Дп 2 26: ДП-2-26 – Электродвигатели – Постоянного тока – ДП – Каталог – электродвигатели, сельсины, вращающиеся трансформаторы

alexxlab | 27.05.1972 | 0 | Разное

электродвигатели ДП – ВостокПрибор

Сортировка: По умолчаниюНазвание (А – Я)Название (Я – А)Цена (низкая > высокая)Цена (высокая > низкая)Рейтинг (начиная с высокого)Рейтинг (начиная с низкого)Модель (А- Я)Модель (Я – А)

Показать: 25506075100

• Электродвигатель ДП-1-13А (ДП1-13А, ДП 1-13А, ДП-113А, ДП-1 13А, ДП 1 13А, ДП 113А, ДП1-13 А, ДП 1-13 А, ДП-113 А, ДП-1 13 А, ДП 1 13 А, ДП 113 А, ДП1-13-А, ДП 1-13-А, ДП-113-А, ДП-1 13-А, ДП 1 ..

• Электродвигатель ДП-1-26А (ДП1-26А, ДП 1-26А, ДП-126А, ДП-1 26А, ДП 1 26А, ДП 126А, ДП1-26 А, ДП 1-26 А, ДП-126 А, ДП-1 26 А, ДП 1 26 А, ДП 126 А, ДП1-26-А, ДП 1-26-А, ДП-126-А, ДП-1 26-А, ДП 1 26..

• Электродвигатель постоянного тока ДП-11 Также этот прибор может называться: ДП11, ДП 11.

  ДП-11 электродвигатель постоянного тока – электродвигатель с возбуждением от постоянных магнитов. Сфера приме..

• Электродвигатель постоянного тока ДП-12 Также этот сельсин может называться: ДП 12, ДП12, dp-12, dp 12, dp12. ДП-12 электродвигатель постоянного тока с возбуждением от постоянных магнитов предназнач..

• Электродвигатель постоянного тока ДП-13 Также этот сельсин может называться: ДП 13, ДП13, ДП-1з, dp-13, dp 13, dp13. ДП-13 электродвигатель постоянного тока предназначен для привода различных механи..

• Электродвигатель ДП-2-26 (ДП2-26, ДП 2-26, ДП-226, ДП-2 26, ДП 2 26, ДП 226) Электродвигатель ДП-2-26 является машиной постоянного тока с возбуждением от постоянного магнита. Предназначен для ..

• Электродвигатели малой мощности коллекторные ДП112 Также этот изделие может называться: ДП 112, ДП-112. ДП112 электродвигатели малой мощности коллекторные – предназначены для привода различного пром..

ДП 26-31 по стандарту: Серия 1.020-1/87

Диафрагмы жесткости плоские ДП 26-31 относятся к унифицированным железобетонным строительным элементам для возведения каркасных зданий разного назначения (общественных, жилых, промышленных и вспомогательных). Условия их изготовления и применения определяются соответствующим техническим нормативом – Серия 1.020-1/87. Выпуск 4-3 данного типового проекта касается конкретно плоских диафрагм с проемами и без. Там же поданы и рабочие чертежи со схемами армирования. Конструктивно диафрагмы жесткости представляют собой плоские изделия со стандартными проемами 1320 на 2140 мм для общественного строительства и 1920 на 2540 мм для построек производственного характера. Основная задача подобных каркасных элементов – образование ядра жесткости здания для восприятия и перераспределения горизонтальных нагрузок (ветровых, сейсмических или от действующего оборудования).

1. Варианты маркировки

Для плоской диафрагмы жесткости ДП 26-31 существует несколько официально утвержденных вариантов маркировки, каждый из которых может быть использован при составлении технической документации:

1. ДП 26-28;

2. ДП 26-16;

3. ДП 26-29;

4. ДП 26-30;

5. ДП 26-31;

6. ДП 26-32;

7. ДП 26-36;

8. ДП 26-37;

9. ДП 26-38;

10. ДП 26-42;

11. ДП 26-43.

2. Основная сфера применения

Как уже было сказано выше, изделия данного типа применяются и в гражданском, и в промышленном строительстве. Без подобных элементов здания рушились бы от малейших порывов ветра, так как прочие каркасные элементы рассчитаны исключительно на восприятие вертикальных нагрузок. Плоская диафрагма жесткости ДП 26-31 может использоваться как в неагрессивных и слабоагрессивных, так и в агрессивных газовых средах. В зависимости от будущих условий эксплуатации элементы данного типа могут подвергаться дополнительной обработке специальными веществами согласно со СНиП 2.03.ІІ-85 о защите строительных материалов от коррозии.

3. Обозначения маркировки изделия

Марка присваивается железобетонным изделиям еще на стадии проектирования. Она состоит из ряда буквенных и цифровых символов, указывающих на типоразмер материала. Например, марка

ДП 26-31 в соответствии с Серией 1.020-1/87 расшифровывается следующим образом:

1. ДП – диафрагма плоская (без полки для опирания) с проемом;

2. 26 – длина, округленная до дц.;

3. 31 – высота, округленная до дц.

Более полные размерные характеристики этого наименования представлены следующими значениями:

Длина = 2560;

Ширина = 140;

Высота = 3110;

Вес = 1800;

Объем бетона = 0,719;

Геометрический объем = 1,1146.

Вышеперечисленные данные могут указываться в дополнение к основным обозначениям при маркировании готовой продукции. Они наносятся черной несмываемой краской на каждое десятое изделие партии вместе с датой изготовления и логотипом производителя.

4. Изготовление и основные характеристики

Диафрагмы жесткости ДП 26-31 производятся на оборудованных заводах в несколько этапов. Они армируются надежными стальными каркасами, состоящими из двух плоских сеток и арматурного блока. Проемы также подвергаются дополнительному армированию по всему периметру. Металлические элементы покрываются несколькими слоями антикоррозийного вещества. К ним также приваривают строповые петли для кантования и монтажа. Важную роль играет и качество применяемого бетона. При изготовлении в ход идут тяжелые сорта класса В20. Отпускная прочность защитного цементного слоя должна составлять не менее 70% в летний период и не менее 90% в зимний. Готовые изделия обладают повышенной огнестойкостью и сопротивляемостью к воздействиям внешней среды, а также хорошо выдерживают сильные температурные перепады. Как правило, диафрагмы изготавливаются в горизонтальных формах или кассетах. После сборки и формовки следует этап сушки под действием высоких температур, а затем изделиям дают остыть и освобождают их от опалубочных форм. Готовые материалы в обязательном порядке отправляют на прохождение приемо-сдаточных испытаний, в ходе которых проверяется качество соединений, прочность и трещиностойкость материалов, соответствие их размерных характеристик проекту, а также отсутствие недопустимых дефектов на поверхности.

5. Транспортировка и хранение

Для хранения крупногабаритных железобетонных материалов требуются особые условия: утрамбованная песчано-щебенчатая основа, наличие инвентарных подставок и прокладок, которыми послойно изолируют штабеля изделий, располагая их по идеально ровной вертикали, а также проходы достаточно широкие для беспрепятственного доступа подъемного оборудования. Только четкое соблюдение вышеперечисленных требований может обеспечить полную сохранность

плоских диафрагм жесткости ДП 26-31 от любых механических повреждений. Перевозка подобных материалов предусматривает их жесткую фиксацию в кузове и использование таких же инвентарных прокладок, как и на этапе складирования.

Уважаемые покупатели! Сайт носит информационный характер. Указанные на сайте информация не являются публичной офертой (ст.435 ГК РФ). Стоимость и наличие товара просьба уточнять в офисе продаж или по телефону 8 (800) 500-22-52

Двупольная противопожарная дверь с равными створками ДП-2 EI60

Основные характеристики

толщина полотна – 58 мм

ширина коробки – 35 мм

толщина коробки – 81 мм

петли – на опорных подшипниках Ø20мм

отделка – порошковое напыление (цвет по RAL)

Полотно дверного блока

наружный и внутренний лист – 1,5 мм (Ст3сп)

наполнение полотна

– минплита ISOVER

уплотнитель тип D 16х14 – по притвору полотна

Коробка дверного блока

наполнение коробки – минплита ISOVER

уплотнитель тип D 16х14 – по притвору коробки

противодымный уплотнитель – по торцу коробки

наличник – с трех сторон ширина 50 мм

1500 мм

1550 мм

1600 мм

1650 мм

1700 мм

2000 мм

25 900 р. 23 310 р. 20 720 р.

26 650 р. 23 990 р. 21 320 р.

27 400 р. 24 660 р. 21 920 р.

28 150 р. 25 340 р. 22 520 р.

28 900 р. 26 010 р. 23 120 р.

2050 мм

26 500 р. 23 850 р. 21 200 р.

27 250 р. 24 530 р. 21 800 р.

28 000 р. 25 200 р. 22 400 р.

28 750 р. 25 880 р. 23 000 р.

29 580 р. 26 620 р. 23 660 р.

2100 мм

27 030 р. 24 320 р. 21 620 р.

27 850 р. 25 070 р. 22 280 р.

28 600 р. 25 740 р. 22 880 р.

29 430 р. 26 480 р. 23 540 р.

30 180 р. 27 160 р. 24 140 р.

2150 мм

27 630 р. 24 860 р. 22 100 р.

28 380 р. 25 540 р. 22 700 р.

29 200 р. 26 280 р. 23 360 р.

30 030 р. 27 020 р. 24 020 р.

30 850 р. 27 770 р. 24 680 р.

2200 мм

28 150 р. 25 340 р. 22 520 р.

28 980 р. 26 080 р. 23 180 р.

29 800 р. 26 820 р. 23 840 р.

30 630 р. 27 560 р. 24 500 р.

31 450 р. 28 310 р. 25 160 р

форм | Система Техасского университета

Заявление о личном анамнезе DP-1 (пересмотрено 18.10.2018)

DP-2 Условное предложение о приеме на работу

ДП-3 Аттестация персонала отделом

Анкета на полиграфе DP-4 перед приемом на работу

Полиграф ДП-5 Авторизация

DP-6 Организатор вещественных доказательств расследования (пересмотрено 18.10.18)

Собеседование перед приемом на работу DP-7 (пересмотрено 8.07.14)

ДП-8 Присяга

DP-9 Запрос на использование диапазона (пересмотренный 10.06.15)

DP-10 Квалификационный лист огнестрельного оружия и личное огнестрельное оружие / разрешение на резервное копирование (Rev 03/13)

Результаты совета по собеседованию DP-12 (пересмотрено 8.07.14)

Отчет о преследовании DP-26

Годовой отчет DP-31 (редакция 23.02.2021)

• Инструкция по заполнению годового отчета DP-31

Дисциплинарный протокол персонала DP-32

DP-33 Форма оценки персонала

DP-35 Форма действий персонала

DP-36 Принятие на себя рисков, Обязательство не возбуждать иск

Форма теста на физическую ловкость DP-37 (пересмотрена 07.02.12)

DP-38 Орган по разглашению информации

DP-41 Предупреждение об опасности

Жалоба персонала ДП-42 (пересмотрена 10.10.2018)

DP-43 Запрос об отказе от претензии

DP-45 Результаты вступительных экзаменов

Форма номинации на премию DP-46

DP-47 ОТКАЗАНО 08.11.2011

Отчет о расовом профиле DP-48 (пересмотренный 05.12.2017)

DP-49 Запрос на позднюю подачу кредитных часов TCOLE

Контрольный список DP-50 для подачи документов на курсы непрерывного образования (пересмотренный 24.06.14)

Оценка инструктора DP-51 (пересмотрена 19.11.12)

Указатель полицейских кадетов DP-52 (пересмотренный 3/6/17)

Указатель спонсируемых кадетов DP-52SP (пересмотренный 19 августа)

DP-52TC Указатель назначения сотрудников по телекоммуникациям (пересмотрен 3/6/17)

Указатель миротворцев DP-53 (пересмотренный 3/6/17)

DP-54 Отчет об использовании силы (пересмотренный 16.05.13)

Форма ориентации на полевую подготовку DP-55

Отчет о ежедневных наблюдениях за полевой тренировкой DP-56

Форма продолжения полевого обучения DP-57

Отчет о еженедельных наблюдениях за полевой тренировкой DP-58

Отчет об окончании этапа полевой подготовки DP-59

Критический анализ полевых тренировок DP-60

DP-61 Запрос на полевое обучение для интенсивной коррекционной подготовки

План восстановительного обучения DP-62 на местах

DP-63 Форма прекращения полевого обучения

DP-64 Био-форма инструктора

DP-65 Model Photo array Инструкции по составлению свидетелей Форма

DP-66 Model Live Line-Up Инструкции для свидетелей Форма

DP-67 Model Live Show-Up Инструкции для свидетелей Форма

DP-70 Приложение для проверки холодного корпуса

Опросник по разрешимости холодного случая DP-71

• Форма отчета о подозрительной деятельности (SAR)

План действий при инциденте DP-72

Запрос на модификацию огнестрельного оружия DP-73

ДП-74 Оплаченный административный отпуск: психологическая пригодность к дежурному экзамену

Запрос на замену полицейского удостоверения DP-75

Программа награждения новых новаторов от директоров NIH (клиническое испытание DP2 опционально)

Департамент здравоохранения и социальных служб

Участвующие организации

Национальные институты здоровья (NIH)

Компоненты участвующих организаций

Это объявление о возможностях финансирования (FOA) разработано как инициатива Общего фонда (https: // commonfund.nih.gov/) через офис NIH директора NIH, Управление стратегической координации (https://commonfund.nih.gov/). Все институты и центры NIH участвуют в инициативах Общего фонда.

