Tmb 20: Размеры сайлентблока TMB-20 (FEBEST): фото, описание, применяемость

alexxlab | 17.03.1982 | 0 | Разное

Содержание

TMB 20/016M/1 от 1828 рублей в наличии 7 шт производства INDEL TMB20/24V

Главная Каталог Трансформаторы и сердечники Трансформаторы с креплением всего в наличии 7 шт

Количество	Цена ₽/шт
+1	1 934
+3	1 828

Минимально 1 шт и кратно 1 шт

Вы можете запросить у нас любое количество TMB 20/016M/1, просто отправьте нам запрос на поставку.
Мы работаем с частными и юридическими лицами.

Купить TMB 20/016M/1 от 1 шт с помощью банковской карты можно прямо сейчас на нашем сайте.
Работаем с частными и юридическими лицами.

TMB20/24V описание и характеристики

Трансформатор: сетевой; 20ВА; 230ВAC; 24В; Монтаж: винтами; 0,65кг

Производитель

INDEL
Монтаж

винтами
Выводы

клеммная колодка
Класс защиты

IP00
Соответствуют норме

PN-EN 61558
Вес

0,65кг
Класс изоляции

I
Вторичное напряжение 1

24В
Тип трансформатора

сетевой
Напряжение первичной обмотки

230В AC
Мощность

20ВА
Тепловой класс

Ta40B
Испытательное напряжение между обмотками

4кВ/60с

Бесплатная доставка
заказов от 5000 ₽

Доставим прямо в руки или в ближайший пункт выдачи

TMB 20/015M/1 от 1881 рублей в наличии 3 шт производства INDEL TMB20/12V

Главная Каталог Трансформаторы и сердечники Трансформаторы с креплением всего в наличии 3 шт

Количество	Цена ₽/шт
+1	1 989
+3	1 881

Минимально 1 шт и кратно 1 шт

Вы можете запросить у нас любое количество TMB 20/015M/1, просто отправьте нам запрос на поставку.
Мы работаем с частными и юридическими лицами.

Купить TMB 20/015M/1 от 1 шт с помощью банковской карты можно прямо сейчас на нашем сайте.
Работаем с частными и юридическими лицами.

TMB20/12V описание и характеристики

Трансформатор: сетевой; 20ВА; 230ВAC; 12В; Монтаж: винтами; 0,65кг

Производитель

INDEL
Монтаж

винтами
Выводы

клеммная колодка
Класс защиты

IP00
Соответствуют норме

PN-EN 61558
Вес

0,65кг
Класс изоляции

I
Вторичное напряжение 1

12В
Тип трансформатора

сетевой
Напряжение первичной обмотки

230В AC
Мощность

20ВА
Тепловой класс

Ta40B
Испытательное напряжение между обмотками

4кВ/60с

Бесплатная доставка
заказов от 5000 ₽

Доставим прямо в руки или в ближайший пункт выдачи

Манометры виброустойчивые Росма – цены, модели, характеристики

Монтаж/демонтаж должен производиться при отсутствии давления в трубопроводе. Прибор должен быть установлен либо в нормальном рабочем положении (положение прибора с вертикальным расположением циферблата (допускаемое отклонение ±5° в любую сторону)), либо в соответствии со знаком рабочего положения, указанном на циферблате.

При монтаже вращать прибор разрешается только за штуцер с помощью гаечного ключа. Прикладывать усилие к корпусу прибора запрещается. Крутящий момент при монтаже не должен превышать 20 Н∙м. Подвод давления осуществляется трубопроводами с внутренним диаметром не менее 3 мм.

При измерении давления среды с температурой, превышающей допускаемую рабочую температуру, необходимо устанавливать перед прибором петлевую трубку или отвод-охладитель.

Для защиты манометра от воздействия пульсаций измеряемой среды рекомендуется использовать демпферное устройство с регулировочной иглой.

Прибор следует нагружать давлением постепенно и не допускать резких скачков давления; не превышать диапазон измерений. Запрещается использовать растворители и абразивы для очистки стекол.

Типовой узел отбора для подключения манометра состоит из приварной бобышки с площадкой под уплотнительную прокладку, петлевой трубки, трехходового крана или игольчатого клапана. В качестве уплотнения в резьбовых соединениях между приварной бобышкой, краном и манометром рекомендуется применять паронитовую, фторопластовую или медную прокладку.

Для защиты чувствительного элемента манометра или датчика давления от контакта с агрессивной, вязкой или абразивной измеряемой средой рекомендуется устанавливать прибор в сборе с мембранным разделителем сред, заполненным разделительной жидкостью.

При монтаже манометров в щитах, панелях, стенах или прочих поверхностях рекомендуется использовать фланцы и скобы.

Прибор необходимо исключить из эксплуатации и сдать в ремонт в случае, если: прибор не работает; стекло разбито или повреждено; стрелка движется скачками или не возвращается к нулевой отметке; погрешность показаний превышает допустимое значение. При отсутствии давления стрелка должна находиться в пределах участка нулевой отметки. Отклонение стрелки за пределы этого участка свидетельствует о неисправности прибора.

После монтажа необходимо открыть клапан на пробке прибора (положение OPEN) или проколоть/срезать специальный выступ (в зависимости от типа пробки).

Химический насос с магнитной муфтой Argal TMB 20

Технические данные

Расход, м3/ч: 1;
Входной патрубок, мм: 20;
Давление, м.в.ст.: 1,6;
Выходной патрубок, мм: 20;
Мощность, кВт: 0,029;
ДхШхВ, см: 21х9х13;
Обороты в минуту: 2900;
Вес, кг: 2,2;
Напряжение, В: 220.

Химический насос Argal TMB 20 относится к малой серии насосов с магнитной муфтой, рассчитанной на небольшую производительность. Корпус насоса выполнен из полипропилена, армированного стекловолокном. Насос TMB 20 обеспечивает производительность от 0,1 до 1,4 м3/час (от 1,6 до 23,3 л/мин) и напор до 3 метров.

Насос TMB 20 может иметь только резьбовое присоединение. Двигатель насоса только однофазный (220 вольт).

Внутреннее устройство насоса Argal TMB 20

На изображении цифрами показаны: 1) – корпус насоса, внутри которого находятся подшипники из армированного тефлона PTFE 2) – задняя крышка корпуса 3) – уплотнительное кольцо, которое герметизирует стык корпуса насоса и его задней крышки 4) – рабочее колесо со встроенным ведомым магнитом 5) – направляющие втулки 6) – болты корпуса 7) – внешний или ведущий магнит 8) – электродвигатель

Габаритный чертеж насоса Argal TMB 20

Серия малых герметичных насосов Argal TMB (Италия) используется для перемещения небольших объемов химически активных жидкостей в лабораториях, в фасовочных цехах, на производстве. Корпус из армированного полипропилена (для одной модели TMB 35 также из фторопласта) позволяет работать с большинством агрессивных сред. Насосы Argal TMB снабжены магнитной муфтой и исключают любые утечки жидкости при работе.

Расшифровка полного обозначения насосов argal TMB

Разберем пример маркировки насоса TMB 20 WR-V-N1-B-N1
TMB 20 – типоразмер насоса.
WR – корпус из полипропилена (GF – из фторопласта).
V – уплотнительные кольца из FKM (Viton).
N1 – внутренняя конструкция (без альтернативы).
B – резьба BSP (соответствует резьбе ГОСТ 6357-81), P – соединение под шланг.
N1 – стандартный однофазный двигатель (без альтернативы).

Рисунок 1. На изображении показан насос Argal TMB в разрезе. 1) – входной патрубок, 2) – корпус насоса, 3) – выходной патрубок, 4) – рабочее колесо, 5) – внешний магнит (ведущий), 6) – внутренний магнит (ведомый).

Условия эксплуатации

– Перекачиваемая жидкость должна иметь температуру в диапазоне от 0 до +60 °C.

– Вязкость жидкости должна быть до 20 сстокс.

– Плотность жидкости не должна превышать 1,1 кг/дм3.
– Температура окружающей среды при работе насосов от 0 до +45 °C.

– Насосы не допускают сухого хода.
– Наличие твердых частиц по указанию производителя может уменьшить срок службы насосов. Ускоренный выход насоса из строя зависит от количества, диаметра частиц и степени их абразивости. Более точные данные не приводятся.

Электродвигатели

На малых насосах Argal TMB используются только однофазные электродвигатели на 220 вольт и 50 герц.
Все двигатели двухполюсные на 2700-2800 оборотов в минуту .
Класс изоляции E (изоляция обмоток выдерживает температуру до +120 °C).
Двигатели имеют встроенную тепловую защиту.

Используемые материалы

Корпуса насосов и рабочие колеса насосов Argal TMB из GFR-PP (полипропилен, армированный стекловолокном). Одна модель TMB 35 также может быть из фторопласта PVDF.

Направляющая втулка GFR/PTFE (Тефлон, усиленный стекловолокном).

Вал – алюминиевая керамика с покрытием PTFE (тефлон).
Уплотнительные кольца из FKM (Viton).

Внешние болты на корпусе из нержавеющей стали.

