доступно по адресу: http://regulusrx.com/wp-content/uploads/2018/12/SNO2018-miR10b-GBM. pdf
. Google ученый
Dasgupta I, Chatterjee A. Последние достижения в системах доставки микроРНК. Протокол методов. 2021 Янв 20;4(1):10.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Сантос Р., Урсу О., Голтон А., Бенто А.П., Донади Р.С., Болога К.Г. и др. Подробная карта молекулярных мишеней для лекарств. Nat Rev Drug Discov. 2017 янв; 16 (1): 19–34.
КАС пабмед Google ученый
де Лера А.Р., Ганесан А. Эпигенетическая полифармакология: от комбинированной терапии к многоцелевым препаратам. Клин Эпигенетика. 2016 дек;8(1):105.
ПабМед ПабМед Центральный Google ученый
Чжан С., Ченг З., Ван Ю., Хань Т. Риски терапии микроРНК: с точки зрения мишени для лекарств. Препарат Des Devel Ther. 2021 фев; 15: 721–33.
ПабМед ПабМед Центральный Google ученый
Jicha GA, Kryscio RJ, Beech BF, Wang W-X, Lynn BC, Schmitt FA, et al. O3-10-05: МОДУЛЯЦИЯ ПУТЕЙ МИКРОРНК С ПОМОЩЬЮ ГЕМФИБРОЗИЛА ПРИ ПРЕДЕМЕНЦИИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА: РАНДОМИЗИРОВАННОЕ, ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛЯЕМОЕ. ДВОЙНОЕ СЛЕПОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ. Демент Альцгеймера. 201915 июля: P910.
Google ученый
Каммингс Дж., Фельдман Х.Х., Шелтенс П. «Права» на разработку прецизионных лекарств от болезни Альцгеймера. Alzheimers Res Ther. 2019 дек;11(1):76.
ПабМед ПабМед Центральный Google ученый
Бейерляйн Дж.М., Макнами Л.М., Ледли Ф.Д. По мере развития технологий нуклеотидной терапии появляются новые продукты. Мол Тер – Нуклеиновые кислоты. 2017 дек;9: 379–86.
КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

Ссылки на скачивание

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить анонимных рецензентов за их ценные и проницательные комментарии, которые значительно способствовали улучшению нашей рукописи.

Финансирование

H.W. является научным сотрудником фонда Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek (FWO) (1111319N) и получает финансирование от исследования Horizon 2020 Европейского Союза (B-SMART). Л.З. является сотрудником Janssen Pharmaceutica. Работа в лаборатории B.D.S. поддерживается Европейским Союзом (грант № ERC-834682 337 CELLPHASE_AD), FWO, KU Leuven, VIB, грантом Methusalem от KU Leuven и правительства Фландрии, MRC, Обществом болезни Альцгеймера и Alzheimer Research UK. БДС также поддерживается кампанией «Открытие будущего» фонда Leuven Universiteits Fonds (LUF) и держателем кафедры Bax-Vanluffelen по болезни Альцгеймера. Э.С. получает финансирование от Ассоциации Альцгеймера, Alzheimer Nederland и Health Holland.

Информация об авторе

Авторы и организации

VIB Центр исследований мозга и болезней, Левен, Ку-Университет, Левен, Бельгия
Ханна Уолгрейв и Барт Де Строупер

8 Институт Левенанс, Левененс, Левенанс

8 Бельгия

Hannah Walgrave & Bart De Strooper

Подразделение Janssen Pharmaceutica NV, Discovery Neuroscience, Janssen Research and Development, Beerse, Бельгия
Lujia Zhou
UK Dementia Research Institute at University College London, London, UK
Bart De Strooper
Netherlands Institute for Neuroscience, Amsterdam, The Netherlands
Evgenia Salta

Authors

Hannah Walgrave
Просмотр публикаций автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar
Луцзя Чжоу
Просмотр публикаций автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar
Bart De Strooper
Просмотр публикаций автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar
Evgenia Salta
Просмотр публикаций автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar

Пожертвования

Г. В. и Э.С. написал рукопись. Л.З. и Б.Д.С. предоставил критические отзывы и предложения.

Автор, ответственный за переписку

Переписка с Евгения Сальта.

Декларация этики

Одобрение этики и согласие на участие

Неприменимо

Согласие на публикацию

Неприменимо

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Дополнительная информация

Примечание издателя

Springer Nature остается нейтральной в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и институциональной принадлежности.

Права и разрешения

Открытый доступ Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 International License, которая разрешает использование, совместное использование, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе или в любом формате при условии, что вы укажете авторство оригинальный автор(ы) и источник, предоставьте ссылку на лицензию Creative Commons и укажите, были ли внесены изменения.