Название возможности финансирования

Программа награждения нового новатора директора Национального института здравоохранения (NIH) (клиническое испытание DP2 по выбору)

Связанные уведомления

• 20 июня 2019 г. – Уведомление о вебинарах перед подачей заявки для пионера программы исследований с высоким риском и высоким вознаграждением (RFA-RM-19-005), нового новатора (RFA-RM-19-006), трансформирующего Награды за исследования (RFA-RM-19-007) и за раннюю независимость (RFA-RM-19-008).См. Уведомление NOT-RM-19-011.

Объявление о возможностях финансирования (FOA) №

RFA-RM-19-006

Возможность попутного финансирования

Каталог федеральной внутренней помощи (CFDA) Номер (а)

Цель возможности финансирования

Программа поощрения новых новаторов, проводимая директором NIH, поддерживает начинающих исследователей, обладающих исключительным творческим потенциалом, которые предлагают инновационные исследовательские проекты, способные оказать серьезное влияние на широкие, важные проблемы, имеющие отношение к миссии NIH.Чтобы программа поддерживала лучших исследователей и исследователей, ищутся приложения, которые отражают все разнообразие исследовательского персонала. Мы настоятельно рекомендуем людям из разных слоев общества и из полного спектра соответствующих критериям учреждений во всех географических регионах подавать заявки на это Объявление о возможностях финансирования. Кроме того, приветствуются заявки по всем темам, относящимся к широкой миссии NIH, включая, помимо прочего, темы поведенческих, социальных, биомедицинских, прикладных и формальных наук, а также темы, которые могут включать фундаментальные, переводные или клинические исследования. .Программа поощрения новых новаторов, проводимая директором NIH, дополняет текущие усилия NIH и его институтов и центров по финансированию исследователей на ранних стадиях за счет грантов R01, которые по-прежнему являются основными источниками поддержки NIH для исследователей на ранних стадиях. Программа поощрения новых новаторов, проводимая директором NIH, является составной частью программы исследований высокого риска и высоких вознаграждений Общего фонда NIH.

Дата открытия (самая ранняя дата подачи)

26 июля 2019

Письмо о намерениях Срок (даты)

Срок подачи заявок

, 26 августа 2019 г., до 17:00 по местному времени организации-заявителя.Все типы заявок, не связанных со СПИДом, разрешенные для объявления о возможности финансирования, должны быть поданы в этот день.

Кандидатам рекомендуется подавать заявки заблаговременно, чтобы дать достаточно времени для исправления ошибок, обнаруженных в заявке во время процесса подачи, к установленному сроку.

Срок подачи заявки на СПИД

26 августа 2019 г., до 17:00 по местному времени организации-заявителя. В этот день должны быть поданы все типы заявок на СПИД и связанные со СПИДом, разрешенные для объявления о возможности финансирования.

Кандидатам рекомендуется подавать заявки заблаговременно, чтобы дать достаточно времени для исправления ошибок, обнаруженных в заявке во время процесса подачи, к установленному сроку.

Срок годности

27 августа 2019

Срок сдачи E.O. 12372

Не применимо

Необходимые инструкции по применению

Крайне важно, чтобы кандидаты следовали инструкциям в Инструкциях по исследованию (R) в Руководстве по подаче заявки SF424 (R&R), за исключением случаев, когда указано иное (в этом FOA или в Уведомлении от NIH Guide for Grants and Contracts).

Соответствие всем требованиям (как в Руководстве по применению, так и в FOA) является обязательным и строго соблюдается. Кандидаты должны прочитать и выполнять все инструкции по подаче заявки в Руководстве по подаче заявки, а также любые инструкции для конкретной программы, указанные в Разделе IV. Если инструкции для конкретной программы отличаются от инструкций в Руководстве по применению, следуйте инструкциям для конкретной программы.

Заявки, не соответствующие этим инструкциям, могут быть отложены или не приняты для рассмотрения.

Премия «Новый новатор» директора NIH направлена ​​на достижение двух важных целей: стимулирование высокоинновационных исследований и поддержка перспективных исследователей на ранних стадиях. У исследователей на ранней стадии могут быть исключительно новаторские исследовательские идеи, но нет предварительных данных, необходимых для успешной работы в традиционной системе экспертной оценки NIH. В рамках приверженности NIH расширению возможностей для исследователей на ранних стадиях, он учредил премию директора NIH New Innovator Award для поддержки выдающихся творческих исследователей на ранних стадиях, которые предлагают инновационные исследовательские проекты с потенциалом необычайно высокого воздействия.Эта награда дополняет текущие усилия NIH и его институтов и центров по финансированию исследователей на ранних стадиях через гранты R01 и другие механизмы. Здесь приводится определение раннего исследователя.

Премия директора NIH «Новый новатор» отличается от традиционных грантов NIH по нескольким параметрам. Он разработан специально для поддержки необычайно творческих исследователей с инновационными исследовательскими идеями на раннем этапе их карьеры, когда им может не хватать предварительных данных, необходимых для подачи заявки на грант R01.Акцент делается на инновации и творчество; предварительные данные не требуются, но могут быть включены. В приложении не запрашивается подробный годовой бюджет. Процесс обзора подчеркивает творческий потенциал человека, новаторский подход к исследованиям и потенциал проекта, в случае успеха, оказать значительное влияние на важную биомедицинскую или поведенческую исследовательскую проблему.

В целях поддержки наиболее инновационных и результативных исследований NIH признает необходимость развития разнообразных научных кадров.Заявки на участие в этой программе должны отражать все разнообразие потенциальных соискателей, учреждений-соискателей и тематических областей исследования. К этому объявлению о возможностях финансирования настоятельно рекомендуется подавать заявки от талантливых исследователей с различным опытом, недостаточно представленных в исследованиях, в том числе недостаточно представленных расовых и этнических групп, лиц с ограниченными возможностями и женщин. Выдающиеся исследования проводятся в широком спектре учреждений. Стремясь поддержать исследования высочайшего качества, это Объявление о возможностях финансирования поощряет заявки от всего диапазона соответствующих критериям учреждений, включая те, которые могут обслуживать в основном недостаточно представленные группы, те, которые могут быть менее интенсивными в исследованиях, и из всех национальных географических регионов.Заявки приветствуются по всем темам исследований, которые могут в конечном итоге оказать существенное влияние на здоровье человека. Помимо номинальных биомедицинских наук, они включают, но не ограничиваются соответствующими темами исследований в области поведенческих, социальных, прикладных и формальных наук. Потенциал воздействия на здоровье человека может быть краткосрочным (клинические или трансляционные исследования) или долгосрочным (фундаментальные исследования). Первостепенными чертами предлагаемого исследования должны быть инновации и величина потенциального воздействия.

Исследователи, которые не были отобраны для присуждения награды в предыдущие годы, могут подать заявки в этом году при условии сохранения права на участие в программе ESI (раннего исследователя); тем не менее, все заявки должны подаваться как «новые», независимо от ранее поданных в программу. Никакие ссылки на какие-либо предыдущие заявки не могут быть включены. Любая ссылка на предыдущие заявки может быть основанием для отзыва в административном порядке.

Премия директора NIH «Новый новатор» является частью исследовательской программы с высоким риском и высокой наградой, финансируемой через Общий фонд NIH, которая поддерживает сквозные программы, которые, как ожидается, окажут исключительно большое влияние.Все инициативы Общего фонда приглашают исследователей к разработке смелых, новаторских и зачастую рискованных подходов к решению проблем, которые могут показаться неразрешимыми, или к использованию новых возможностей, которые открывают потенциал для быстрого прогресса.

Инструмент финансирования

Грант: механизм поддержки, предоставляющий деньги, имущество или и то, и другое соответствующему лицу для выполнения утвержденного проекта или деятельности.

Разрешенные типы приложений

Новый

Глоссарий OER и Руководство по применению SF424 (R&R) содержат подробную информацию об этих типах приложений.

Доступные средства и ожидаемое количество наград

NIH намерен выделить около 80 миллионов долларов для примерно 33 наград в 2019 финансовом году. Количество наград зависит от ассигнований NIH и подачи достаточного количества положительных заявок.

Бюджет премии

Награды

финансируются на несколько лет, все средства выплачиваются в первый год присуждения награды.Награды будут составлять до 1 500 000 долларов прямых затрат (эквивалент 300 000 долларов прямых затрат каждый год в течение пяти лет) плюс применимые расходы на оборудование и административные расходы (F&A), которые будут определены во время присуждения контракта.

Срок реализации проекта

Из-за требований к отчетности о многолетнем финансировании проекты должны завершиться 30 июня 2025 г. Бесплатное продление не допускается.

Политика NIH в отношении грантов, как описано в Заявлении о политике NIH в отношении грантов, будет применяться к поданным заявкам и вознаграждениям, полученным в соответствии с настоящим FOA.

1. Правомочные кандидаты

Соответствующие организации

Высшие учебные заведения

• Государственные / контролируемые государством высшие учебные заведения
• Частные высшие учебные заведения

Следующие типы высших учебных заведений всегда могут подавать заявки на поддержку NIH в качестве государственных или частных высших учебных заведений:

• Учреждения, обслуживающие латиноамериканцев
• Колледжи и университеты (HBCU) для чернокожих в прошлом
• Колледжи и университеты, находящиеся под племенным контролем (TCCU)
• Обслуживающие учреждения коренных жителей Аляски и коренных жителей Гавайских островов
• Учреждения по обслуживанию жителей островов Тихого океана американских индейцев азиатского происхождения (AANAPISIs)

Некоммерческие организации, отличные от высших учебных заведений

• Некоммерческие организации со статусом 501 (c) (3) IRS (кроме высших учебных заведений)
• Некоммерческие организации без статуса 501 (c) (3) IRS (кроме высших учебных заведений)

Коммерческие организации

• Малый бизнес
• Коммерческие организации (кроме малого бизнеса)

Правительства

• Правительства штатов
• Правительства графств
• Органы власти города или поселка
• Органы управления особых округов
• Правительства племен индейцев / коренных американцев (признанные на федеральном уровне)
• Правительства племен индейцев / коренных американцев (кроме признанных на федеральном уровне)

• Правомочные агентства федерального правительства

• U.S. территория или владение

Другой

• Независимые школьные округа
• Управление государственного жилищного строительства / Управление жилищного строительства Индии
• Племенные организации коренных американцев (кроме федерально признанных племенных правительств)
• Религиозные или общинные организации
• Региональные организации

Иностранные учреждения

Не для дома (не из U.S.) Юридические лица (иностранные учреждения) не имеют права подать заявку

Не отечественные (неамериканские) компоненты организации США не имеют права подавать заявку на участие в программе .

Необходимые регистрации

Организации-заявители

Организации-кандидаты должны заполнить и поддерживать следующие регистрации, как описано в Руководстве по подаче заявки SF 424 (R&R), чтобы иметь право подать заявку или получить награду.Все регистрации должны быть завершены до подачи заявки. Регистрация может занять 6 недель и более, поэтому кандидатам следует начать процесс регистрации как можно скорее. Политика NIH в отношении поздней подачи заявок на гранты гласит, что невыполнение регистрации до установленного срока не является уважительной причиной поздней подачи.

• Универсальная система нумерации Дана и Брэдстрита (DUNS) – для всех регистраций необходимо, чтобы кандидатам был выдан номер DUNS.После получения номера DUNS заявители могут начать регистрацию как SAM, так и eRA Commons. Один и тот же номер DUNS должен использоваться для всех регистраций, а также для заявки на грант.
• Система управления наградами (SAM) – кандидаты должны завершить и поддерживать активную регистрацию, которая требует продления не реже одного раза в год. Процесс продления может занять столько же времени, сколько и первоначальная регистрация. Регистрация SAM включает присвоение кода коммерческой и государственной организации (CAGE) отечественным организациям, которым еще не был присвоен код CAGE.
• eRA Commons – кандидаты должны иметь активный номер DUNS для регистрации в eRA Commons. Организации могут зарегистрироваться в eRA Commons, поскольку они работают через свою регистрацию SAM или Grants.gov, но все регистрации должны быть на месте к моменту подачи. eRA Commons требует от организаций указать по крайней мере одно подписывающее лицо (SO) и по крайней мере одну учетную запись директора программы / главного исследователя (PD / PI) для подачи заявки.
• Гранты.gov – Кандидаты должны иметь активный номер DUNS и регистрацию SAM, чтобы завершить регистрацию на Grants.gov.