Купить химический насос с магнитной муфтой Argal TMB 20 Вы можете сделав заказ по электронной почте [email protected] или позвонив по телефону +7 (343) 311-13-14

Мы предлагаем

УралВагонЗавод

Тип	универсальное транспортное средством рамной конструкции с двумя ведущими мостами, с управляемыми передними и задними колесами, с передними и задними направляющими железнодорожными колесами.
Двигатель	дизель TCD 2013 L04 2V, отвечающий экологическим нормам «Tier-3»
Номинальная мощность двигателя, кВт (л. с.)	122 (164)
Номинальное тяговое усилие, кН (кгс)	45 (4589)
Максимальное тяговое усилие, кН	50
Максимальная допустимая скорость движения по рельсовому пути одиночного ТМВ-2 в режиме “Заяц”на подъеме до 5% , км/ч	14 (в зависимости от состояния рельсового пути)
Минимальный радиус горизонтальной кривой, проходимой на железнодорожном ходу, м	80
Диаметр ж-д. колеса по кругу катания, мм	260
База шасси, мм	3200±10
Дорожный просвет, мм, не менее	380
Габаритные размеры, мм
– ширина	2445±50
– длина с плитой DIN-15432:2008 и задней автосцепкой	6600±50
– длина с передней и задней автосцепкой	7100±50
– высота	3400±50
Колея, на колесном ходу, мм	1590±20
Колея, на железнодорожном ходу, мм	1520
Масса самоходного шасси , кг:
– конструкционная (сухая)	9100±250
– эксплуатационная	9730±250
Максимальная грузоподъемность кузова, кг	3000
Тип автосцепки	совместимый с СА-З
Высота оси автосцепок от уровня головки рельса, мм	1060±20
Наибольшие преодолеваемые препятствия на пневмоколёсном ходу, º:
– подъем и спуск	18
– продольный угол проходимости	40
Длительность непрерывной работы без дозаправки топливом при загрузке двигателя не более 80% от эксплуатационной мощности, моточасов, не менее	16
Время подготовки дизеля к работе и время его пуска (при температуре окружающего воздуха минус 40 °С), мин, не более	30
Максимальная скорость движения на колесном ходу, км/ч
«ТР» – «Черепаха»	7
«ТА» – «Черепаха»	14
«ТР» – «Заяц»	14
«ТА» – «Заяц»	38
Скорость движения по рельсовому пути ТМВ-2 с вагонами в режиме “Черепаха”, при номинальном тяговом усилии на подъёме до 5%, км/ч	5

Seraseq® gDNA TMB Mix Score 20

В иммуноонкологии цель состоит в том, чтобы дать иммунной системе пациента возможность обнаруживать и уничтожать раковые клетки. Иммунная система обычно может защищать от рака, за исключением случаев, когда раку удается избежать его, поскольку у людей с ослабленным иммунитетом выше вероятность развития рака. Ингибиторы контрольных точек, которые недавно улучшили прогноз для значительного числа онкологических пациентов, работают, блокируя ингибирующие молекулы, такие как PD-L1 и CTLA-4, которые могут позволить раку уклоняться от адаптивной иммунной системы.Однако, если ослабить иммунную систему, использование ингибиторов контрольных точек связано со значительным риском развития аутоиммунного заболевания. Кроме того, часто ингибиторы контрольных точек неэффективны.

Чтобы максимизировать безопасность и эффективность ингибиторов контрольных точек, полезно идентифицировать пациентов, которые, вероятно, ответят на их использование. Поскольку адаптивная иммунная система может обнаруживать изменения белков, считается, что количество соматических мутаций, приводящих к таким изменениям, может коррелировать с эффективностью.Показатель немыхающих соматических мутаций на мегабазу кодирующей ДНК был назван бременем мутаций опухоли (TMB), что показало некоторую корреляцию с эффективностью ингибиторов контрольных точек. Оценка TMB добавляется ко многим NGS-тестам, чтобы их можно было использовать для отбора пациентов в клинических испытаниях I-O и, возможно, в качестве сопутствующей диагностики к этим методам лечения. Однако также известно, что показатели TMB могут значительно различаться между анализами и особенно в отношении уровней, которые могут быть клиническими точками принятия решения.

Чтобы улучшить и согласовать измерение TMB, мы сгенерировали и охарактеризовали нормальные опухолевые линии клеток человека с разными оценками TMB путем полного секвенирования экзома для использования в проверке целевых анализов TMB на основе панели NGS и в качестве контроля для измерений TMB в IO проекты клинических исследований.

Эталонные материалы TMB сформированы как геномная ДНК (очищенная смесь) и / или FFPE (требуется экстракция).

гДНК ТМВ Референсные стандарты:
Референсные стандарты изготовлены из клеточных линий рака легких человека и соответствующих им «нормальных» клеточных линий из периферической крови тех же пациентов.

100% нормальные для опухоли соответствующие эталонные стандарты
очищенная смесь гДНК, готовая для ввода в WES или нацеленную подготовку библиотеки NGS
диапазон оценок TMB
произведено на GMP-совместимых и сертифицированных ISO 13485 предприятиях

Втулка рычага Подушка двигателя задняя Febest TMB-20 Oem 12371-11600: Automotive

В настоящее время недоступен.
Мы не знаем, когда и появится ли этот товар в наличии.

Убедитесь, что это подходит введя номер вашей модели.
ГАРАНТИЯ 1 ГОД. На все запчасти Febest предоставляется гарантия сроком 1 год, подкрепленная отличным сервисным обслуживанием.
КАЧЕСТВО – ЭТО ВСЕ: синтетическая смазка, которую использует Фебест, в 10 раз дороже, чем наши конкуренты, и служит в 3 раза дольше.
НЕМЕЦКИЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА: Немецкие специалисты по контролю качества Febests следят за тем, чтобы все детали были высочайшего качества. Мы специально разработали металлы и каучуки, которые создают сверхпрочный и долговечный конечный продукт.

› См. Дополнительные сведения о продукте

Анализ 100 000 геномов рака человека раскрывает картину бремени мутаций опухолей | Геномная медицина

Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Иммунотерапия рака достигает совершеннолетия. Природа. 2011; 480: 480–9.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, et al. Безопасность, активность и иммунные корреляты антитела против PD-1 при раке. N Engl J Med. 2012; 366: 2443–54.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

Бракарда С., Альтавилла А., Хамзай А., Сисани М., Марроколо Ф., Дель Буоно С. и др. Блокада иммунологических контрольных точек при злокачественных новообразованиях почек, простаты и уротелия. Семин Онкол. 2015; 42: 495–505.

Артикул PubMed Google ученый

Ле Д. Т., Урам Дж. Н., Ван Х., Бартлетт Б. Р., Кемберлинг Х., Эйринг А. Д. и др. Блокада PD-1 в опухолях с дефицитом репарации несовпадений. N Engl J Med. 2015; 372: 2509–20.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, George S, Hammers HJ, Srinivas S и др. Ниволумаб в сравнении с эверолимусом при запущенной почечно-клеточной карциноме. N Engl J Med. 2015; 373: 1803–13.

CAS Статья PubMed Google ученый

Розенберг Дж., Хоффман-Сенситс Дж., Паулс Т., Ван дер Хейден М.С., Балар А.В., Некки А. и др. Атезолизумаб у пациентов с местнораспространенной и метастатической уротелиальной карциномой, у которых наблюдается прогрессирование после лечения химиотерапией на основе платины: одноэтапное многоцентровое исследование фазы 2.Ланцет. 2016; 387: 1909–20.

CAS Статья PubMed Google ученый

Pardoll DM. Блокада иммунных контрольных точек в иммунотерапии рака. Нат Рев Рак. 2012; 12: 252–64.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

Чен Л., Эш С., Брэди В.А., Хеллстром И., Хеллстром К.Э., Ледбеттер Дж. А. и др. Костимуляция противоопухолевого иммунитета с помощью контррецептора B7 для молекул CD28 и CTLA-4 Т-лимфоцитов.Клетка. 1992; 71: 1093–102.

CAS Статья PubMed Google ученый

Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Повышение противоопухолевого иммунитета за счет блокады CTLA-4. Наука. 1996; 271: 1734–6.

CAS Статья PubMed Google ученый

10.

Хирано Ф, Канеко К., Тамура Х, Донг Х, Ван С., Итикава М. и др. Блокада B7-h2 и PD-1 моноклональными антителами усиливает терапевтический иммунитет против рака.Cancer Res. 2005; 65: 1089–96.

CAS PubMed Google ученый

11.

Brignone C, Gutierrez M, Mefti F, Brain E, Jarcau R, Cvitkovic F, et al. Химиоиммунотерапия первой линии при метастатической карциноме молочной железы: комбинация паклитаксела и IMP321 (LAG-3Ig) усиливает иммунные ответы и противоопухолевую активность. J Transl Med. 2010; 8: 71.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

12.

Солиман Х. Х., Джексон Э., Нойгер Т., Дис Э. К., Харви Р. Д., Хан Х и др. Первое исследование фазы I перорального иммуномодулятора индоксимода в сочетании с доцетакселом на людях у пациентов с метастатическими солидными опухолями. Oncotarget. 2014; 5: 8136–46.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

13.

Калабро Л., Церезоли Г.Л., ди Пьетро А., Кутая О., Морра А., Ибрагим Р. и др. Блокада CTLA4 при мезотелиоме: наконец, конкурирующая стратегия по сравнению с цитотоксической / целевой терапией? Cancer Immunol Immunother.2015; 64: 105–12.

CAS Статья PubMed Google ученый

14.

Кастро М.П., Гольдштейн Н. Дефицит репарации несоответствий, связанный с полной ремиссией к комбинированной иммунотерапии лигандом запрограммированной гибели клеток у пациента со спорадической уротелиальной карциномой: иммунотерапевтические соображения. J Immunother Cancer. 2015; 3:58.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

15.

Саншайн Дж., Таубе Дж. М.. Ингибиторы PD-1 / PD-L1. Curr Opin Pharmacol. 2015; 23: 32–8.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

16.

Ибрагим Р., Стюарт Р., Шалаби А. Блокада PD-L1 для лечения рака: MEDI4736. Семин Онкол. 2015; 42: 474–83.

CAS Статья PubMed Google ученый

17.