Директора программ / главные исследователи (PD (s) / PI (s))

Все PD / PI должны иметь учетную запись eRA Commons. PD (и) / PI (ы) должны работать с должностными лицами своих организаций, чтобы создать новую учетную запись или связать свою существующую учетную запись с организацией-заявителем в eRA Commons. Если PD / PI также является официальным подписывающим лицом организации, он должен иметь две отдельные учетные записи eRA Commons, по одной для каждой роли.Создание учетной записи eRA Commons может занять до 2 недель.

Соответствующие критериям лица (директор программы / главный исследователь)

Любое лицо (-а), обладающее навыками, знаниями и ресурсами, необходимыми для проведения предлагаемого исследования, в качестве директора (-ов) программы / главного исследователя (-и) (PD (-и) / PI (-и)) приглашается для работы с его / ее организации для разработки заявки на поддержку. Людям из недостаточно представленных расовых и этнических групп, а также лицам с ограниченными возможностями всегда рекомендуется подавать заявки на поддержку NIH.

Для целей данного FOA использование нескольких PD / PI не допускается.

Кандидаты должны соответствовать определению раннего исследователя (ESI) на момент подачи заявки. ESI – это новый исследователь (определяемый как PD / PI, который не участвовал в успешном конкурсе на получение значительной награды NIH за независимые исследования), который находится в течение 10 лет после завершения своей окончательной исследовательской степени или окончания последипломного клинического обучения. Посетите веб-сайт Управления заочных исследований, чтобы получить полный список, который не дисквалифицирует PD / PI в качестве нового исследователя, а также ответы на часто задаваемые вопросы о политике NIH Early Stage Investigator (ESI).

Продление 10-летнего периода может быть предоставлено при особых обстоятельствах (например, обязанности по уходу за семьей, длительные периоды клинической подготовки, инвалидность или болезнь и т. Д.). Чтобы запросить продление, заявитель ДОЛЖЕН заполнить «Форму запроса продления на ранней стадии исследования (ESI)». Процесс рассмотрения запроса может занять несколько недель, поэтому кандидатам следует спланировать соответственно. Примечание. Если заявитель не указан как ESI в eRA Commons, это может привести к тому, что заявка не будет рассмотрена.Кандидаты несут ответственность за своевременный просмотр и / или обновление информации о своей ученой степени в своей учетной записи eRA Commons.

Кандидаты должны занимать независимую исследовательскую должность в национальном (американском) учреждении до 1 сентября 2020 года. В соответствии с настоящим Законом об исследованиях «независимая исследовательская должность» – это должность, которая автоматически дает право исследователю (на основе политики учреждения) подать заявку на Гранты R01 с соответствующими институциональными обязательствами по объектам для проведения предлагаемых исследований.Исследователи, которые все еще проходят обучение или имеют статус наставника (постдокторанты), не имеют права подавать заявки, если у них нет письменного обязательства от учреждения, в котором указано, что они будут занимать должность независимого преподавателя до 1 сентября 2020 г. Обязательство подтверждается подачей заявки учреждением. .

Кандидаты могут подать или иметь заявку на грант NIH R01 или другую эквивалентную заявку на грант, ожидающую рассмотрения одновременно с заявкой на получение награды нового новатора от директора NIH, если она существенно не совпадает с их заявкой на грант нового новатора.Однако, если ожидающий грант становится активным до присуждения награды директора NIH «Новому новатору», заявитель теряет право на получение награды «Новый новатор».

Победители конкурса должны ежегодно выделять не менее трех человеко-месяцев (25%) своих исследовательских усилий на деятельность, поддерживаемую программой New Innovator Award.

Для получения более подробной информации о квалификационных требованиях см. Часто задаваемые вопросы на веб-сайте New Innovator.

3. Дополнительная информация о праве на участие

Количество заявок

Организации-кандидаты могут подать более одной заявки при условии, что каждая заявка отличается с научной точки зрения.

В ответ на этот FOA разрешено только одно приложение на PD / PI.

NIH не будет одновременно принимать повторяющиеся или сильно перекрывающиеся заявки, находящиеся на рассмотрении. Это означает, что NIH не примет:

• Новое (A0) приложение, которое подается до выпуска сводного отчета по результатам проверки перекрывающейся новой (A0) или повторной подачи (A1) заявки.
• Заявка на повторную подачу (A1), которая подается до выпуска сводного отчета по результатам проверки предыдущей новой заявки (A0).
• Заявка, которая существенно перекрывается с другой заявкой, ожидающей рассмотрения апелляции первоначального экспертного обзора (см. NOT-OD-11-101)

1. Запрос пакета приложения

Пакет форм заявки, относящийся к этой возможности, должен быть доступен через ASSIST, Grants.gov Workspace или институциональное межсистемное решение. Ссылки для подачи заявки с помощью ASSIST или Grants.gov Workspace доступны в Части 1 настоящего FOA.Обратитесь в свой административный офис за инструкциями, если вы планируете использовать институциональное межсистемное решение.

2. Содержание и форма подачи заявки

Крайне важно, чтобы кандидаты следовали инструкциям в Инструкциях по исследованиям в Руководстве по применению SF424 (R&R), за исключением случаев, когда в этом объявлении о возможности финансирования указано иное. Соблюдение требований Руководства по применению является обязательным и строго соблюдается.Заявки, которые не соответствуют этим инструкциям, могут быть отложены или не приняты для рассмотрения.

Ограничения страниц

Необходимо соблюдать все ограничения по страницам, описанные в Руководстве по применению SF424 и Таблице ограничений по страницам.

Инструкция по подаче заявки

Следующий раздел дополняет инструкции, содержащиеся в Руководстве по применению SF424 (R&R), и должен использоваться для подготовки заявки на этот FOA.

SF424 (R&R) Крышка

Необходимо соблюдать все инструкции Руководства по применению SF424 (R&R),

со следующими дополнительными инструкциями:

Идентификатор маршрутизации агентства : введите обозначения научных областей. Обозначьте две научные области (первичную и вторичную) из списка ниже. Для каждой области введите однозначный код и сокращение (например, 1 BSS).

1 BSS – Поведенческие и социальные науки
2 CB – Химическая биология
3 CTR – Клинические и трансляционные исследования
4 IDI – Инфекционные болезни и иммунология
5 IE – Приборостроение и машиностроение
6 MCB – Молекулярная и клеточная биология
7 NS – Неврология
8 HIB – Высокая производительность и интегративная биология
9 BCB – Биоинформатика и вычислительная биология

Перечисленные выше области науки очень широки и часто пересекаются.Рецензенты New Innovator Award выбираются за их обширные знания и опыт и смогут рассматривать широкий спектр приложений. Выберите две области науки, наиболее подходящие для предлагаемого вами проекта.

Выбранные кандидатом области науки используются исключительно для помощи в назначении рецензентов и сами по себе не влияют на потенциал финансирования заявки. Требования к приложению и инструкции идентичны для всех областей науки. Все заявки рассматриваются в один и тот же период времени одной и той же комиссией и соревнуются за один источник выделенных средств.

Важно : Для каждого из двух обозначений научной области введите однозначный код, затем один пробел и соответствующее сокращение. Введите первую область в первую, а во вторую – вторую. Разделите две записи точкой с запятой.

Правильный пример: 1 BSS; 7 NS

Примечание: Обозначения научных областей (два однозначных кода с сокращениями) также должны быть включены в начало эссе.

Тип приложения : должно быть «новое».

Предлагаемый проект : Дата начала должна быть 15 августа 2020 года, а дата окончания – 30 июня 2025 года. Премия New Innovator Awards финансируется на несколько лет; все средства израсходованы в первый год реализации проекта. Согласно статуту США, средства должны быть потрачены до конца пятого финансового года. Чтобы дать время для отчетности, период проекта должен закончиться к 30 июня пятого финансового года (30 июня 2025 г.). Кандидатов предупреждают, что деньги, не потраченные до конца периода реализации проекта, подлежат возмещению U.S Treasury. Бесплатное продление не допускается.

Всего запрошенных федеральных средств : введите 1 500 000 долларов.
Итого нефедеральных фондов : введите 0 долларов.
Всего федеральных и нефедеральных фондов : введите 1 500 000 долларов.
Расчетный доход по программе : введите 0 долларов.

Примечание. Бюджетный запрос вводится только в поля «Всего запрошенных федеральных средств» и «Всего федеральных и нефедеральных фондов», как описано выше. Могут быть запрошены средства на оплату персонала (включая сотрудников), расходных материалов, оборудования, субподрядов и других допустимых расходов.В полях «Всего запрошенных федеральных средств» и «Всего федеральных и нефедеральных фондов» следует вводить только пятилетнюю сумму (1,5 миллиона долларов). Применимые расходы на оборудование и административные расходы (F&A) будут определены во время присуждения контракта и не должны включаться в бюджетный запрос. Подробный бюджет и формы бюджета не требуются и не принимаются.

SF424 (R&R) Расположение участков проекта / исполнения

Необходимо соблюдать все инструкции Руководства по применению SF424 (R&R).

SF424 (R&R) Прочая информация о проекте

Необходимо соблюдать все инструкции Руководства по применению SF424 (R&R),

со следующими дополнительными инструкциями:

Библиография и ссылки : НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ. Предоставьте в эссе необходимые ссылки.

Объекты и другие ресурсы : Загрузите краткое описание (максимум 1 страница) средств, которые будут использоваться для проведения исследования.

Оборудование : НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ.

Другое навесное оборудование : НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ

SF424 (R&R) Профиль старшего / ключевого лица

Необходимо соблюдать все инструкции Руководства по применению SF424 (R&R),

со следующими дополнительными инструкциями:

Профиль – Директор проекта / Главный исследователь на местах – Текущая и ожидаемая поддержка : Приложите список текущей и ожидаемой поддержки из всех источников, включая прямые затраты текущего года и процент усилий, затраченных на каждый проект.

Профиль – Старшее ключевое лицо 1 : НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ. Предоставлять информацию только для PD / PI. Информация о сотрудниках или другом ключевом персонале не требуется, но может быть включена в эссе.

Профиль старшего / ключевого лица по исследованиям и связанного с ним (расширенный) – Дополнительные профили старшего / ключевого лица : НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ. Только PD / PI может выступать в качестве старшего / ключевого персонала.

Профиль старшего / ключевого лица по исследованиям и связям с ним (расширенный) – дополнительные биографические данные : НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ.Только PD / PI может представить биографический очерк.

PHS 398 Приложение к титульной странице

Необходимо соблюдать все инструкции Руководства по применению SF424 (R&R).

План исследований PHS 398

Необходимо соблюдать все инструкции Руководства по применению SF424 (R&R) со следующими дополнительными инструкциями:

Конкретные цели : НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ

Стратегия исследований : Загрузите эссе здесь.Отправьте эссе, в котором рассматриваются: (1) значение и потенциальное влияние проекта, (2) то, что делает подходы исключительно инновационными, (3) как будут устраняться риски и проблемы, и (4) квалификация соискателя для получения этой награды. Описание научного плана должно быть написано на уровне, подходящем для рецензентов, которые хорошо осведомлены, но могут не иметь прямого отношения к предлагаемой области исследования. Сосредоточение эссе на целях премии New Innovator Award и критериях обзора не рекомендуется представлять предлагаемое исследование как серию конкретных целей.Не предоставляйте подробный план эксперимента. Предварительные данные разрешены, но не требуются. Эссе должно включать следующие разделы в пределах страницы, в следующем порядке, с указанными заголовками:

Научные области проекта : В начале эссе укажите однозначный код и аббревиатуру для основных и дополнительных областей науки. Коды и формат см. В разделе «Идентификатор маршрутизации агентства» выше.

Описание проекта : Опишите научную проблему или возможность, которую вы предлагаете решить, ее важность и то, как ее решение может иметь большое влияние на широкую область исследований, имеющих отношение к NIH.Опишите общий подход, который необходимо использовать. Обязательно укажите, что в соответствии с FOA подробный план экспериментов и подробные предварительные данные не предоставляются. Тем не менее, эссе должно быть написано таким образом, чтобы рецензенты имели четкое представление о том, что предлагается сделать и почему, и были убеждены в том, что исследование будет проводиться надежно и тщательно.

Новаторство : четко и кратко укажите, что делает ваш проект необычно инновационным в контексте современного состояния дел в данной области.Поскольку подходы могут быть в высшей степени инновационными, что вы будете делать, если эти подходы не увенчаются успехом?

Квалификация исследователя : Предоставьте доказательства, подтверждающие ваше заявление об инновационности и творчестве в вашем предыдущем исследовании. Например, какие личные качества и опыт демонстрируют вашу склонность подвергать сомнению парадигмы и работать с интеллектуальной неопределенностью, развивать уникальное сотрудничество, интегрировать различные источники информации или разрабатывать новые подходы, когда возникают новые проблемы или возможности?

Пригодность для программы New Innovator Award : Почему запланированное исследование однозначно подходит для программы New Innovator Award, а не более «традиционный» механизм грантов?

Заявление о приверженности исследовательским усилиям : Должно быть включено заявление о том, что, если кандидат будет выбран для получения награды, он потратит минимум три человеко-месяца (25%) своих исследовательских усилий на проект, поддерживаемый Премия Нового Инноватора.

Примечание. Любые библиографические ссылки не должны превышать десяти страниц. Чтобы помочь в оценке научной строгости, рекомендуется включать наиболее критические цитаты. Рисунки и иллюстрации могут быть включены, но они также должны умещаться в пределах десяти страниц. Письма о сотрудничестве не принимаются. Информация о соавторах может быть включена в эссе, а их имена и аффилированные лица должны быть указаны в форме запроса на назначение PHS.

Кандидатам, рассматривающим возможность проведения клинических исследований, настоятельно рекомендуется обсудить свои исследования с наиболее релевантными с научной точки зрения институтами или центрами (IC) NIH, чтобы гарантировать, что такие исследования будут соответствовать политике исследований этих IC.Финансирование заявок, связанных с клиническими испытаниями, зависит от соответствия политике независимой комиссии, управляющей наградой. Список контактов сотрудников независимой комиссии см. На странице https://commonfund.nih.gov/highrisk/clinical.

Консорциум / договорные отношения : НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ

Письма поддержки : НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ. Письма поддержки не принимаются.

План совместного использования ресурсов : Физические лица должны соблюдать инструкции для Планов совместного использования ресурсов, приведенные в Руководстве по применению SF424 (R&R).

Действуют также следующие изменения:

• Для этого FOA планы совместного использования ресурсов будут рассматриваться как своевременная информация, если рассматривается вопрос о присуждении контракта.
• Как правило, планы совместного использования ресурсов являются ожидаемыми, но они не применимы для данного FOA.

Приложение:

Разрешены только ограниченные материалы Приложения. Следуйте всем инструкциям в Приложении, как описано в Руководстве по применению SF424 (R&R).

Информация о пациентах и ​​клинических испытаниях PHS

При участии определенных NIH исследований на людях, клинических исследований и / или клинических испытаний (и, если применимо, опыта исследований в клинических исследованиях), следуйте всем инструкциям формы PHS Human Subjects and Clinical Trials Information, содержащейся в Руководстве по применению SF424 (R&R), с следующие дополнительные инструкции:

Если вы ответили «Да» на вопрос «Вовлечены ли люди?» в форму «Прочая информация по проекту R&R» вы должны указать по крайней мере одну запись исследования с участием людей с использованием формы «Запись исследования: люди и клинические испытания PHS» или «».

Протокол исследования: информация об участниках и клинических испытаниях PHS

Необходимо соблюдать все инструкции Руководства по применению SF424 (R&R).

Исследование с отсроченным началом

Примечание: Отсроченное начало НЕ относится к исследованию, которое можно описать, но которое не начнется немедленно (например, отложенное начало). Необходимо соблюдать все инструкции Руководства по применению SF424 (R&R).

Форма запроса о назначении PHS

Необходимо выполнять все инструкции Руководства по применению SF424 (R&R) со следующими изменениями.

Поскольку все заявки принимаются как заявки «в офис директора» и рассматриваются единой специальной комиссией, кандидатам не следует запрашивать назначение в определенную комиссию по рассмотрению или присуждающий компонент (институт / центр NIH). Поскольку письма о сотрудничестве и биологические наброски соавторов не разрешены, укажите имена соавторов как лиц, которым не следует просматривать приложение, чтобы идентифицировать их для исключения во время назначения рецензента.

3. Уникальный идентификатор организации и система управления наградами (SAM)

См. Часть 1. Раздел III.1 для получения информации о требованиях к получению уникального идентификатора юридического лица, а также к выполнению и поддержанию активных регистраций в Системе управления присуждением контрактов (SAM), Кодексе коммерческих и государственных организаций НАТО (NCAGE) (если применимо), eRA Commons и Grants.gov

4. Сроки и время подачи

Часть I.Обзорная информация содержит информацию о ключевых датах и ​​времени. Кандидатам рекомендуется подавать заявки до установленного срока, чтобы у них было время внести любые исправления в заявку, которые могут потребоваться для успешной подачи. Когда дата подачи заявок приходится на выходные или государственные праздники, крайний срок подачи заявок автоматически продлевается до следующего рабочего дня.

Организации должны подавать заявки на Grants.gov (онлайн-портал для поиска и подачи заявок на гранты во всех федеральных агентствах).Затем кандидаты должны завершить процесс подачи, отслеживая статус заявки в eRA Commons, электронной системе NIH для администрирования грантов. Системы NIH и Grants.gov проверяют заявку на соответствие многим инструкциям по подаче заявки. Ошибки должны быть исправлены, а измененная / исправленная заявка должна быть отправлена ​​на Grants.gov не позднее установленного срока и времени подачи заявки. Если Измененная / Исправленная заявка подана после указанного срока, заявка будет считаться просроченной.Заявления, которые не были поданы в срок и время, подпадают под действие Политики NIH в отношении поздней подачи заявок.

Кандидаты

несут ответственность за просмотр своей заявки до установленного срока в eRA Commons, чтобы обеспечить точность и успешность подачи.

Информация о процессе подачи и определение своевременной подачи представлены в Руководстве по применению SF424 (R&R).

7. Прочие требования к представлению и информация

Заявки необходимо подавать в электронном виде в соответствии с инструкциями, описанными в Руководстве по применению SF424 (R&R).Бумажные заявки не принимаются.

Кандидаты должны завершить все необходимые регистрации до истечения срока подачи заявок. Раздел III. Информация о праве на участие содержит информацию о регистрации.

Чтобы получить помощь с электронным заявлением или дополнительную информацию о процессе подачи электронного заявления, посетите раздел Как подать заявку – Руководство по подаче заявления. Если вы столкнулись с системной проблемой, не зависящей от вас, которая угрожает вашей способности завершить процесс отправки вовремя, вы должны следовать инструкциям по устранению системных проблем.Чтобы получить помощь с подачей заявки, обратитесь к контактам для подачи заявки в Разделе VII.

Важные напоминания:

Все PD / PI должны включать свои идентификаторы eRA Commons в поле Credential компонента профиля Senior / Key Person Profile пакета приложения SF424 (R&R). Неспособность зарегистрироваться в Commons и включить действительный идентификатор PD / PI Commons в поле учетных данных помешает успешной подаче электронного заявления в NIH.Информацию о требованиях к регистрации см. В Разделе III настоящего Закона о свободе доступа.

Организация-заявитель должна убедиться, что номер DUNS, который она указывает в заявке, совпадает с номером, который используется в профиле организации в eRA Commons и в Системе управления наградами. Дополнительную информацию можно найти в Руководстве по применению SF424 (R&R).

См. Дополнительные советы по предотвращению распространенных ошибок.

После получения заявки будут оцениваться Центром научной экспертизы на полноту и соответствие инструкциям по подаче заявок, а также на способность компонентов участвующих организаций, NIH.Неполные, несовместимые и / или неотвечающие приложения не будут рассматриваться.

Материалы для публикации

Кандидаты должны следовать инструкциям по размещению материалов после подачи, как описано в политике. Все инструкции, представленные здесь, дополняют инструкции политики.

Принимаются только документы, информирующие о непредвиденных событиях, таких как стихийные бедствия, которые существенно влияют на возможность проведения предлагаемого исследования.Никакие обновления публикации в качестве материалов после отправки не допускаются.

1. Критерии

В процессе проверки будут учитываться только критерии проверки, описанные ниже. Заявки, поданные в NIH в поддержку миссии NIH, оцениваются на научную и техническую ценность через систему экспертной оценки NIH.

Для этого конкретного объявления обратите внимание на следующее:

Премия «Новый новатор» директора NIH поддерживает инновационные исследования, которые могут оказать серьезное влияние на широкую область биомедицинских или поведенческих исследований.Заявка на получение гранта New Innovator Award не содержит подробных справочных материалов, а эссе посвящено целям премии New Innovator Award. Предварительные данные не требуются, но могут быть включены. Соответственно, рецензенты предоставят комментарии, в которых подчеркивается следующее: 1) важность научной проблемы и потенциальное влияние исследования, 2) новизна и инновационность подхода, и 3) доказательства потенциала заявителя для творческих и инновационных исследований в качестве следователь ранней стадии.

Кроме того, для приложений, включающих клинические испытания :
Предлагаемое приложение для клинического испытания может включать в себя дизайн исследования, методы и меры вмешательства, которые сами по себе не являются инновационными, но направлены на решение важных вопросов или неудовлетворенных потребностей. Однако в целом приложение должно обладать высоким уровнем инноваций. Кроме того, результаты клинического исследования могут указывать на то, что дальнейшая клиническая разработка вмешательства неоправданна или ведет к новым направлениям научных исследований.

Общее воздействие

Рецензенты

предоставят общую оценку воздействия, чтобы отразить свою оценку вероятности того, что проект окажет устойчивое мощное влияние на задействованные области исследования, с учетом следующих критериев обзора и дополнительных критериев обзора (применительно к проект предложен).

Критерии оценки по шкале

Рецензенты будут учитывать каждый из приведенных ниже критериев рецензирования при определении научной ценности.Приложение не обязательно должно быть сильным во всех категориях, чтобы иметь возможность иметь большое научное влияние

Значимость

Решает ли проект важную проблему или серьезное препятствие на пути прогресса в этой области? Являются ли предварительные исследования, служащие ключевой поддержкой предлагаемого проекта, тщательными? Если цели проекта будут достигнуты, как будут улучшены научные знания, технические возможности и / или клиническая практика? Каким образом успешное выполнение целей изменит концепции, методы, технологии, лечение, услуги или профилактические вмешательства, лежащие в основе этой области?

Кроме того, для приложений, предполагающих клинические испытания

Доказано ли научное обоснование и необходимость клинического испытания предложенной гипотезы или вмешательства клиническими и / или доклиническими исследованиями, литературой или знаниями о биологических механизмах? Для испытаний, ориентированных на клинические конечные точки или конечные точки общественного здравоохранения, необходимо ли это клиническое испытание для проверки безопасности, действенности или эффективности вмешательства, которое может привести к изменению клинической практики, поведения населения или политики в области здравоохранения? Для исследований, посвященных механистическим, поведенческим, физиологическим, биохимическим или другим биомедицинским конечным точкам, необходимо ли это испытание для углубления научного понимания?

Следователь (и)

Подходит ли PD / PI для проекта? Есть ли у PD / PI соответствующий опыт и подготовка?

Достаточно ли прилагаемых усилий для выполнения предлагаемого исследования?

Кроме того, для приложений, предполагающих клинические испытания

Что касается предлагаемого руководства проектом, обладают ли PD / PI и ключевой персонал знаниями, опытом и способностями для организации, управления и реализации предлагаемого клинического испытания и соблюдения основных этапов и сроков? Обладают ли они соответствующими знаниями в области координации исследований, управления данными и статистики? Подходит ли организационная структура для многоцентрового исследования и определяет ли приложение костяк потенциальных исследователей центра и персонал для координационного центра?

Инновации

Стремится ли приложение к изменению текущих парадигм исследований или клинической практики за счет использования новых теоретических концепций, подходов или методологий, инструментов или вмешательств? Являются ли концепции, подходы или методологии, инструменты или вмешательства новыми для одной области исследований или новыми в широком смысле? Предлагается ли уточнение, улучшение или новое применение теоретических концепций, подходов или методологий, инструментов или вмешательств?

Кроме того, для приложений, включающих клинические испытания

Включает ли план разработки / исследования инновационные элементы, если это необходимо, которые повышают его чувствительность, информационный потенциал или потенциал для развития научных знаний или клинической практики?

Подход

Являются ли общая стратегия, методология и анализ хорошо обоснованными и подходящими для достижения конкретных целей проекта? Включили ли исследователи планы по устранению недостатков в строгости предыдущих исследований, которые служат ключевой поддержкой предлагаемого проекта? Представили ли исследователи стратегии, обеспечивающие надежный и беспристрастный подход, соответствующий предлагаемой работе? Представлены ли потенциальные проблемы, альтернативные стратегии и критерии успеха? Если проект находится на ранней стадии разработки, будет ли стратегия обеспечена осуществимостью и будут ли решаться особо рискованные аспекты? Представили ли исследователи адекватные планы рассмотрения соответствующих биологических переменных, таких как пол, для исследований на позвоночных животных или людях?