Чжай Л., Спрангер С., Биндер Д.К., Грицина Г., Лауинг К.Л., Джайлс Ф.Дж. и др.Молекулярные пути: нацелены на IDO1 и другие триптофандиоксигеназы для иммунотерапии рака. Clin Cancer Res. 2015; 21: 5427–33.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

18.

Prieto PA, Yang JC, Sherry RM, Hughes MS, Kammula US, White DE, et al. Блокада CTLA-4 ипилимумабом: длительное наблюдение за 177 пациентами с метастатической меланомой. Clin Cancer Res. 2012; 18: 2039–47.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

19.

Topalian SL, Taube JM, Anders RA, Pardoll DM. Биомаркеры, управляемые механизмами, для определения блокады иммунных контрольных точек при лечении рака. Нат Рев Рак. 2016; 16: 275–87.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

20.

Ризви Н.А., Хеллманн М.Д., Снайдер А., Квистборг П., Макаров В., Гавел Дж. Дж. И др. Иммунология рака. Мутационный ландшафт определяет чувствительность к блокаде PD-1 при немелкоклеточном раке легкого.Наука. 2015; 348: 124–8.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

21.

Снайдер А., Макаров В., Мергуб Т., Юань Дж., Зарецкий Ю.М., Деричард А. и др. Генетическая основа клинического ответа на блокаду CTLA-4 при меланоме. N Engl J Med. 2014; 371: 2189–99.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

22.

Ван Рой Н., ван Бюрен М.М., Филипс Д., Велдс А., Тоивз М., Хеемскерк Б. и др.Анализ экзома опухоли выявляет неоантиген-специфическую реактивность Т-клеток в ипилимумаб-чувствительной меланоме. JCO. 2013; 31: e439–42.

Артикул Google ученый

23.

Ван Аллен Е.М., Мяо Д., Шиллинг Б., Шукла С.А., Бланк С., Циммер Л. и др. Геномные корреляты ответа на блокаду CTLA4 при метастатической меланоме. Наука. 2015; 350: 207–11.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

24.

Hainaut P, Hollstein M. p53 и рак человека: первые десять тысяч мутаций. Adv Cancer Res. 2000. 77: 81–137.

CAS Статья PubMed Google ученый

25.

Денисенко М.Ф., Пао А, Тан М, Пфейфер Г.П. Предпочтительное образование аддуктов бензо [a] пирена в горячих точках мутации рака легких в P53. Наука. 1996. 274: 430–2.

CAS Статья PubMed Google ученый

26.

Александров Л.Б., Джу Ю.С., Хаасе К., Ван Лоо П., Мартинкорена И., Ник-Зайнал Ф. и др. Мутационные сигнатуры, связанные с курением табака при раке человека. Наука. 2016; 354: 618–22.

CAS Статья PubMed Google ученый

27.

Brash DE, Rudolph JA, Simon JA, Lin A, McKenna GJ, Baden HP, et al. Роль солнечного света в раке кожи: УФ-индуцированные мутации p53 в плоскоклеточной карциноме. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1991; 88: 10124–8.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

28.

Александров Л.Б., Ник-Зайнал С., Клин Д.К., Апарисио С.А., Бехяти С., Бьянкин А.В. и др. Сигнатуры мутационных процессов при раке человека. Природа. 2013; 500: 415–21.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

29.

McMurray CT, Tainer JA. Рак, кадмий и целостность генома.Нат Жене. 2003; 34: 239–41.

CAS Статья PubMed Google ученый

30.

Джексон С.П., Бартек Дж. Реакция на повреждение ДНК в биологии человека и болезнях. Природа. 2009; 461: 1071–8.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

31.

Мартин С.А., лорд С.Дж., Эшворт А. Терапевтическое воздействие на путь репарации несоответствия ДНК. Clin Cancer Res 2010; N Engl J Med: 5107–13.

32.

Модрич П. Восстановление несоответствия, генетическая стабильность и рак. Наука. 1994; 266: 1959–60.

CAS Статья PubMed Google ученый

33.

Prolla TA, Pang Q, Alani E, Kolodner RD, Liskay RM. Взаимодействия MLh2, PMS1 и MSh3 во время инициации репарации ошибочного спаривания ДНК у дрожжей. Наука. 1994; 265: 1091–3.

CAS Статья PubMed Google ученый

34.

Gibson SL, Narayanan L, Hegan DC, Buermeyer AB, Liskay RM, Glazer PM. Сверхэкспрессия фактора репарации несоответствия ДНК, PMS2, придает гипермутабильность и устойчивость к повреждению ДНК. Cancer Lett. 2006; 244: 195–202.

35.

Цинь X, Лю Л., Герсон С.Л. Мыши с дефектом по гену несовпадения ДНК PMS2 являются сверхчувствительными к MNU-индуцированной лимфоме тимуса и частично защищены трансгенной экспрессией человеческого MGMT. Онкоген. 1999; 18: 4394–400.

CAS Статья PubMed Google ученый

36.

Thibodeau SN, French AJ, Roche PC, Cunningham JM, Tester DJ, Lindor NM. Измененная экспрессия hMSh3 и hMLh2 в опухолях с микросателлитной нестабильностью и генетическими изменениями в генах репарации несовпадений. Cancer Res. 1996; 56: 4836–40.

CAS PubMed Google ученый

37.

Дюваль А., Хамелин Р. Мутации в кодирующих повторяющихся последовательностях в человеческих раковых опухолях с дефицитом репарации несовпадений в сторону новой концепции генов-мишеней для нестабильности.Cancer Res. 2002; 62: 2447–54.

CAS PubMed Google ученый

38.

Пелтомяки П. Роль дефектов репарации несоответствия ДНК в патогенезе рака человека. JCO. 2003; 21: 1174–9.

Артикул Google ученый

39.

Зисман М., Сака А., Миллар А., Найт Дж., Чепмен В., Бапат Б. Метилирование аденоматозного полипоза кишечной палочки при раке эндометрия чаще происходит в опухолях с фенотипом микросателлитной нестабильности.Cancer Res. 2002; 62: 3663–6.

CAS PubMed Google ученый

40.

Линч HT, Линч Дж. Синдром Линча: генетика, естественная история, генетическое консультирование и профилактика. J Clin Oncol. 2000; 18: 19С – 31.

CAS PubMed Google ученый

41.

Мияки М., Нисио Дж., Кониси М., Кикучи-Яносита Р. Резкая генетическая нестабильность опухолей и нормальных тканей при синдроме Тюрко.Онкоген. 1997; 15: 2877–81.

CAS Статья PubMed Google ученый

42.

Nagy R, Sweet K, Eng C. Синдромы наследственного рака с высокой проникающей способностью. Онкоген. 2004; 23: 6445–70.

CAS Статья PubMed Google ученый

43.

Mensenkamp AR, Vogelaar IP, van Zelst-Stams WA, Goossens M, Ouchene H, Hendriks-Cornelissen SJ, et al. Соматические мутации в MLh2 и MSh3 являются частой причиной дефицита восстановления несоответствия в опухолях, подобных синдрому Линча.Гастроэнтерология. 2014; 146: 643–6. e8.

CAS Статья PubMed Google ученый

44.

Pursell ZF, Isoz I, Lundström EB, Johansson E, Yeast KTA, DNA. Полимераза ε участвует в репликации ведущей цепи ДНК. Наука. 2007; 317: 127–30.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

45.

Church DN, Briggs SE, Palles C, Domingo E, Kearsey SJ, Grimes JM, et al.Мутации ДНК-полимеразы ε- и δ-экзонуклеазных доменов при раке эндометрия. Hum Mol Gen.2013; 22: 2820–8.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

46.

Palles C, Cazier JB, Howarth KM, Domingo E, Jones AM, Broderick P, et al. Мутации зародышевой линии, влияющие на проверочные домены POLE и POLD1, предрасполагают к колоректальным аденомам и карциномам. Нат Жене. 2013; 45: 136–44.

CAS Статья PubMed Google ученый

47.

Lange SS, Takata K, Wood RD. ДНК-полимеразы и рак. Нат Рев Рак. 2011; 11: 96–110.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

48.

Бриггс С., Томлинсон И. Мутации ε и δ зародышевой линии и соматической полимеразы определяют новый класс гипермутированного колоректального и эндометриального рака. J Pathol. 2013; 230: 148–53.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

49.

Негрони М., Бук Х. Ретровирусная рекомбинация: что движет переключателем? Nat Rev Mol Cell Bio. 2001; 2: 151–5.

CAS Статья Google ученый

50.

Петижан А., Мате Е., Като С., Ишиока С., Тавтиджан С.В., Эно П. и др. Влияние функциональных свойств мутантного p53 на паттерны мутаций TP53 и фенотип опухоли: уроки недавних разработок в базе данных IARC TP53. Hum Mutat. 2007; 28: 622–9.

CAS Статья PubMed Google ученый

51.

Лоуренс М.С., Стоянов П., Полак П., Крюков Г.В., Цибульскис К., Сиваченко А. и др. Мутационная гетерогенность рака и поиск новых генов, связанных с раком. Природа. 2013; 499: 214–8.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

52.

Campesato LF, Barroso-Sousa R, Jimenez L, Correa BR, Sabbaga J, Hoff PM, et al. Oncotarget. 2015; 6: 34221–7.

PubMed PubMed Central Google ученый

53.

Johnson DB, Frampton GM, Rioth MJ, Yusko E, Xu Y, Guo X и др. Целевое секвенирование следующего поколения определяет маркеры ответа на блокаду PD-1. Cancer Immunol Res. 2016; 4: 959–67.

Артикул PubMed Google ученый

54.