Кроме того, для приложений, включающих клинические испытания

Соответствует ли приложение следующим требованиям, если применимо:

Дизайн исследования
Обоснован ли дизайн исследования и подходит ли он для рассмотрения первичных и вторичных переменных (ов) / конечных точек, которые будут ясными, информативными и релевантными для проверяемой гипотезы? Основано ли научное обоснование / предпосылка исследования на ранее хорошо спланированных доклинических и / или клинических исследованиях? Учитывая методы, используемые для назначения участников и проведения вмешательств, достаточно ли обоснован план исследования, чтобы ответить на исследовательский вопрос (вопросы), проверить предложенную гипотезу / гипотезы и предоставить интерпретируемые результаты? Правильно ли спроектировано испытание для эффективного проведения исследования? Являются ли исследуемые популяции (размер, пол, возраст, демографическая группа), предлагаемые группы вмешательства / дозы и продолжительность испытания подходящими и хорошо обоснованными?

Адекватно ли решаются потенциальные этические проблемы? Уместен ли процесс получения информированного согласия или согласия? Доступно ли подходящее население? Соответствуют ли планы набора, набора, удержания, обработки отсева, пропущенных посещений и потерь для последующего наблюдения для обеспечения надежного сбора данных? Возможны ли запланированные сроки набора персонала и адекватен ли план мониторинга начисления? Была ли учтена потребность в рандомизации (или нет), маскировке (при необходимости), контроле и критериях включения / исключения? Учитываются ли различия, если применимо, в эффекте вмешательства из-за пола / пола и расы / этнической принадлежности?

Уместны ли планы по стандартизации, обеспечению качества и мониторингу соблюдения протокола исследования и руководств по сбору или распространению данных? Есть ли план получить необходимых агентов по обучению? Предлагает ли приложение использовать существующие доступные ресурсы, если это применимо?

Управление данными и статистический анализ
Соответствуют ли запланированный анализ и статистический подход предлагаемому дизайну исследования и методам, используемым для назначения участников и проведения вмешательств? Адекватны ли процедуры управления данными и контроля качества данных в клинических учреждениях или в центральных лабораториях, в зависимости от ситуации? Были ли рассмотрены методы стандартизации процедур управления данными для оценки эффекта вмешательства и контроля качества? Планируется ли завершить анализ данных в течение предполагаемого периода присуждения награды?

Если проект включает людей в качестве субъектов и / или клинические исследования, определенные Национальным институтом здоровья, планы включают: 1) защиту людей от рисков, связанных с исследованиями, и 2) включение (или исключение) людей по признаку пола / пола, раса и этническая принадлежность, а также включение или исключение лиц всех возрастов (включая детей и пожилых людей), оправданных с точки зрения научных целей и предлагаемой стратегии исследования?

Окружающая обстановка

Будет ли научная среда, в которой будет выполняться работа, способствовать вероятности успеха? Достаточны ли институциональная поддержка, оборудование и другие физические ресурсы, имеющиеся у исследователей, для предлагаемого проекта? Получит ли проект выгоду от уникальных особенностей научной среды, тематических групп или договоренностей о сотрудничестве?

Кроме того, для заявлений, связанных с клиническими испытаниями

Если предлагается, предлагаются ли административные центры, центры координации данных, регистрации и лаборатории / тестирования, подходящие для испытания?

Адекватно ли описывает приложение возможности и возможности проведения испытания в предлагаемом (ых) месте (ах) или центрах? Уместны ли планы по добавлению или отказу от приемных центров по мере необходимости?

Если предлагается / предлагаются международные центры, адекватно ли учитывается в заявке сложность проведения клинического исследования?

Если несколько площадок / центров, есть ли доказательства способности отдельного сайта или центра: (1) зарегистрировать предложенные номера; (2) соблюдать протокол; (3) собирать и передавать данные точно и своевременно; и (4) действовать в рамках предлагаемой организационной структуры?

Дополнительные критерии проверки

В зависимости от предложенного проекта рецензенты будут оценивать следующие дополнительные элементы при определении научных и технических достоинств и при предоставлении общей оценки воздействия, но не будут давать отдельные баллы по этим элементам.

График исследования

Специально для приложений, включающих клинические испытания

Подробно ли описан график исследования с учетом начальных мероприятий, ожидаемого числа участников и запланированной последующей оценки? Насколько реалистичны и обоснованы запланированные сроки? Включает ли проект эффективность и использует ли существующие ресурсы (например, CTSA, сети практических исследований, электронные медицинские записи, административную базу данных или реестры пациентов) для повышения эффективности набора участников и сбора данных, если это необходимо?

Обсуждаются ли потенциальные проблемы и соответствующие решения (e.g., стратегии, которые могут быть реализованы в случае нехватки учащихся)?

Защита для людей

Для исследований, в которых участвуют люди в качестве субъектов, но не входят в одну из категорий исследований, которые не подпадают под действие 45 CFR Часть 46, комитет оценит обоснованность участия людей в качестве субъектов и предлагаемые меры защиты от рисков исследования, связанных с их участием, в соответствии с следующие пять критериев обзора: 1) риск для субъектов, 2) адекватность защиты от рисков, 3) потенциальная польза для субъектов и других лиц, 4) важность знаний, которые необходимо получить, и 5) мониторинг данных и безопасности для клинических испытаний. .

Для исследований, в которых участвуют люди в качестве субъектов и которые соответствуют критериям для одной или нескольких категорий исследований, которые не подпадают под действие 45 CFR Часть 46, комитет оценит: 1) обоснование исключения, 2) участие и характеристики людей в качестве субъектов, и 3) источники материалов. Для получения дополнительной информации об обзоре раздела «Человек-субъект», пожалуйста, обратитесь к Руководству по обзору человека-субъекта.

Включение женщин, меньшинств и отдельных лиц на протяжении всей жизни

Когда предлагаемый проект включает людей и / или клинические исследования, определенные NIH, комитет будет оценивать предложенные планы включения (или исключения) людей на основе пола / пола, расы и этнической принадлежности, а также включение (или исключение) людей всех возрастов (включая детей и пожилых людей), чтобы определить, оправдано ли это с точки зрения предлагаемых научных целей и стратегии исследования.Для получения дополнительной информации об обзоре раздела «Включение» см. «Рекомендации по обзору включения в клинические исследования».

Позвоночные животные

Комитет будет оценивать участие живых позвоночных животных в рамках научной оценки в соответствии со следующими критериями: (1) описание предлагаемых процедур с участием животных, включая виды, линии, возраст, пол и общее количество, которое будет использоваться; (2) обоснования использования животных по сравнению с альтернативными моделями и соответствия предлагаемых видов; (3) вмешательства для сведения к минимуму дискомфорта, стресса, боли и травм; и (4) обоснование метода эвтаназии, если оно НЕ согласуется с Руководством AVMA по эвтаназии животных.Рецензенты будут оценивать использование шимпанзе, как и любое другое приложение, предлагающее использование позвоночных животных. Для получения дополнительной информации об обзоре раздела «Позвоночные животные», пожалуйста, обратитесь к Рабочему листу для обзора раздела «Позвоночные животные».

Биологическая опасность

Эксперты оценит, являются ли предлагаемые материалы или процедуры потенциально опасными для исследовательского персонала и / или окружающей среды, и, при необходимости, определят, предлагается ли адекватная защита.

Дополнительная проверка

В зависимости от предложенного проекта рецензенты рассмотрят каждый из следующих пунктов, но не будут выставлять оценки по этим пунктам и не должны учитывать их при определении общей оценки воздействия.

Заявки от иностранных организаций

Выберите исследование агента

Рецензенты

оценят информацию, представленную в этом разделе заявки, в том числе 1) выбранного агента (ов), который будет использоваться в предлагаемом исследовании, 2) статус регистрации всех организаций, в которых будет использоваться выбранный агент (ы), 3 ) процедуры, которые будут использоваться для мониторинга использования и передачи выбранных агентов, и 4) планы по обеспечению надлежащей биобезопасности, биологического сдерживания и безопасности выбранных агентов.

Планы совместного использования ресурсов

Аутентификация ключевых биологических и / или химических ресурсов:

Для проектов, связанных с ключевыми биологическими и / или химическими ресурсами, рецензенты прокомментируют краткие планы, предложенные для выявления и обеспечения действительности этих ресурсов.

Бюджет и период поддержки

Рецензенты рассмотрят, являются ли бюджет и запрашиваемый период поддержки полностью обоснованными и разумными в отношении предлагаемого исследования.

2. Процесс обзора и отбора

Заявки будут оцениваться на предмет научной и технической ценности научной группой, созываемой Центром научных исследований, в соответствии с политикой и процедурами независимой экспертизы NIH с использованием установленных критериев проверки. Назначение в группу научного обзора будет показано в сообществе eRA Commons.

В рамках научной экспертной оценки всех заявок:

• Получит письменную критику.

Апелляции на первоначальную экспертную оценку не будут приняты для заявок, поданных в ответ на это FOA.

Заявления будут переданы на основании установленных рекомендаций PHS в соответствующий институт или центр NIH. Заявки будут конкурировать за доступные средства со всеми другими рекомендованными заявками, поданными в ответ на это FOA. После первоначальной экспертной оценки рекомендованные заявки проходят второй уровень рассмотрения Советом советов.При принятии решения о финансировании будет учитываться следующее:

• Научно-техническая ценность предложенного проекта, определенная в результате научной экспертной оценки.
• Наличие денежных средств.
• Соответствие предлагаемого проекта приоритетам программы, в том числе
  • Потенциал исследователя для руководства исследованием, несмотря на присущие ему риски, является новаторским и имеет большое влияние.
  • Необычно сквозная наука.
  • Научный баланс в портфеле исследований, поддерживаемых New Innovator Award
  • Соответствие политике исследований клинических испытаний управляющего института или центра.

3. Ожидаемые даты объявления и награждения

PD / PI будут уведомлены о статусе своей заявки в марте 2020 года. Победители будут уведомлены к августу 2020 года, а награды начнутся в сентябре 2020 года.

После завершения экспертной оценки заявки PD / PI сможет получить доступ к своему Краткому отчету (письменной критике) через

eRA Commons. В Части 1 указаны даты экспертной оценки, проверки консультативным советом и наиболее ранняя дата начала.

Информация о рассмотрении заявок доступна в Заявлении о политике NIH в отношении грантов.

1. Уведомления о награждении

Если заявка находится на рассмотрении для получения финансирования, NIH запросит у заявителя своевременную информацию, как описано в Положении о политике NIH в отношении грантов.

Официальное уведомление в форме Уведомления о награждении (NoA) будет предоставлено организации-заявителю для успешных заявок. Подтверждение согласия, подписанное сотрудником по управлению грантами, является разрешающим документом и будет отправлено по электронной почте официальному лицу грантополучателя.

Победители конкурса

должны соблюдать все ограничения по финансированию, описанные в Разделе IV.5. Ограничения на финансирование. Отбор заявки на награду не является разрешением на начало выступления. Получатель несет ответственность за любые расходы, понесенные до получения NoA.Эти затраты могут быть возмещены только в той степени, в которой они считаются допустимыми до присуждения контракта.

Любая заявка, присужденная в ответ на этот FOA, будет регулироваться положениями и условиями, указанными на веб-сайте NIH Grants и Условиях получения награды. Это включает в себя все недавние законы и политику, применимые к наградам, которые выделены на этом веб-сайте.

Индивидуальные награды основаны на заявке, поданной и одобренной NIH, и регулируются положениями и условиями IC, указанными в NoA.

ClinicalTrials.gov: Если награда предусматривает одно или несколько клинических испытаний. По закону (Раздел VIII, Раздел 801 Публичного закона 110-85) «ответственная сторона» должна зарегистрировать и предоставить информацию о результатах некоторых «применимых клинических испытаний» на веб-сайте регистрации протокола и системы результатов ClinicalTrials.gov (https: / /register.clinicaltrials.gov). NIH ожидает регистрации всех судебных процессов, независимо от того, требуется ли это по закону. Для получения дополнительной информации см. Http: //grants.nih.gov / ClinicalTrials_fdaaa /.

Одобрение институционального контрольного совета или независимого этического комитета: организации-получатели грантов должны гарантировать, что все протоколы проверены их IRB или IEC. Чтобы обеспечить безопасность участников, включенных в исследования, финансируемые NIH, победитель должен предоставить NIH копии документов, относящихся ко всем основным изменениям в статусе текущих протоколов.

Требования к мониторингу данных и безопасности: Политика NIH в отношении данных и мониторинга безопасности требует надзора и мониторинга всех проводимых или поддерживаемых NIH исследований биомедицинских и поведенческих вмешательств на людях (клинических испытаний) для обеспечения безопасности участников, а также достоверности и целостности данные.Дополнительную информацию об этих требованиях можно найти на http://grants.nih.gov/grants/policy/hs/data_safety.htm и в инструкциях по применению (SF424 (R&R) и PHS 398).