Network CGAR, Weinstein JN, Colisson EA, Mills GB, Shaw KR, Ozenberger BA, et al. Проект «Атлас генома рака» Пан-раковый аналитический проект. Нат Жене. 2013; 45: 1113–20.

Артикул Google ученый

55.

Frampton GM, Fichtenholtz A, Otto GA, Wang K, Downing SR, He J, et al. Разработка и валидация клинического теста геномного профилирования рака, основанного на массовом параллельном секвенировании ДНК. Nat Biotechnol. 2013; 31: 1023–31.

CAS Статья PubMed Google ученый

56.

He J, Abdel-Wahab O, Nahas MK, Rampal RK, Intlekofer AM, Patel J, et al. Комплексное геномное ДНК / РНК-профили гематологических злокачественных новообразований в клинических условиях.Кровь. 2016; 127: 3004–14.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

57.

Шлиен А., Кэмпбелл Б. Б., де Борха Р., Александров Л. Б., Мерико Д., Клин Д. и др. Комбинированные наследственные и соматические мутации генов восстановления ошибок репликации приводят к быстрому возникновению сверхгипермутированного рака. Нат Жене. 2015; 47: 257–62.

CAS Статья PubMed Google ученый

58.

Li H, Durbin R. Быстрое и точное согласование коротких чтений с преобразованием Барроуза-Уиллера. Биоинформатика. 2009; 25: 1754–60.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

59.

Гомер Н., Нельсон С.Ф. Улучшенное обнаружение вариантов благодаря локальному повторному выравниванию коротко читаемых данных секвенирования следующего поколения с использованием SRMA. Genome Biol. 2010; 11: R99.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

60.

Маккенна А., Ханна М., Бэнкс Е., Сиваченко А., Цибульскис К., Керницкий А. и др. Genome Res. 2010; 20: 1297–303.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

61.

Цибульскис К., Лоуренс М.С., Картер С.Л., Сиваченко А., Джаффе Д., Сугнез С. и др. Чувствительное обнаружение соматических точечных мутаций в нечистых и гетерогенных образцах рака. Nat Biotechnol. 2013; 31: 213-9.

62.

Бергер М.Ф., Ходис Э., Хеффернан Т.П., Дерибе Ю.Л., Лоуренс М.С., Протопопов А. и др.Секвенирование генома меланомы выявляет частые мутации PREX2. Природа. 2012; 485: 502–6.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

63.

Бэмфорд С., Доусон Е., Форбс С., Клементс Дж., Пететт Р., Доган А. и др. База данных и веб-сайт COSMIC (Каталог соматических мутаций при раке). Br J Рак. 2004. 91: 355–8.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

64.

Sun JX, Frampton G, Wang K, Ross JS, Miller VA, Stephens PJ и др. Вычислительный метод определения статуса соматического варианта по сравнению с вариантом зародышевой линии на основе целевого секвенирования нового поколения клинических образцов рака без соответствующего нормального контроля. Cancer Res. 2014; 74 (19С): 1893.

Артикул Google ученый

65.

Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, Samocha KE, Banks E, Fennell T, et al. Анализ генетической изменчивости, кодирующей белок, у 60 706 человек.Природа. 2016; 536: 285–91.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

66.

Стори Дж. Д., Тибширани Р. Статистическая значимость для полногеномных исследований. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2003; 100: 9440–5.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

67.

Кане Д.П., Щербакова П.В. Распространенная мутация ε-ДНК-полимеразы, связанная с раком, вызывает исключительно сильный мутаторный фенотип, указывающий на дефекты верности, отличные от потери корректуры.Cancer Res. 2014; 74: 1895–901.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

68.

Шихаб Х.А., Роджерс М.Ф., Гоф Дж., Морт М., Купер Д.Н., Дэй И.Н. и др. Интегративный подход к прогнозированию функциональных эффектов некодирования и вариации кодирующей последовательности. Биоинформатика. 2015; 31: 1536–43.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

69.

Чжоу Дж., Троянская О.Г. Прогнозирование эффектов некодирующих вариантов с помощью модели последовательности на основе глубокого обучения. Нат методы. 2015; 12: 931–4.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

70.

Huang YH, Gulko B, Siepel A. Быстрое масштабируемое прогнозирование вредоносных некодирующих вариантов на основе функциональных и популяционных геномных данных. Нат Жене. 2017.

71.

Wilson MD, Benlekbir S, Fradet-Turcotte A, Sherker A, Julien JP, McEwan A, et al.Структурная основа распознавания модифицированных нуклеосом 53BP1. Природа. 2016; 536: 100–3.

CAS Статья PubMed Google ученый

72.

Ochs F, Somyajit K, Altmeyer M, Rask MB, Lukas J, Lukas C. 53BP1 способствует точности гомологически направленной репарации ДНК. Nat Struct Mol Biol. 2016; 23: 714–21.

CAS Статья PubMed Google ученый

73.

Хуанг Ф.В., Ходис Э., Сюй М.Дж., Крюков Г.В., Чин Л., Гарравэй Л.А.Часто повторяющиеся мутации промотора TERT в меланоме человека. Наука. 2013; 339: 957–9.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

74.

Мелтон С., Рейтер Дж. А., Спейсек Д. В., Снайдер М. Нат Генет. 2015; 47: 710–6.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

75.

Катаока К., Сираиси Ю., Такеда Ю., Саката С., Мацумото М., Нагано С. и др.Аберрантная экспрессия PD-L1 из-за нарушения 3′-UTR при множественном раке. Природа. 2016; 534: 402–6.

CAS Статья PubMed Google ученый

TMB20 – TMB TV

1			11
	МУНИСА РИЗАЕВА			MURAT BOZ
	БОЛЬДИ ЮРАК			SEVGİLİM
	(ОЗБЕКИСТАН)			(TÜRKİYE)
	Oy Ver	динле Ваш браузер не поддерживает аудио элементы.		Oy Ver	динле Ваш браузер не поддерживает аудио элементы.
2			12
	İREM DERİCİ			HADİSE
	VAZGEÇTİM İNAN			ОЛСАН
	(TÜRKİYE)			(TÜRKİYE)
	Oy Ver	динле Ваш браузер не поддерживает аудио элементы.		Oy Ver	динле Ваш браузер не поддерживает аудио элементы.
3			13
	ДИМАШ КУДАЙБЕРГЕН			ДАН БАЛАН И ИНДИ
	Я СКУЛЯЮ ПО ТЕБЕ			ДИŞАТ О ЛЮБВИ
	(КАЗАКИСТАН)			(МОЛДОВА)
	Oy Ver	динле Ваш браузер не поддерживает аудио элементы.		Oy Ver	динле Ваш браузер не поддерживает аудио элементы.
4			14
	RÖYA & RAUF			CAN BONOMO
	OLAR			YİNE KARŞILAIRSAK
	(АЗЕРБАЙКАН)			(TÜRKİYE)
	Oy Ver	динле Ваш браузер не поддерживает аудио элементы.		Oy Ver	динле Ваш браузер не поддерживает аудио элементы.
5			15
	ТАМГА			ДЖАХОНГИР ОТАДЖОНОВ
	КИРГИЗ УУЛУ			ОЙНАСИН
	(КИРГИЗИСТАН)			(ОЗБЕКИСТАН)
	Oy Ver	динле Ваш браузер не поддерживает аудио элементы.		Oy Ver	динле Ваш браузер не поддерживает аудио элементы.
6			16
	GÜLÇİN ERGÜL			РУЧНОЙ ЙЕНЕР
	BENİ BU RÜYADAN UYANDIRMA			БОГУНА
	(TÜRKİYE)			(TÜRKİYE)
	Oy Ver	динле Ваш браузер не поддерживает аудио элементы.		Oy Ver	динле Ваш браузер не поддерживает аудио элементы.
7			17
	НИЛ КАРАИБРАХИМГИЛ			GÜLŞEN & EDİS
	HEP YANIMDA KAL			НИРВАНА
	(TÜRKİYE)			(TÜRKİYE)
	Oy Ver	динле Ваш браузер не поддерживает аудио элементы.		Oy Ver	динле Ваш браузер не поддерживает аудио элементы.
8			18
	ИННА			ZİRUZA
	НАЗАД			S.O.S
	(РОМАНЯ)			(КАЗАКИСТАН)
	Oy Ver	динле Ваш браузер не поддерживает аудио элементы.		Oy Ver	динле Ваш браузер не поддерживает аудио элементы.
9			19
	AYDIN KURTOLU			İLYAS YALÇINTAŞ
	ŞAHSİYET			КАЛБИМИН КАПИСИ
	(TÜRKİYE)			(TÜRKİYE)
	Oy Ver	динле Ваш браузер не поддерживает аудио элементы.		Oy Ver	динле Ваш браузер не поддерживает аудио элементы.
10			20
	ELNUR			АЛЕЙНА ТИЛКИ
	ПИСТОЛЕТ OLUR			РЕТРОГРАД
	(АЗЕРБАЙКАН)			(TÜRKİYE)
	Oy Ver	динле Ваш браузер не поддерживает аудио элементы.		Oy Ver	динле Ваш браузер не поддерживает аудио элементы.

Профили мутаций молекулярных генов, TMB и влияние прогноза у пациентов европеоидной расы и пациентов из Восточной Азии с аденокарциномой легких – Gu

Введение

Рак легких является ведущей причиной смертности от рака во всем мире. Первичным патологическим типом рака легкого является немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), и большинство НМРЛ классифицируется как аденокарцинома легкого, на которую приходится более 50% случаев рака легких (1).Благодаря лучшему пониманию генетических профилей аденокарциномы легких, таргетная терапия стала важным методом лечения этого типа рака. Мутации рецептора эпидермального фактора роста ( EGFR ) являются наиболее критическими мутациями-драйверами. Частота мутаций EGFR составляет примерно 11% у европейских пациентов с раком легких и 27–34% у азиатских пациентов и достигает 40–60% у азиатских пациентов с аденокарциномой легких (2,3). Клиническое применение ингибиторов EGFR-тирозинкиназы (EGFR-TKI), включая эрлотиниб и гефитиниб, значительно увеличило время выживания пациентов с НМРЛ с мутациями EGFR (4,5).

Мутационная нагрузка опухоли (TMB) – это общее количество несинонимичных мутаций (включая точечную мутацию и инсерционную / делеционную мутацию) на мегабазу соматического основания в опухолевой ткани, то есть плотность мутаций опухолевого гена (6). Вообще говоря, чем больше мутаций таит в себе поражение, тем выше TMB и тем лучше ответ опухоли на иммунотерапию (7). Для большинства опухолей эффективность лечения ингибиторами PD-1 была практически линейной с TMB (8).Более того, для некоторых лекарств (таких как Opdivo), по сравнению с уровнем PD-L1, выбор TMB в качестве биомаркера для прогнозирования эффективности лечения NSCLC может лучше дифференцировать полезную популяцию.

С ростом популярности иммунотерапии и подробных исследований TMB была обнаружена значительная отрицательная корреляция между статусом мутации EGFR и высоким TMB (TMB-H). Однако частота мутаций в генах каждого сигнального пути и их корреляция с TMB до сих пор не ясны.Роль мутации EGFR и TMB в прогнозе также неубедительна (9).

Таким образом, в этом исследовании были рассмотрены результаты теста EGFR и данные о выживаемости 647 китайских пациентов с аденокарциномой легких. Секвенирование всего экзома (WES) и данные о выживаемости 454 случаев аденокарциномы легких были загружены из базы данных Атласа генома рака (TCGA). Эти две группы были стратифицированы в зависимости от стадии заболевания и этнической группы с последующим сравнительным анализом.Поскольку приведенные выше выводы основаны на различных методах генетического тестирования, в этом исследовании WES проводился на опухолевых тканях 49 китайских пациентов с запущенной аденокарциномой легких. Эти данные сравнивались с данными WES от пациентов европеоидной расы в базе данных TCGA для дальнейшего прямого сравнительного анализа. Результаты показали, что сигнальные пути опухоли и их взаимосвязь с TMB обнаруживают различия в разных этнических группах, и стратегии иммунотерапии также могут отличаться в зависимости от TMB.

Методы

Данные китайских пациентов с аденокарциномой легких на поздней стадии

Все клинические данные и мутации гена-водителя у китайских пациентов с НМРЛ были ретроспективно собраны в Шанхайской легочной больнице. Наблюдательный совет учреждения одобрил это исследование Шанхайской легочной больницы. Статус мутации EGFR определяли с помощью системы устойчивых к амплификации мутаций (ARMS, AmoyDx).

Данные пациентов в базе данных TCGA

Все проанализированные данные были загружены с помощью TCGAbiolinks (8), которые могут получить доступ к общему объему геномных данных (GDC) Национального института рака (NCI) через интерфейс прикладного программирования (API) GDC для поиска, загрузки и подготовки соответствующих данных для анализа. in R. Вкратце, данные соматической мутации аденокарциномы легких из проекта Cancer Genome Atlas Lung Adenocarcinoma (TCGA-LUAD) (10) были найдены и загружены с помощью GDCquery и GDCprepare, а клинические данные пациентов были загружены с помощью GDCquery_clinic.Затем данные были объединены и отфильтрованы с использованием нескольких пакетов в R, таких как dplry и stringr (11).

Были построены кривые Каплана-Мейера, и регрессионный анализ Кокса был выполнен с использованием Survminer (12) и пакета выживания, который предоставляет функции для облегчения анализа и визуализации выживаемости в R.

Секвенирование нового поколения

Мы создали библиотеки целевого захвата для раскрытия и экзонов из нативной ДНК, используя xGen ^® Exome Research Panel (Integrated DNA Technologies, Inc., Иллинойс, США) и набор для подготовки библиотеки ДНК TruePrep V2 для Illumina (# TD501, Вазим, Нанкин, Китай). Мы также сгенерировали данные последовательностей с парными концами с помощью аппарата Illumina HiSeq. Данные последовательности сравнивали с эталонным геномом человека (сборка NCBI 37) с помощью BWA (13) и сортировали; повторяющиеся данные ПЦР были удалены с помощью SAMtools (14). Вызов соматической мутации производился с помощью VarDict (15).

Аннотация и анализ вариантов

Файлы vcf, содержащие соматические мутации, созданные с помощью VarDict, были аннотированы с помощью ANNOVAR (16), а затем преобразованы в файлы MAF с помощью maftools (17).

Подсчет мутаций и анализ путей

В файлах MAF пациентов из Восточной Азии и данных о вариантах TCGA все синонимичные мутации были удалены. Номера вариантов для каждого пациента были подсчитаны с помощью maftools. Расчет TMB (мутации / MB) включал только несинонимичные мутации. Пациенты, у которых TMB был> медианы TMB, были определены как имеющие статус «TMB-H» (TMB-high), тогда как пациенты, у которых TMB был ≤ медианы TMB, были определены как имеющие статус «TMB-L» (TMB-low). .Гены, участвующие в онкогенных сигнальных путях, были отобраны и подверглись анализу путей. Онкогенные пути были обобщены в предыдущей работе (18). OncoPrint был создан с помощью ComplexHeatmap (19).

Статистический анализ

Точный тест Фишера использовался для сравнения данных частоты между двумя или более группами. Тест Краскела-Уоллиса выполняли для сравнения трех или более групп данных вариантного подсчета, а тест Вилкоксона использовали для сравнения двух групп данных вариантного подсчета.Для множественной коррекции теста FDR был измерен для общей точности.

Результаты

Данные пациентов с китайской аденокарциномой легких и база данных TCGA

Данные китайской аденокарциномы легких были получены из 647 случаев в Шанхайской легочной больнице. Мутации EGFR были обнаружены у 57% пациентов с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР), а пациенты на ранней и поздней стадиях составили 64.5% и 35,5% всех случаев с мутациями, соответственно ( Таблица S1 ). В данных WES по 454 пациентам с аденокарциномой легких из TCGA, выходцам из Азии, европеоидной расы и афроамериканцам приходилось 1,8%, 86,6% и 11,7% соответственно. Среди пациентов европеоидной расы пациенты с ранней стадией заболевания составили 78,4%.

Таблица S1 Клинические особенности пациентов с аденокарциномой легких из Восточной Азии и база данных Атласа генома рака (TCGA)
Полная таблица

Анализ данных WES у разных этнических групп: распределение генных мутаций в каждом сигнальном пути

Из 454 пациентов, чьи данные WES были загружены из базы данных TCGA, только 79 пациентов из европеоидной расы имели диагноз аденокарциномы легкого на поздней стадии.Среди 61 китайского пациента с НМРЛ с данными WES, 12 пациентов с плоскоклеточной карциномой легкого (LUSC) были удалены, в результате чего осталось 49 аденокарциномы легкого. Однако, поскольку все китайские пациенты с аденокарциномой легких имели запущенную стадию заболевания, в этом исследовании сравнивались данные WES этих двух групп пациентов (, рисунок S1 ). Гены были классифицированы по 11 сигнальным путям (RTK-RAS, NRF2, TGF-β, PI3K, WNT, MYC, Hippo, p53, клеточный цикл, Notch и DDR), и была проанализирована частота мутаций в генах каждого сигнального пути. ( Рисунок S2 ).В целом, частота мутаций значительно различалась среди пациентов разных национальностей, особенно у NOTCh3 и TGF β R2 ( Рисунок S2 ). Частота мутаций в путях TGF-β и RTK-RAS у китайских пациентов была значительно выше, чем у пациентов европеоидной расы, со значениями P 0,012 и 0,016 соответственно (, рис. 1A, ).

Рисунок S1 Рабочий процесс этого исследования.TCGA-LUAD, Аденокарцинома легких Атлас генома рака; LUSC, плоскоклеточный рак легкого; WES – секвенирование всего экзома; TMB, мутационная нагрузка опухоли.

Рисунок S2 Частота генов среди 11 сигнальных путей между восточноазиатскими и белыми с развитой аденокарциномой легких. TMB, мутационная нагрузка опухоли; TCGA, Атлас генома рака.

Рисунок 1 Частота мутаций 11 сигнальных путей и различия в среднем количестве вариантов среди 11 сигнальных путей между TCGA и восточноазиатскими.(A) Частота мутаций пути TGFβ и RTK-RAS у пациентов из Восточной Азии была значительно выше, чем у TCGA (все стадии). (B) Варианты количества сигнальных путей в Восточной Азии. (C) Варианты количества генов с частотой более 20% в Восточной Азии. (D) Варианты количества сигнальных путей в данных из TCGA. (E) Варианты количества генов с частотой более 20% по данным TCGA. TCGA, Атлас генома рака.

Не наблюдалось значительных различий в среднем количестве вариантов в 11 сигнальных путях у китайских пациентов (P = 0.258, Рисунок 1B ). Среднее количество вариантов не показало значимых различий между мутантными генами, частота которых превышала 20% (P = 0,568, , рисунок 1C, ). Однако у пациентов европеоидной расы среднее количество вариантов у пациентов с мутациями в сигнальных путях MYC, DDR и Notch было значительно выше, чем у пациентов с мутациями в пути RTK-RAS (P <0,001, , рис. 1D, ). Среднее количество вариантов, сегрегированных в соответствии с мутациями в отдельных генах с частотой более 20%, также показало значительные различия (P = 0.041, Рисунок 1E ), что, вероятно, связано с более низким медианным количеством вариантов у пациентов с мутациями TP53 . Никакой существенной корреляции между мутационным статусом этих 11 сигнальных путей и прогнозом не наблюдалось ( Рисунок S3 ).