Исключительные требования к исследуемому новому лекарству или исследуемому устройству: в соответствии с федеральными постановлениями, проектами клинических исследований, включающими использование исследовательских терапевтических средств, вакцин или других медицинских вмешательств (включая лицензированные продукты и устройства для целей, отличных от тех, для которых они были лицензированы) у людей в соответствии с протоколом исследования должны выполняться в соответствии с требованиями Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в отношении новых исследуемых препаратов (IND) или исключений для исследуемых устройств (IDE).

2. Требования административной и национальной политики

Все гранты NIH и соглашения о сотрудничестве включают Заявление о политике NIH в отношении грантов как часть NoA. Условия предоставления грантов см. В Положении о политике NIH в отношении грантов, часть II: Условия предоставления грантов NIH, подраздел A: Общие положения и часть II: условия предоставления грантов NIH, подраздел B: Условия и положения для определенных типов грантов. , Получатели грантов и мероприятия. Более подробную информацию можно найти в Условиях получения грантов и Информация о грантах NIH.

Получатели федеральной финансовой помощи (FFA) от HHS должны управлять своими программами в соответствии с федеральным законом о гражданских правах. Это означает, что получатели средств HHS должны обеспечить равный доступ к своим программам независимо от расы, цвета кожи, национального происхождения, инвалидности, возраста и, в некоторых случаях, пола и религии. Это включает обеспечение доступности ваших программ для лиц с ограниченным знанием английского языка. HHS признает, что объем исследовательских проектов часто ограничен по многим причинам, не носящим дискриминационного характера, таким как научный интерес главного исследователя, ограничения финансирования, требования к набору персонала и другие соображения.Таким образом, критерии в протоколах исследования, которые нацелены на определенные группы населения или исключают их, являются оправданными, если недискриминационные обоснования устанавливают, что такие критерии подходят для здоровья или безопасности субъектов, дизайна научного исследования или цели исследования.

В соответствии с законодательными положениями, содержащимися в разделе 872 Закона Дункана Хантера о полномочиях национальной обороны на 2009 финансовый год (публичный закон 110-417), награды NIH будут подчиняться требованиям Федеральной системы информации об эффективности и добросовестности (FAPIIS).FAPIIS требует от федеральных чиновников, присуждающих награды, просматривать и рассматривать информацию о заявителе в установленной системе честности и эффективности (в настоящее время FAPIIS) до вынесения решения. Кандидат, по своему усмотрению, может просматривать информацию в назначенных системах обеспечения целостности и производительности, доступных через FAPIIS, и комментировать любую информацию о себе, которую ранее ввело федеральное агентство и которая в настоящее время находится в FAPIIS. Федеральное агентство, присуждающее награды, рассмотрит любые комментарии заявителя, помимо другой информации в FAPIIS, при вынесении суждения о честности заявителя, деловой этике и результатах деятельности в соответствии с федеральными наградами при завершении обзора рисков, связанных с заявителями, как описано в 45 CFR Часть 75.205 «Рассмотрение федеральным агентством по присуждению награды рисков, связанных с заявителями». Это положение будет применяться ко всем грантам и соглашениям о сотрудничестве NIH, за исключением стипендий.

Для получения дополнительных указаний относительно того, как положения применяются к грантовым программам NIH, пожалуйста, свяжитесь с контактным лицом по научным / исследовательским вопросам, указанным в Разделе VII в разделе «Контакты с агентствами» настоящего FOA. HHS предоставляет общие рекомендации получателям FFA по выполнению их юридических обязательств по принятию разумных мер для обеспечения значимого доступа к своим программам для лиц с ограниченным знанием английского языка.См. Https://www.hhs.gov/civil-rights/for-individuals/special-topics/limited-english-proficiency/index.html. Управление по гражданским правам HHS также дает рекомендации по соблюдению законов о гражданских правах, применяемых HHS. См. Https://www.hhs.gov/civil-rights/for-individuals/section-1557/index.htmlhttps://www.hhs.gov/civil-rights/for-providers/laws-regulations-guidance/ index.html. Получатели FFA также имеют определенные юридические обязательства по обслуживанию квалифицированных лиц с ограниченными возможностями. См. Https: // www.hhs.gov/civil-rights/for-individuals/disability/index.html. Пожалуйста, свяжитесь с Управлением по гражданским правам HHS для получения дополнительной информации об обязательствах и запретах в соответствии с федеральными законами о гражданских правах по адресу https://www.hhs.gov/ocr/about-us/contact-us/index.html или позвоните по телефону 1-800- 368-1019 или TDD 1-800-537-7697. Также обратите внимание, что цель департамента HHS – обеспечить доступ к качественной, культурно грамотной помощи, включая долгосрочные услуги и поддержку, для уязвимых групп населения. Для получения дополнительных рекомендаций по предоставлению услуг, приемлемых с культурной и лингвистической точек зрения, получателям следует ознакомиться с Национальными стандартами услуг, соответствующих культурным и языковым особенностям в области здравоохранения и здравоохранения, по адресу http: // minorityhealth.hhs.gov/omh/browse.aspx?lvl=2&lvlid=53.

Условия соглашения о сотрудничестве

Не применимо

3. Отчетность

Отчеты о проделанной работе для многолетних финансируемых грантов должны быть представлены ежегодно в годовщину или до годовщины даты начала бюджетного периода / проектного периода. Отчетным периодом для многолетнего отчета о финансировании премии является календарный год, предшествующий годовщине награждения. Информация о содержании отчета о проделанной работе и инструкции о том, как подать отчет с помощью RPPR, размещены по адресу http: // grants.nih.gov/grants/policy/myf.htm

Окончательный RPPR, заявление об изобретении и часть данных о расходах Федерального финансового отчета необходимы для закрытия гранта, как описано в Заявлении о политике NIH в отношении грантов.

Закон о федеральной финансовой отчетности и прозрачности от 2006 года (Закон о прозрачности) включает требование к получателям федеральных грантов сообщать информацию о суб-грантах первого уровня и вознаграждениях руководителей в рамках федеральных грантов помощи, выданных в 2011 финансовом году или позже.Все обладатели соответствующих грантов NIH и соглашений о сотрудничестве обязаны сообщать в Федеральную систему отчетности по суб-присуждениям (FSRS), доступную на сайте www.fsrs.gov, обо всех суб-призах на сумму более 25 000 долларов США. Дополнительную информацию об этом требовании к отчетности см. В Заявлении о политике предоставления грантов NIH.

В соответствии с нормативными требованиями, изложенными в 45 CFR 75.113 и Приложении XII к 45 CFR Part 75, получатели, которые в настоящее время имеют действующие федеральные гранты, соглашения о сотрудничестве и контракты на закупки от всех федеральных агентств по присуждению контрактов с совокупной стоимостью более 10 000 000 долларов США для любых период времени в течение периода исполнения федеральной награды, должен сообщать и поддерживать актуальность информации, представленной в Системе управления наградами (SAM) о гражданских, уголовных и административных разбирательствах в связи с присуждением или исполнением федеральной награды окончательное решение по которым было вынесено в течение последнего пятилетнего периода.Получатель также должен раз в полгода раскрывать информацию о таких процедурах. Информация о ходе работы будет общедоступна в указанной системе обеспечения целостности и производительности (в настоящее время FAPIIS). Это требование закона согласно разделу 872 Публичного закона 110-417 с поправками (41 U.S.C. 2313). В соответствии с требованиями раздела 3010 Публичного закона 111-212 вся информация, размещенная в указанной системе целостности и эффективности 15 апреля 2011 г. или после этой даты, за исключением прошлых проверок эффективности, необходимых для федеральных контрактов на закупки, будет общедоступной.Полные требования к отчетности и процедуры находятся в Приложении XII к 45 CFR Часть 75 – Срок и условия предоставления для вопросов добросовестности и эффективности получателя.

Мы поощряем запросы относительно этой возможности финансирования и приветствуем возможность ответить на вопросы потенциальных кандидатов.

Контакты для подачи заявок

Служба поддержки eRA (вопросы, касающиеся ASSIST, eRA Commons, ошибок приложений и предупреждений, документирование системных проблем, которые угрожают отправке в установленный срок, и проблемы после отправки)

Поиск помощи в Интернете: http: // grants.nih.gov/support/ (предпочтительный способ связи)
Телефон: 301-402-7469 или 866-504-9552 (бесплатно)

Общая информация о грантах (вопросы, касающиеся инструкций по подаче заявок, процессов подачи заявок и ресурсов грантов NIH)
Электронная почта: [email protected] (предпочтительный способ связи)
Телефон: 301-945-7573

Служба поддержки клиентов Grants.gov (вопросы, касающиеся регистрации и рабочего пространства Grants.gov)
Телефон контакт-центра: 800-518-4726
Электронная почта: support @ grants.правительство

Контактное лицо по вопросам науки и исследований

Контакты для экспертной оценки

Контактное лицо (-а) по финансам / управлению грантами

Полномочия и правила

Награды выдаются на основании разделов 301 и 405 Закона о государственной службе здравоохранения с поправками (42 USC 241 и 284) и в соответствии с Федеральными правилами 42 CFR, часть 52 и 45 CFR, часть 75.

Примечания к выпуску

| Android 12 Beta | Разработчики Android

Android 12 Beta 3.1

Бета 3.1

Дата выпуска: 26 июля 2021 г.
Сборка: SPB3.210618.016
Поддержка эмулятора: x86 (64-бит), ARM (v8-A)
Уровень исправления безопасности: июль 2021 г.
Сервисы Google Play: 21.24.13
API diff:

Бета 3

Дата выпуска: 14 июля 2021 г.
Сборка: SPB3.210618.013
Поддержка эмулятора: x86 (64-бит), ARM (v8-A)
Уровень исправления безопасности: июль 2021 г.
Сервисы Google Play: 21.24.13
API diff:

Android 12 бета 3.1 (июль 2021 г.)

Если вы уже используете предварительную версию для разработчиков или бета-версию, вы автоматически получать беспроводное (OTA) обновление до Beta 3.1.

Это небольшое обновление для Android 12 Beta 3 включает улучшения стабильности, как а также следующие исправления:

• Исправлена ​​проблема, из-за которой некоторые устройства зависали в цикле загрузки. после перезапуска устройства. (Ошибка № 193789343).
• Исправлена ​​проблема, которая иногда приводила к сбою пользовательского интерфейса системы.
• Исправлена ​​проблема, которая иногда вызывала убийцу нехватки памяти Android. демон (lmkd) для чрезмерного уничтожения процессов.

Примечание: Известные проблемы, перечисленные для Beta 3 выпуск по-прежнему применяется к бета-версии 3.1. Выполняются дополнительные исправления через Play Store для решения проблем со стабильностью, наблюдаемых на Android 12 Бета-версии.

Об Android 12 Beta 3

Beta 3 включает окончательные версии API и официальный SDK API 31 для разработчиков в качестве а также последние функции, оптимизации и изменения, которые можно попробовать в ваших приложениях.Этот выпуск подходит для разработки, тестирования и общего использования. Android 12 все еще находится в активной разработке, поэтому система Android и приложения могут не всегда работает как положено .

Как и в предыдущих версиях, Android 12 включает изменения поведения для улучшения производительность, время автономной работы, безопасность и конфиденциальность. В некоторых случаях эти изменения может влиять на приложения, пока они не будут обновлены для поддержки Android 12, поэтому вы можете увидеть воздействия варьируются от незначительных проблем до более значительных ограничений.В целом, большинство приложений будут работать должным образом, как и большинство API и функций, но , пожалуйста просмотрите известные проблемы, перечисленные на этой странице , чтобы получить лучшее представление о том, что ожидать.

Как получить Beta 3

Вы можете установить этот выпуск на любое устройство серии Pixel 3, 3a, 4, 4a или 5.

Если вы уже используете предварительную версию для разработчиков или бета-версию, вы автоматически получать беспроводное (OTA) обновление до Beta 3. Не забудьте обновить ваш Android 12 SDK и Android Emulator, прежде чем вы продолжите попытки последние функции и изменения.Лучший способ сделать это – использовать SDK. Manager в последней предварительной версии Android Studio.

Если Beta 3 – это первая версия Android 12, которую вы пробуете, см. Получите Android 12, чтобы узнать, как начать работу.

Общие рекомендации

Обратите внимание на следующие общие примечания к выпуску:

• В этом выпуске могут быть различные проблемы со стабильностью, батареей или производительностью на поддерживаемых устройствах.
• Для пользователей с потребностями специальных возможностей этот выпуск может не подходить для ежедневное использование.
• Некоторые приложения могут не работать должным образом при работе в этом выпуске. Сюда входят приложения Google, а также другие приложения.
• Android 12 Beta builds are not Compatibility Test Suite (CTS) одобрены, но они прошли предварительное тестирование и предоставляют стабильный набор предварительные версии API для разработчиков. Приложения, зависящие от сборок, одобренных CTS, или API-интерфейсы use SafetyNet могут не работать нормально в сборках Android 12 Beta.

Получить поддержку

При разработке и тестировании вам доступны два основных канала поддержки. с Android 12 Beta.Канал, который следует использовать для получения поддержки, зависит от где вы столкнулись со своей проблемой.

Поддержка по вопросам, связанным с устройствами Pixel, системными проблемами и проблемами с приложениями Google

Используйте средство отслеживания проблем бета-версии Android, чтобы создавать новые проблемы, а также просматривать и отслеживать проблемы, отправленные вами и другими разработчиками. Перед созданием вашей собственной проблеме, проверьте известные проблемы, перечисленные на этой странице, и выполните поиск списки основных открытых проблем и недавно создал проблемы, чтобы узнать, есть ли у кого-то уже сообщил об этом.Вы можете подписаться и проголосовать за вопрос, нажав Пометьте этот выпуск .

См. Раздел “Где сообщать о проблемах”, чтобы найти шаблон проблемы, который лучше всего соответствует типу проблемы, с которой вы столкнулись.

Поддержка при проблемах с устройствами, отличными от Pixel

Чтобы сообщить о проблемах с соответствующими устройствами от наших партнеров-производителей, см. На странице устройств с бета-версией Android 12 найдите ссылку сайт производителя устройств Android 12 Beta.

Поддержка при проблемах с другими приложениями

Свяжитесь с разработчиком приложения напрямую.

Для обсуждения проблем или идей с другими разработчиками, работающими с Android 12 Бета, присоединяйтесь к сообществу android_beta на Reddit.

Что нового в бета-версии 3

Android 12 Beta 3 включает несколько новых функций и изменений, которые необходимо опробовать:

Наиболее часто решаемые проблемы

В Android 12 Beta 3 были решены следующие основные проблемы:

Проблемы, сообщаемые разработчиками

• Исправлены различные проблемы с WebView, из-за которых приложения периодически зависали.
• Исправлена ​​ошибка, из-за которой дата не отображалась в тени уведомлений. (Ошибка № 189569006)
.
• Исправлены проблемы, из-за которых устройство иногда перестало реагировать на сенсорный ввод в приложения или на главном экране. (Ошибка № 189426854)
.
• Исправлена ​​ошибка, из-за которой в информации об использовании батареи отсутствовало время включения экрана. в приложении “Настройки”. (Ошибка № 188657464)
.
• Исправлена ​​ошибка, из-за которой предполагаемое количество оставшегося заряда батареи в статусе полоса отображается за пределами экрана. (Ошибка № 188616134)
.
• Исправлена ​​ошибка, из-за которой иногда на экране блокировки появлялась черная полоса.(Ошибка №1
  110)
.
• Исправлена ​​ошибка, из-за которой кнопка обзора приложения перестала работать при использовании 3-х кнопочная навигация. (Ошибка № 188969484)
.
• Исправлена ​​ошибка, из-за которой регуляторы громкости и ползунки отображались некорректно. (Ошибка № 1

  682)

.
• Исправлена ​​ошибка, из-за которой ползунок яркости в быстрых настройках перемещался в минимальное значение при заблокированном телефоне. (Ошибка № 1
• 671)
.
• Исправлена ​​ошибка, из-за которой телефон блокировался при запуске камеры двойное нажатие на кнопку питания.(Ошибка № 188797848)
.
• Исправлены проблемы, из-за которых система неправильно применяла полноэкранный и иммерсивный режимы. режим на главном экране и в некоторых приложениях. (Выпуск № 1876, выпуск № 1806
)
• Исправлена ​​ошибка, из-за которой точки индикатора страницы для быстрых настроек были неправильными. (Ошибка № 1826)
.
• Исправлена ​​ошибка, из-за которой оттенок уведомлений иногда мигал при пролистывании. вниз, чтобы получить доступ к уведомлениям. (Ошибка № 189744186)
.
• Исправлена ​​ошибка, из-за которой иногда яркость была ниже на половине экран при просмотре приложений в альбомном режиме.(Ошибка № 1

  553)

.
• Исправлена ​​проблема, когда телефон указывал, что телефонный звонок все еще продолжается. даже после того, как звонок закончился. (Ошибка № 1
  222)
.
• Исправлены проблемы, из-за которых в некоторых приложениях не открывались всплывающие подсказки. (Ошибка № 189350738)
.
• Исправлена ​​ошибка, из-за которой параметры кошелька отключались на экране блокировки устройства. настройки не удаляли параметры кошелька с экрана блокировки. (Ошибка № 1

  901)

.
• Исправлена ​​проблема, из-за которой приложение "Настройки" аварийно завершало работу, когда пользователь пытался получить доступ. Настройки тем и стилей.(Ошибка №1

058).

Исправлены проблемы, из-за которых некоторые приложения не могли печатать файлы или фотографии. (Ошибка № 1

675)

.

Исправлена ​​ошибка, из-за которой значок на ползунке громкости не центрировался, когда громкость была установлена ​​на минимальный уровень. (Ошибка № 1

754)

.

Другие решенные проблемы

• Исправлена ​​ошибка, из-за которой значки приложений иногда обрезались при использовании SplashScreen API.
• Исправлена ​​ошибка, из-за которой после установки Animated Vector Drawable и setOnExitAnimationListener () , анимация векторного рисования остановилась при вызове обратного вызова.
• Исправлена ​​проблема для устройств, у которых был как пароль устройства, так и рабочий проблема безопасности профиля, когда рабочая проблема не предлагала пользователю разблокировать, когда пользователь коснулся уведомления рабочего приложения на экране блокировки.

Топ открытых выпусков

См. Наиболее часто встречающиеся проблемы, чтобы ознакомиться с последним списком наиболее часто встречающихся проблем. открытые проблемы, о которых сообщили разработчики и пользователи.

Другие известные проблемы

На основании нашего тестирования вы можете столкнуться со следующими проблемами при использовании Android 12 бета 3.Эти проблемы уже известны, поэтому нет необходимости регистрировать дополнительные отчеты по аналогичным вопросам.

Все приложения

• В некоторых сценариях пользователи приложений, которым был предоставлен дисплей более разрешение других приложений и рендеринг полноэкранных оверлеев могут быть затронуты заблокирован на Android 12 пока разработчик не обновит приложение. Затронутые пользователи могут временно отключить разрешение в настройках, к которому всегда можно получить доступ, используя настройки значок в тени уведомлений.Если эта проблема затрагивает используемое вами приложение, вы можете напрямую связаться с разработчиком приложения, чтобы сообщить им об этом.
• Когда пользователь пытается добавить другую учетную запись на устройство в разделе Настройки> Пароли и учетные записи , пользовательский интерфейс становится черным, а кнопка возврата становится не отвечает.

Приложения Google

• В некоторых случаях после обновления устройства до Beta 3 Google Maps вылетает всякий раз, когда он запускается второстепенным пользователем.

Платформа Android

• Для устройств с несколькими пользователями, в некоторых случаях после обновления устройства до Beta 3, устройство вылетает и перезагружается при попытке переключения на вторичный Пользователь.

Android Studio и инструменты

• При установке приложения с targetSdkVersion из "S" с Android Studio, разработчики могут увидеть следующую ошибку:

    Установка не выполнена.
  Не удалось установить приложение: INSTALL_FAILED_VERIFICATION_FAILURE
  Список apks:
  [0] '... / build / output / apk / debug / app-debug.apk'
  Ошибка установки из-за: 'null'
    

  Вероятная причина в том, что одно или несколько действий, служб или широковещательные приемники включают фильтры намерений, но не устанавливают явно значение для android: экспортировано .Android 12 требует установки явного значения для этого атрибута на всех , и компоненты, для которых также определено значение . За дополнительной информацией, см. Более безопасный экспорт компонентов. Примечание. Эта проблема уже решена в последней предварительной версии Android. Студия Arctic Fox. Чтобы получить последние исправления и улучшения при нацеливании Android 12, рекомендуем установить предварительную версию Android Studio вместе со стабильной версией.

• Последняя предварительная версия Android SDK Build Tools (31.0.0) не совместим с версиями Android Studio до Android Studio Arctic Fox.

Android Auto

• При воспроизведении музыки на Youtube Music на Android Auto у некоторых пользователей может возникнуть звук воспроизводится из телефона вместо динамиков автомобиля или отсутствует звук на все в Toyota Cars.
• При использовании навигации Карт Google в Android Auto некоторые пользователи могут столкнуться с проблемы с размытым текстом.
• Пользователи могут столкнуться с проблемами при выборе пункта назначения в Waze.
• Телефон может перестать отвечать на запросы или зависать на экране блокировки после запуска Android Auto.
• В некоторых случаях Карты Google могут не предоставлять другой маршрут. параметры при использовании Android Auto.
• Музыка может быть приостановлена, когда телефон заблокирован.
• Пользователи могут слышать музыкальный звук при попытке ответить на SMS с помощью Google Ассистент.
• Автоматическое переключение между днем ​​и ночью может не работать.

Android TV

• Горячее подключение кабеля HDMI может привести к сбою воспроизведения видео на некоторых дисплеях тонет.

Предыдущие бета-версии

Android 12, бета 2

Бета 2.1

Дата выпуска: 23 июня 2021 г.
Сборка: SPB2.210513.011
Поддержка эмулятора: x86 (64-бит), ARM (v8-A)
Уровень исправления безопасности: июнь 2021 г.
Сервисы Google Play: 21.18.16
API diff:

Бета 2

Дата выпуска: 9 июня 2021 г.
Сборка: SPB2.210513.007
Поддержка эмулятора: x86 (64-бит), ARM (v8-A)
Уровень исправления безопасности: июнь 2021 г.
Сервисы Google Play: 21.18.16
API diff:

Android 12 Beta 2.1 (июнь 2021 г.)

Если вы уже используете предварительную версию для разработчиков или бета-версию, вы автоматически получать беспроводное (OTA) обновление до Beta 2.1.

Это небольшое обновление для Android 12 Beta 2 включает в себя различную стабильность. улучшения, а также следующие исправления:

• Исправлена ​​проблема, из-за которой пользователи не могли получить доступ к информации на экран блокировки.Например, проведя пальцем вниз по панели уведомлений, смахивание уведомлений или смахивание вверх, чтобы разблокировать телефон. (Ошибка № 1
  454)
.
• Исправлены проблемы, приводившие к появлению такой информации, как погода и календарь. события, чтобы они не отображались в виджете "Краткий обзор" на главном экране или экран блокировки. (Выпуск № 1
  432, выпуск № 1
  743)
• Исправлена ​​проблема, которая иногда приводила к мерцанию или дрожанию. анимация при доступе к недавним приложениям с помощью навигации с помощью жестов.
• Исправлена ​​проблема, которая иногда приводила к разрешению микрофона и камеры. индикаторы зависают и исчезают, пока телефон не будет перезагружен.
• Исправлена ​​проблема при использовании эмулятора Android с Android. Виртуальное устройство (AVD) под управлением Android 12, которое не позволяет AVD подключение к Интернету.
• Исправлена ​​ошибка, из-за которой после перехода в бета-версию и перезагрузки устройства некоторые пользователи застряли в мастере настройки (Ошибка № 1

  536).

Примечание: Известные проблемы, перечисленные для бета-версии 2 выпуск по-прежнему относится к бета-версии 2.1. Выполняются дополнительные исправления через Play Store для решения проблем со стабильностью, наблюдаемых на Android 12 Бета-версии.

Что нового в бета-версии 2

Android 12 Beta 2 включает несколько новых функций и изменений, которые необходимо опробовать:

Наиболее часто решаемые проблемы

В Android 12 Beta 2 устранены следующие проблемы:

Проблемы, сообщаемые разработчиками

• Исправлены различные проблемы, которые могли привести к сбою и перезапуску устройств.(Проблема # 188608172)
• Исправлена ​​проблема, из-за которой приложение «Настройки» аварийно завершало работу при доступе к Экран счетов. (Ошибка № 188572264)
.
• Исправлены проблемы, из-за которых индикатор навигации с помощью жестов отображался в неправильное место на экране после переключения ориентации экрана устройства. (Ошибка № 186487188, г. Выпуск № 186203723)
.
• Исправлены проблемы, из-за которых живые обои зависали и возвращались к другим. обои на стену. (Выпуск № 188636390, г. Выпуск № 186092946)
.
• Исправлена ​​проблема, из-за которой информация наложения в режиме одноручного режима сохранялась. даже после того, как пользователь вышел из режима работы одной рукой.(Ошибка № 188809589)
.
• Исправлена ​​проблема, из-за которой уведомления не удалялись, когда пользователь тапнул Отметить как прочитанное или Готово в уведомлении. (Ошибка № 183140902)
.
• Исправлены проблемы, из-за которых не возникала тактильная обратная связь при использовании определенных жесты или выполнение определенных действий. (Ошибка № 188643385, г. Issue № 188647132)
.
• Исправлена ​​ошибка, из-за которой полоса громкости системы казалась больше, чем предназначена. (Ошибка № 188865157)
.
• Исправлена ​​проблема, из-за которой режим Always On Display не работал в некоторых случаи.(Ошибка № 189298635)
.
• Исправлена ​​проблема, из-за которой при вызове вызывалось NullPointerException . setDeviceAddress () с использованием пустого адреса Bluetooth устройства. (Ошибка № 186574846)
.