Рисунок S3 Анализ ОС между мутацией и группой дикого типа в 11 сигнальных путях.ОС, общая выживаемость.

Восемнадцать генов из базы данных TCGA и 6 генов из китайской популяции в 11 сигнальных путях достоверно коррелировали с TMB

В этом исследовании анализировалась ассоциация TMB со всеми генами в 11 сигнальных путях у пациентов разных национальностей ( Рисунок S4 ). Результаты выявили значительную корреляцию между TMB и мутационным статусом 18 генов у пациентов из базы данных TCGA. мутации EGFR были в значительной степени связаны с TMB-L, в то время как мутации в оставшихся 17 генах значимо коррелировали с TMB-H в TCGA ( рисунок S4A , рисунок 2A, B ). Мутации 6 генов показали значительную корреляцию с TMB-H в китайской популяции ( Рисунок S4B ). Гены вне 11 сигнальных путей, которые в значительной степени связаны с TMB, суммированы в Table S2 .

Рисунок S4 (A) Восемнадцать генов из базы данных TCGA и (B) 6 генов из китайской популяции в 11 сигнальных путях значимо коррелировали с TMB.TCGA, Атлас генома рака; TMB, мутационная нагрузка опухоли.

Рисунок 2 Значительная взаимосвязь между мутированными сигнальными путями и TMB между TCGA и восточноазиатскими. (A) Медиана TMB была ниже у пациентов с мутировавшим EGFR из TCGA, со статистической значимостью. (B) Медиана TMB была ниже у пациентов с мутировавшим EGFR из Восточной Азии, без статистической значимости.(C, D, E, F, G) Медиана TMB была выше у пациентов с мутированными сигнальными путями Notch, WNT, Hippo, PI3K и Myc из TCGA со статистической значимостью. (H, I, J, K, L) Медиана TMB была выше у пациентов из Восточной Азии с мутированными сигнальными путями WNT, Hippo, PI3K и Myc, без статистической значимости, за исключением пути Notch. EGFR, рецептор эпидермального фактора роста; TMB, мутационная нагрузка опухоли; TCGA, Атлас генома рака.

Таблица S2 Гены, не включенные в 11 сигнальных путей, с разными частотами вариантов между Атласом генома рака (TCGA) и пациентами из Восточной Азии с скорректированным значением P
Полная таблица

Влияние статуса TMB на прогноз пациентов с разными стадиями заболевания

Среднее значение TMB у китайских пациентов было 4.61 мутация / МБ, в то время как медиана TMB у пациентов европеоидной расы составляла 3,26 мутации / МБ (, таблица S1, ). Разница между двумя группами не была статистически значимой. Не наблюдалось значительных различий в общей выживаемости (ОВ) между пациентами со статусом TMB-H и TMB-L ( Рисунок S5A, B, C, D ). Пациенты европеоидной расы на разных стадиях не показали значительных различий в TMB по сравнению с пациентами из Китая (P = 0,86, , рисунок S5E ). У пациентов из базы данных TCGA статус мутации сигнальных путей Notch, WNT, Hippo, PI3K и Myc был значительно связан с TMB-H, тогда как у китайских пациентов значимо коррелировал только статус мутации пути Notch. с TMB-H ( Рисунок 2C, D, E, F, G, H, I, J, K, L ).

Рисунок S5 Влияние TMB на ОС между Атласом генома рака (TCGA) и восточноазиатской аденокарциномой легких. ОС между пациентами (A) с ранней стадией LUAD от TCGA; (B) с продвинутой стадией LUAD от TCGA; (C) с LUAD от TCGA; (D) с продвинутой стадией LUAD из Восточной Азии со статусом TMB-H и TMB-L; (E) TMB кавказских пациентов на разных стадиях по сравнению с китайскими пациентами.TMB, мутационная нагрузка опухоли; ОС – общая выживаемость; LUAD, аденокарцинома легкого.

Мутации EGFR по-разному влияют на прогноз пациентов разных этнических групп с ранней стадией аденокарциномы легких

Из-за недостаточного количества азиатских пациентов в базе данных TCGA мы объединили данные китайских пациентов с НМРЛ с данными азиатского населения в базе данных TCGA, а затем сравнили объединенные данные с данными других этнических групп.Мы обнаружили, что значительно лучший прогноз существовал при ранней стадии аденокарциномы легких у азиатских пациентов с мутантом EGFR по сравнению с пациентами с EGFR дикого типа (P = 0,022) ( Рисунок 3A ). но не при аденокарциноме легких на поздней стадии (P = 0,17) ( Рисунок 3B ). Напротив, из пациентов европеоидной расы на ранней стадии прогноз у пациентов с EGFR дикого типа был значительно лучше, чем у пациентов с мутацией EGFR (P = 0.037) ( Рисунок 3A ). У азиатских пациентов с аденокарциномой легких на ранней стадии прогноз для легких курильщиков был значительно лучше, чем у заядлых курильщиков (P = 0,00021) (, рис. 3C, ). (У заядлого курильщика курительная нагрузка ≥100, что рассчитывается как количество выкуриваемых сигарет в день × количество лет в качестве курильщика, в то время как у легкого курильщика индекс курения <100). Однако это явление не было обнаружено у других этнических групп и аденокарциномы легких на поздней стадии (, рис. 3C, D ).

Рисунок 3 Влияние мутаций EGFR на ОС между различными этническими группами с аденокарциномой легких. (A) Влияние мутаций EGFR на ОС между различными этническими группами с ранней стадией аденокарциномы легких; (B) влияние мутаций EGFR на ОС между различными этническими группами с аденокарциномой легких на поздней стадии; (C) влияние курения на OS между различными этническими группами с ранней стадией аденокарциномы легких; (D) влияние курения на ОС между различными этническими группами с аденокарциномой легких на поздней стадии.EGFR, рецептор эпидермального фактора роста; ОС, общая выживаемость.

Обсуждение

В этом исследовании был проведен всесторонний сравнительный анализ в общей сложности 11 сигнальных путей, включая 10 важнейших сигнальных путей опухолей в базе данных TCGA и сигнальный путь DDR (18). Частота мутаций пути TGF-β и пути RTK-RAS значительно различалась у пациентов из Восточной Азии. Сигнальный путь TGF-β принимает участие во многих клеточных процессах.Первичные гены, которые экспрессируются в этих путях, – это TGFβR1, TGFβR2, SMAD2, SMAD3 и SMAD4 (20,21). Эти гены имеют более высокие показатели изменений при раке поджелудочной железы, почек и головного мозга, но имеют относительно низкие показатели изменений у пациентов европеоидной расы с аденокарциномой легких (22). Что касается общей скорости изменения компонентов сигнального пути, скорость изменения TGF-β у восточноазиатских пациентов с аденокарциномой легких составляет приблизительно 26,5%, что указывает на то, что TGF-β является одним из путей с более высокой скоростью изменения.Частота изменения пути RTK-RAS составляет 57,5% у пациентов европеоидной расы с аденокарциномой легких и 79,6% у пациентов из Восточной Азии. Основная причина этого различия – значительно более высокая частота мутации EGFR у пациентов из Восточной Азии по сравнению с пациентами из европеоидной расы. Вариации двух упомянутых выше путей имеют большое значение для разработки противоопухолевых препаратов и исследования родственных молекулярных маркеров.

TMB может быть наиболее важным молекулярным маркером для терапии анти-PD-1 (7,23).Мы провели комплексный анализ корреляции TMB с 11 сигнальными путями и связанными с ними генами у пациентов разных этнических групп. Мы не обнаружили различий в TMB у пациентов с разными стадиями рака или разных этнических групп. Различия в TMB присутствовали у пациентов с вариациями различных путей. У кавказцев, если мутации произошли в сигнальных путях Notch, WNT, Hippo, PI3K, Myc, TMB этих пациентов был значительно лучше, чем у пациентов, опухоли которых не имели мутаций.Однако в популяции Восточной Азии только вариации Notch были связаны с TMB. Путь Notch тесно связан с иммунотерапевтическим ответом. Сообщалось, что активация пути Notch ингибировала активацию Т-клеток в опухолях и ингибирование; этот путь может увеличивать убивающий эффект Т-клеток (24). Пациенты с мутацией гена NOTCh2 демонстрируют лучший ответ на лечение после терапии анти-PD-1 (25). Некоторые отчеты также показали, что путь WNT модулирует экспрессию PD-L1 при тройном отрицательном раке молочной железы и меланоме (26,27).Таким образом, эти исследования предоставляют ценную информацию для комбинированной терапии, включая лечение анти-PD-1.

Были получены противоречивые результаты относительно того, является ли TMB прогностическим фактором. Девараконда и др. (28) сообщил, что TMB был индикатором хорошего прогноза во всех случаях NSCLC, несмотря на то, что не наблюдалось значительной корреляции между TMB и выживаемостью без болезни (DFS) (P = 0,171) или OS (P = 0,091) в соответствии с данные 908 случаев НМРЛ в исследовании Lung Aduvant Cisplatin Evaluation (LACE) -Bio-II.Однако исследования из Японии показали худший послеоперационный прогноз у пациентов с более высоким TMB (HR = 12,3, P = 0,019) (29). Наши результаты похожи на исследование LACE. TMB не демонстрирует корреляции с прогнозом пациентов с ранней или поздней стадией заболевания. Описанная выше разница вызвана разными методами испытаний TMB и пороговыми значениями. Золотой стандарт TMB – WES. Однако датчики WES, используемые в многочисленных исследованиях, охватывают разные регионы, что может вызвать несоответствие в стандартах расчета TMB.Кроме того, пороговые значения для TMB не определены. В вышеупомянутом исследовании LACE использовалось 8 мутаций / M, в то время как в японском исследовании использовалось 62 мутации на пациента. Поэтому срочно необходимо установление стандартов для тестирования TMB.

Являются ли мутации EGFR прогностическими факторами для пациентов из разных этнических групп, в настоящее время не доказано. Kosaka et al. обнаружил, что мутации EGFR не коррелировали с послеоперационным OS (P = 0.9933), и несколько других исследований сообщили о тех же результатах (30-33). Однако в исследовании с участием 1118 пациентов европеоидной расы с аденокарциномой легких (34) пациенты с мутацией EGFR имели лучший прогноз, HR = 0,51 (P <0,001). В нашем исследовании среди пациентов с ранней стадией аденокарциномы легких пациенты европеоидной расы с мутантом EGFR имели плохой прогноз, тогда как пациенты из Восточной Азии с мутантом EGFR имели лучший прогноз. Причина может заключаться в том, что пациенты из Восточной Азии имеют более высокую частоту мутации EGFR , и большая часть пациентов получала терапию EGFR-TKI.

Впервые мы систематически проанализировали генетические вариации, связанные с TMB, но это исследование все еще имеет несколько ограничений. Различия в критериях оценки TMB, методах тестирования WES и различиях между отдельными этапами TMB могут повлиять на оценку результатов. Таким образом, результаты этого исследования должны быть подтверждены в более перспективном исследовании.

В заключение, во-первых, сравнение сигнальных путей опухолей и профилей мутаций генов между европейцами и выходцами из Восточной Азии показало расовые различия с точки зрения вариаций в путях TFGβ и RTK-RAS.Во-вторых, мутации в 5 сигнальных путях и 18 генах были значительно связаны с различиями в TMB в популяции европеоидов, только вариации в пути Notch и 6 генах коррелировали с увеличением TMB в популяции Восточной Азии. Наконец, мы обнаружили, что TMB не коррелировал с прогнозом пациента, и мутация EGFR показала лучший прогноз у пациентов из Восточной Азии, тогда как обратное наблюдалось у пациентов с европеоидной расой. Эти результаты показывают различия в генетических вариациях между пациентами европеоидной расы и пациентами из Восточной Азии с аденокарциномами легких и упрощают наши исследования терапевтических стратегий, особенно иммунотерапевтических стратегий, и выявления потенциальных биомаркеров.

Благодарности

Эта работа спонсировалась Shanghai Tongshu Biotechnology Co., Ltd. при поддержке Pfizer Investment.

Финансирование : Эта работа была частично поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (№ 81572270, № 81602000).

Конфликт интересов : Все авторы заполнили единую форму раскрытия информации ICMJE (доступно по адресу http: // dx.doi.org/10.21037/tlcr-20-457). Авторы не заявляют о конфликте интересов.

Этическое заявление : Авторы несут ответственность за все аспекты работы, гарантируя, что вопросы, связанные с точностью или целостностью любой части работы, должным образом исследованы и решены. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией (в редакции 2013 г.). Наблюдательный совет учреждения одобрил это исследование Шанхайской легочной больницы, и индивидуальное согласие на проведение ретроспективного анализа было отклонено.

Заявление об открытом доступе: Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 (CC BY-NC-ND 4.0), которая разрешает некоммерческое копирование и распространение статьи. со строгим условием, что никакие изменения или правки не вносятся, а оригинальная работа должным образом цитируется (включая ссылки как на официальную публикацию через соответствующий DOI, так и на лицензию).См. Https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

Список литературы

Эттингер Д.С., Вуд Д.Е., Акерли В. и др. Рекомендации NCCN: немелкоклеточный рак легкого, версия 4, 2016. J Natl Compr Canc Netw 2016; 14: 255-64. [Crossref] [PubMed]
Аренберг Д. Последние данные по скринингу на рак легких. Перевод Lung Cancer Res 2019; 8: S77-87. [Crossref] [PubMed]
Нахар Р., Чжай В., Чжан Т. и др.Выяснение геномной архитектуры азиатской аденокарциномы легкого с мутантным EGFR посредством многозонального секвенирования экзома. Нац Коммуна 2018; 9: 216. [Crossref] [PubMed]
Chen J, Soudy H. Осимертиниб в лечении лептоменингеального заболевания при немелкоклеточном раке легкого с мутацией по рецептору эпидермального фактора роста T790M: клинический случай. Чин Клин Онкол 2019; 8:29. [Crossref] [PubMed]
Mountzios G. Успехи в борьбе с немелкоклеточным раком легких, мутантным по рецептору эпидермального фактора роста (EGFR), путем преодоления резистентности: ингибиторы тирозинкиназы EGFR третьего поколения (EGFR-TKI).Энн Трансл Мед 2018; 6: 140. [Crossref] [PubMed]
Merino DM, МакШейн Л.М., Фабрицио Д. и др. Разработка руководящих принципов для гармонизации бремени мутаций опухолей (TMB): in silico оценка вариаций количественной оценки TMB на различных диагностических платформах: фаза I проекта «Друзья исследований рака» TMB Harmonization Project. J Immunother Cancer 2020; 8: e000147. [Crossref] [PubMed]
Ризви Н.А., Хеллманн М.Д., Снайдер А. и др. Иммунология рака. Мутационный ландшафт определяет чувствительность к блокаде PD-1 при немелкоклеточном раке легкого.Наука 2015; 348: 124-8. [Crossref] [PubMed]
Colaprico A, Silva TC, Olsen C и др. TCGAbiolinks: пакет R / Bioconductor для интегративного анализа данных TCGA. Nucleic Acids Res 2016; 44: e71. [Crossref] [PubMed]
Motono N, Funasaki A, Sekimura A, et al. Прогностическое значение мутаций рецепторов эпидермального фактора роста и гистологических подтипов аденокарциномы легких. Мед Онкол 2018; 35:22. [Crossref] [PubMed]
Исследовательская сеть Атласа генома рака.Комплексное молекулярное профилирование аденокарциномы легких. Природа 2014; 511: 543-50. [Crossref] [PubMed]
Уикхэм Х. Стрингер: простые согласованные оболочки для общих строковых операций. 2018.
Кассамбара А., Косински М. Survminer: построение кривых выживания с использованием ggplot2. 2018.
Слейтер PM, Гривелл Р., Сина AM. Ведение родов у женщины с дефицитом карнитинпальмитоилтрансферазы 2 типа. Anaesth Intensive Care 2009; 37: 305-8.[Crossref] [PubMed]
Ли Х. Статистическая структура для вызова SNP, обнаружения мутаций, сопоставления ассоциаций и оценки генетических параметров популяции на основе данных секвенирования. Биоинформатика 2011; 27: 2987-93. [Crossref] [PubMed]
Лай З., Марковец А., Ахдесмаки М. и др. VarDict: новый и универсальный вызывающий вариант для секвенирования нового поколения в исследованиях рака. Nucleic Acids Res 2016; 44: e108. [Crossref] [PubMed]
Ван К., Ли М., Хаконарсон Х.ANNOVAR: функциональная аннотация генетических вариантов на основе данных высокопроизводительного секвенирования. Nucleic Acids Res 2010; 38: e164. [Crossref] [PubMed]
Маяконда А, Koeffler HP. Maftools: эффективный анализ, визуализация и обобщение файлов MAF из крупномасштабных когортных исследований рака. bioRxiv 2016. [Crossref]
Sanchez-Vega F, Mina M, Armenia J, et al. Онкогенные сигнальные пути в Атласе генома рака. Cell 2018; 173: 321-337.e10. [Crossref] [PubMed]
Gu Z, Eils R, Schlesner M. Сложные тепловые карты выявляют закономерности и корреляции в многомерных геномных данных. Биоинформатика 2016; 32: 2847-9. [Crossref] [PubMed]
Wrana JL, Attisano L, Carcamo J и др. TGF-бета передает сигнал через комплекс рецепторов гетеромерной протеинкиназы. Cell 1992; 71: 1003-14. [Crossref] [PubMed]
Runyan CE, Schnaper HW, Ponsel AC. Роль интернализации в трансформирующей индуцированной фактором роста бета1 ассоциации Smad2 с якорем Smad для активации рецептора (SARA) и Smad2-зависимой передачи сигналов в мезангиальных клетках человека.J. Biol Chem 2005; 280: 8300-8. [Crossref] [PubMed]
Schaub FX, Dhankani V, Berger AC и др. Панраковые изменения онкогена MYC и его проксимальной сети в Атласе генома рака. Cell Syst 2018; 6: 282-300.e2. [Crossref] [PubMed]
Carbone DP, Reck M, Paz-Ares L, et al. Ниволумаб первой линии на стадии IV или рецидивирующем немелкоклеточном раке легкого. N Engl J Med 2017; 376: 2415-26. [Crossref] [PubMed]
Sierra RA, Thevenot P, Raber PL, et al.Восстановление передачи сигнала notch-1 в антиген-специфических CD8 + Т-клетках преодолевает индуцированное опухолью подавление Т-клеток и усиливает иммунотерапию при раке. Cancer Immunol Res 2014; 2: 800-11. [Crossref] [PubMed]
Champiat S, Dercle L, Ammari S и др. Гиперпрогрессивное заболевание – это новая модель прогрессирования онкологических больных, получавших анти-PD-1 / PD-L1. Clin Cancer Res 2017; 23: 1920-8. [Crossref] [PubMed]
Castagnoli L, Cancila V, Cordoba-Romero SL и др.Передача сигналов WNT модулирует экспрессию PD-L1 в компартменте стволовых клеток тройного отрицательного рака груди. Онкоген 2019; 38: 4047-60. [Crossref] [PubMed]
Kakavand H, Rawson RV, Pupo GM, et al. Экспрессия PD-L1 и иммунный выход при устойчивости меланомы к ингибиторам MAPK. Clin Cancer Res 2017; 23: 6054-61. [Crossref] [PubMed]
Devarakonda S, Rotolo F, Tsao MS и др. Бремя мутаций опухоли как биомаркер удаленного немелкоклеточного рака легкого.Дж. Клин Онкол 2018; 36: 2995-3006. [Crossref] [PubMed]
Овада-Одзаки Ю., Муто С., Такаги Н. и др. Прогностическое влияние бремени мутаций опухоли у пациентов с полностью удаленным немелкоклеточным раком легкого: краткий отчет. Дж. Торак Онкол 2018; 13: 1217-21. [Crossref] [PubMed]
Kosaka T, Yatabe Y, Endoh H, et al. Мутации гена рецептора эпидермального фактора роста при раке легких: биологические и клинические последствия. Cancer Res 2004; 64: 8919-23.[Crossref] [PubMed]
Sasaki H, Shimizu S, Endo K и др. Статус мутаций EGFR и erbB2 у японских пациентов с раком легкого. Int J Cancer 2006; 118: 180-4. [Crossref] [PubMed]
Кобаяши Н., Тойока С., Ичимура К. и др. Мутация гена рецептора фактора роста, не являющегося компонентом BAC, но не мутация гена рецептора эпидермального фактора роста, связана с плохими исходами при небольшой аденокарциноме легкого. Дж. Торак Онкол 2008; 3: 704-10. [Crossref] [PubMed]
Лим К.Х., Хуанг М.Дж., Лю Х.С. и др.Отсутствие прогностической ценности мутаций EGFR при первично удаленном немелкоклеточном раке легкого. Мед Онкол 2007; 24: 388-93. [Crossref] [PubMed]
D’Angelo SP, Janjigian YY, Ahye N, et al. Отчетливое клиническое течение рака легких с резекцией EGFR-мутанта: результаты тестирования 1118 хирургических образцов и эффекты адъювантного гефитиниба и эрлотиниба. Дж. Торак Онкол 2012; 7: 1815-22. [Crossref] [PubMed]

Цитируйте эту статью как: Gu W, Wang N, Gu W, Qiu Y, Zhang H, Liang J, Zhou T, Ma L, Cai W, Feng W, Chen L.Профили мутаций молекулярных генов, TMB и влияние прогноза у пациентов европеоидной расы и восточноазиатских пациентов с аденокарциномой легких. Перевод Lung Cancer Res 2020; 9 (3): 629-638. doi: 10.21037 / tlcr-20-457

Статус мутации TMB и BRAF являются независимыми прогностическими факторами у пациентов с меланомой стадии IIIC / D / IV, получающих адъювантные антитела к PD-1.

9524

Предпосылки: Высокая мутационная нагрузка опухоли (TMB) связана с благоприятным исходом у пациентов с метастатической меланомой, леченных ингибиторами иммунных контрольных точек.Однако данные об адъювантной установке ограничены. Поскольку пациенты с мутацией BRAF имеют альтернативу таргетной адъювантной терапии, важно определить прогностические факторы для рецидива и безрецидивной выживаемости (RFS) у пациентов, получающих адъювантные антитела к PD-1. Методы: Мы систематически обследовали всех пациентов с меланомой, которые начали адъювантную терапию антителами PD-1 в нашем центре в период с марта 2018 г. по сентябрь 2019 г., чтобы определить прогностические факторы для исхода. Среднее время наблюдения с момента начала адъювантной терапии анти-PD-1 составляло 22 месяца.Опухоль и нормальные ткани всех пациентов со стадией IIIC / D / IV и пациентов со стадией IIIA / B с рецидивом были секвенированы с использованием панели из 700 генов. Прогностические факторы для рецидива и RFS были определены с помощью одномерного и многомерного логистического анализа и регрессионного анализа Кокса. RFS оценивали по методу Каплана-Мейера. Высокий уровень TMB был определен как верхние 20% когорты, соответствующие значениям TMB ≥ 20 Var / Mb. Результаты: Всего в исследование было включено 165 пациентов. Согласно AJCC 8 ^th начальные стадии опухоли в начале адъювантной терапии анти-PD-1 были следующими: N = 80 стадия IIIA / B (48%), N = 85 стадия IIIC / D / IV (52% ).72/165 пациентов (44%) перенесли рецидив, 44/72 (61%) с локально регионарными и 28/72 (39%) с отдаленными метастазами. Результаты секвенирования были доступны у 79/85 пациентов со стадией IIIC / D / IV. Здесь мы представляем результаты этой когорты. Низкий уровень TMB (OR 17,46, 95% CI 4,03-75,55; p <0,0001) или отсутствие мутации BRAF V600E / K (OR 4,13, 95% CI 1,36-12,53; p = 0,012) были статистически значимыми независимыми прогностическими факторами рецидива. Кроме того, что касается RFS, статус мутации BRAF и TMB были статистически значимыми и независимыми прогностическими факторами.В таблице ниже мы отображаем результаты для объединенных переменных. Пациенты с мутацией BRAF V600E / K и высоким уровнем TMB имели лучший результат. Выводы: Мы определили TMB high как положительный прогностический маркер у пациентов с меланомой стадии IIIC / D / IV, получавших адъювантную терапию антителами PD-1. При опухолях с мутацией BRAF V600E / K и одновременным низким уровнем TMB альтернативой может быть адъювантная таргетная терапия с ингибиторами BRAF и MEK. Это также подтверждается данными по адъюванту дабрафениб и траметиниб, которые показали большее преимущество у пациентов с низким TMB, предположительно из-за меньшей гетерогенности опухоли.

VAL502 / BRA Мутация K + низкий уровень TMB

Характеристика	Нет рецидива N = 34	Рецидив N = 45	p	1 год RFS (%; 9514 9000% ДИ) Двухлетний RFS (%; 95% ДИ)	P
Мутация BRAF V600E / K + высокий уровень TMB	4	0	1 905 900	100	100	<0.0001
Нет мутации BRAF V600E / K + высокий TMB	11	3	86 (67-100)	78 (56-100)
12	13	56 (37-75)	42 (20-65)
Нет мутации BRAF V600E / K + низкий уровень TMB	7	29	33 (18-49)	19 (6-32)

Количественная оценка согласованного мутационного бремени опухоли (TMB) на различных диагностических платформах: фаза II исследований друзей рака Проект гармонизации TMB

Доступно онлайн 1 октября 2021 г.

https: // doi.org / 10.1016 / j.annonc.2021.09.016Получить права и контент

Основные моменты

•: Оценка TMB различается по разным панелям, в зависимости от размера панели, содержания генов и конвейеров биоинформатики, способствующих эмпирической изменчивости.
•: Размеры панелей более 667 КБ необходимы для поддержания адекватных PPA и NPA для определения высокого значения TMB по сравнению с низким TMB во всем диапазоне пороговых значений, используемых на практике.
•: Статистическая калибровка позволяет достичь более согласованных результатов на всех панелях и позволяет сравнивать значения TMB в различных панельных анализах.

Предпосылки

Измерения опухолевой мутационной нагрузки (TMB) помогают в выявлении пациентов, которым может помочь иммунотерапия; однако существует эмпирическая вариабельность панельных анализов, и факторы, способствующие этой вариабельности, не были всесторонне исследованы. Выявление источников вариабельности может помочь облегчить сопоставимость различных панельных анализов, что может способствовать более широкому внедрению панельных анализов и разработке клинических приложений.

Материалы и методы

Двадцать девять образцов опухолей и 10 линий клеток человеческого происхождения были обработаны и распределены в 16 лабораторий; каждый использовал свои собственные биоинформатические конвейеры для вычисления TMB и сравнения с результатами всего экзома. Кроме того, были оценены теоретическое положительное процентное согласие (PPA) и отрицательное процентное согласие (NPA) TMB. Было оценено влияние фильтрации патогенных вариантов и вариантов зародышевой линии на оценки TMB. Калибровочные кривые, специфичные для каждого панельного анализа, были разработаны для облегчения перевода панельных значений TMB в значения TMB при секвенировании всего экзома (WES).

Результаты

Размеры панелей> 667 Кб необходимы для поддержания адекватных PPA и NPA для определения высокого значения TMB по сравнению с низким TMB во всем диапазоне пороговых значений, используемых на практике. Неспособность отфильтровать патогенные варианты при оценке панели TMB привела к переоценке TMB по сравнению с WES для всех анализов. Фильтрация потенциальных вариантов зародышевой линии при частоте минорных аллелей популяции> 0% привела к сильнейшей корреляции с WES TMB. Применение калибровочного подхода, полученного из данных Атласа генома рака, адаптированного для каждого панельного анализа, уменьшило разброс значений панельных TMB вокруг WES TMB, что отражено в нижней среднеквадратичной ошибке (RMSE) для 26/29 (90%) клинические образцы.

Выводы

Оценка TMB варьируется по разным панелям, в зависимости от размера панели, содержания генов и биоинформатики, вносящих свой вклад в эмпирическую изменчивость. Статистическая калибровка позволяет достичь более согласованных результатов по панелям и позволяет сравнивать значения TMB в различных панельных анализах. Для обеспечения воспроизводимости и сопоставимости анализов был разработан и опубликован программный инструмент.

Ключевые слова

прецизионная медицина

биомаркер

мутационная нагрузка опухоли

иммунотерапия

рак

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)