Топ открытых проблем

См. Наиболее часто встречающиеся проблемы, чтобы ознакомиться с последним списком наиболее часто встречающихся проблем. открытые проблемы, о которых сообщили разработчики и пользователи.

Другие известные проблемы

На основании нашего тестирования вы можете столкнуться со следующими проблемами при использовании Android 12 Beta 2.Эти проблемы уже известны, поэтому нет необходимости регистрировать дополнительные отчеты по аналогичным вопросам.

Все приложения

• Из-за проблемы с WebView пользователи, устанавливающие Android Beta 2 на устройство который в настоящее время работает под управлением общедоступной версии Android, может столкнуться с периодические сбои приложения. Чтобы обойти эту проблему, отключите, а затем повторно включите Android System WebView, перейдя в настройки > Приложения> Все приложения > Android System WebView> Отключить> Отключить приложение> Включить .
• В некоторых сценариях пользователи приложений, которым был предоставлен дисплей более разрешение других приложений и рендеринг полноэкранных оверлеев могут быть затронуты заблокирован на Android 12 пока разработчик не обновит приложение. Затронутые пользователи могут временно отключить разрешение в настройках, к которому всегда можно получить доступ, используя настройки значок в тени уведомлений. Если эта проблема затрагивает используемое вами приложение, вы можете напрямую связаться с разработчиком приложения, чтобы сообщить им об этом.
• Когда пользователь пытается добавить другую учетную запись на устройство в разделе Настройки> Пароли и учетные записи , пользовательский интерфейс становится черным, а кнопка возврата становится не отвечает.

Приложения Google

• В некоторых случаях после обновления устройства до бета-версии 2 Google Maps вылетает всякий раз, когда он запускается второстепенным пользователем.
• Блокировать вызовы от неопознанных абонентов Настройка дозвона отключена в Android Beta 1 и Beta 2. Этот параметр снова включен, начиная с Бета 2.1.

Платформа Android

• При использовании SplashScreen API, значки приложений иногда обрезаются.
• При использовании SplashScreen API после установки Animated Vector Drawable и setOnExitAnimationListener () , анимация векторного рисования останавливается при вызове обратного вызова.

Android Studio и инструменты

• При установке приложения с targetSdkVersion из "S" с Android Studio, разработчики могут увидеть следующую ошибку:

    Установка не выполнена.
  Не удалось установить приложение: INSTALL_FAILED_VERIFICATION_FAILURE
  Список apks:
  [0] '... / build / output / apk / debug / app-debug.apk'
  Ошибка установки из-за: 'null'
    

  Вероятная причина в том, что одно или несколько действий, служб или широковещательные приемники включают фильтры намерений, но не устанавливают явно значение для android: экспортировано .Android 12 требует установки явного значения для этого атрибута на всех , и компоненты, для которых также определено значение . За дополнительной информацией, см. Более безопасный экспорт компонентов. Примечание. Эта проблема уже решена в последней версии Android Canary. Студия Arctic Fox. Чтобы получить последние исправления и улучшения при нацеливании Android 12, рекомендуем установить предварительную версию Android Studio вместе со стабильной версией.

• Последняя предварительная версия Android SDK Build Tools (31.0.0 rc5) не совместим с версиями Android Studio до Android Studio Arctic Fox.

Android Enterprise

• Устройство может иметь пароль для всего устройства и безопасность рабочего профиля. испытание. Когда вы касаетесь уведомления рабочего приложения на экране блокировки, вы сначала предложили разблокировать устройство, а потом предложили разблокировать работу профиль. Если рабочая задача не предлагает вам разблокировать, смахните в сторону из недавних приложений или экрана обзора, а затем снова откройте рабочее приложение.

Android Auto

• При воспроизведении музыки на Youtube Music на Android Auto у некоторых пользователей может возникнуть звук воспроизводится из телефона вместо динамиков автомобиля или отсутствует звук на все в Toyota Cars.
• При использовании навигации Карт Google в Android Auto некоторые пользователи могут столкнуться с проблемы с размытым текстом.
• Пользователи могут столкнуться с проблемами при выборе пункта назначения в Waze.
• Телефон может перестать отвечать на запросы или зависать на экране блокировки после запуска Android Auto.
• В некоторых случаях Карты Google могут не предоставлять другой маршрут. параметры при использовании Android Auto.
• Музыка может быть приостановлена, когда телефон заблокирован.
• Пользователи могут слышать музыкальный звук при попытке ответить на SMS с помощью Google Ассистент.
• Автоматическое переключение между днем ​​и ночью может не работать.

Android TV

• Горячее подключение кабеля HDMI может привести к сбою воспроизведения видео на некоторых дисплеях тонет.
• В этом выпуске некоторые страницы в приложении «Настройки ТВ» содержат пустые заполнители.

Android 12 бета 1

Бета 1

Дата выпуска: 18 мая 2021 г.
Сборка: SPB1.210331.013
Поддержка эмулятора: x86 (64-бит), ARM (v8-A)
Уровень исправления безопасности: май 2021 г.
Сервисы Google Play: 21.12.13
API diff:

Что нового в бета-версии 1

Android 12 Beta 1 включает несколько новых функций и изменений, которые нужно опробовать:

Наиболее часто решаемые проблемы

В Android 12 Beta 1 устранены следующие проблемы:

Проблемы, сообщаемые разработчиками

• Исправлена ​​проблема, из-за которой в интерфейсе панели приложений оставалось дополнительное место. после того, как пользователь отключил предложения приложения.(Ошибка № 186096754)
.
• Исправлена ​​проблема, из-за которой телефоны Pixel не могли определять, когда они размещен на Pixel Stand. (Ошибка № 186184469)
.
• Исправлена ​​проблема, из-за которой приложение Google вылетало при открытии Discover или нажав на статью в ленте Discover. (Ошибка № 187540137)
.
• Исправлена ​​проблема, из-за которой некоторые устройства не могли загружаться после применение образа OTA. (Ошибка № 180636356)
.
• Исправлена ​​проблема, из-за которой система предлагала пользователю выключить соединение с мобильным оператором, когда они перемещались по расширенной мобильной сети настройки.(Ошибка № 181585057)
.
• Исправлена ​​ошибка, из-за которой вырез на дисплее устройства не мог быть скрыт. используя параметры разработчика. (Ошибка № 183342310)
.
• Исправлены проблемы с RenderEngine, которые вызывали дряблость и, в некоторых случаях, вызвали сбой и перезагрузку устройства. (Выпуск № 183873177, г. Выпуск № 184544726)
.
• Исправлена ​​проблема, из-за которой некоторые устройства аварийно завершали работу и не загружались после устройство было перезапущено вручную. (Ошибка № 184760958)
.
• Исправлена ​​проблема, из-за которой сообщения журнала CompatibilityChangeReporter могли быть ошибочно напечатано при вызове SensorManager.registerListener (). (Ошибка № 184660151)
.

Другие решенные проблемы

• Исправлена ​​ошибка, из-за которой при первой настройке Android Auto на автомобиль и пользователь вызвал Google Assistant, у некоторых пользователей произошел сбой с Ассистентом.
• Исправлена ​​проблема, из-за которой при воспроизведении Google Podcast на Android Auto некоторые пользователи произошел сбой при использовании Google Podcast.
• Исправлена ​​проблема, из-за которой при подключении к головному устройству, совместимому с беспроводной связью, у пользователей иногда возникали проблемы с беспроводным подключением, если они использовали Android Авто версия 6.2 или ниже.

Топ открытых проблем

См. Наиболее часто встречающиеся проблемы, чтобы ознакомиться с последним списком наиболее часто встречающихся проблем. открытые проблемы, о которых сообщили разработчики и пользователи.

Другие известные проблемы

На основании нашего тестирования вы можете столкнуться со следующими проблемами при использовании Android 12 Beta 1. Эти проблемы уже известны, поэтому нет необходимости регистрировать дополнительные отчеты по аналогичным вопросам.

Платформа Android

• При использовании SplashScreen API, значки приложений иногда обрезаются.
• При использовании SplashScreen API после установки Animated Vector Drawable и setOnExitAnimationListener () , анимация векторного рисования останавливается при вызове обратного вызова.
• Блокировать вызовы от неопознанных абонентов Настройка дозвона отключена в Android Beta 1 и Beta 2. Этот параметр снова включен, начиная с Бета 2.1.

Приложения

• В некоторых сценариях пользователи приложений, которым был предоставлен дисплей более разрешение других приложений и рендеринг полноэкранных оверлеев могут быть затронуты заблокирован на Android 12 пока разработчик не обновит приложение.Затронутые пользователи могут временно отключить разрешение в настройках, к которому всегда можно получить доступ, используя значок настроек в оттенок уведомлений. Если приложение, которое вы используете, подвержено этой проблеме, вы можете свяжитесь с разработчиком приложения напрямую, чтобы сообщить им об этом.

Android Studio и инструменты

• При установке приложения с targetSdkVersion из "S" с Android Studio, разработчики могут увидеть следующую ошибку:

    Установка не выполнена.Не удалось установить приложение: INSTALL_FAILED_VERIFICATION_FAILURE
  Список apks:
  [0] '... / build / output / apk / debug / app-debug.apk'
  Ошибка установки из-за: 'null'
    

  Вероятная причина в том, что одно или несколько действий, служб или широковещательные приемники включают фильтры намерений, но не устанавливают явно значение для android: экспортировано . Android 12 требует установки явного значения для этого атрибута на всех , и компоненты, для которых также определено значение .За дополнительной информацией, см. Более безопасный экспорт компонентов. Примечание. Эта проблема уже решена в последней версии Android Canary. Студия Arctic Fox. Чтобы получить последние исправления и улучшения при нацеливании Android 12, рекомендуем установить предварительную версию Android Studio вместе со стабильной версией.

Android Enterprise

• Устройство может иметь пароль для всего устройства и безопасность рабочего профиля. испытание. Когда вы касаетесь уведомления рабочего приложения на экране блокировки, вы сначала предложили разблокировать устройство, а потом предложили разблокировать работу профиль.Если рабочая задача не предлагает вам разблокировать, смахните в сторону из недавних приложений или экрана обзора, а затем снова откройте рабочее приложение.

Android Auto

• При воспроизведении музыки на Youtube Music на Android Auto у некоторых пользователей может возникнуть звук воспроизводится из телефона вместо динамиков автомобиля или отсутствует звук на все.
• При использовании навигации Карт Google в Android Auto некоторые пользователи могут столкнуться с проблемы с размытым текстом.
• Пользователи могут столкнуться с проблемами при выборе пункта назначения в Waze.

Android TV

• Установка с помощью приложения Google Home не поддерживается в этой сборке.
• Горячее подключение кабеля HDMI может привести к сбою воспроизведения видео на некоторых дисплеях. тонет.
• В этом выпуске некоторые страницы в приложении «Настройки ТВ» содержат пустые заполнители.

DP-12 | Girls Frontline вики

Содержание

Основная информация

Craft Time	08:13:00
Редкость

Статистика T-Doll

Эта T-Doll доступна на английском языке.Его рейтинг основан только на EN T-Dolls.

Рейтинг характеристик

зависит от класса

Показать другую статистику

Мин. / Макс. Броня	3 23
Боеприпасы	30/45/60/75/90
Рацион	40/65/90/115/140
Скорость передвижения	6
Крит. Показатель	40%
Крит.Повреждать	50%
Armor Pen.	10
Размер зажима	5

Набор плиток

Навык

Загадочная баллада Начальный компакт-диск (3с)
	Эффект 10 уровня [Пассивный]: каждая перезарядка дает вам щит 40 HP на 5 секунд. Кроме того, снижает входящий урон на 25%, наносимый себе и союзникам на плитках непосредственно за ней на 5 секунд. [Активный]: Немедленно выполните быструю перезарядку и получите +3 дополнительных боеприпаса к текущему обойму; Дополнительные боеприпасы будут израсходованы первыми и дважды нанесут 1x урон (несовместимо со слизнями).	Перезарядка 10 уровня 16 секунд

Показать информацию обо всех навыках

ур.	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
КД	20	19.6	19,2	18,8	18,4	18	17,6	17,2	16,8	16

Оборудование

Обзор

DP-12 является второстепенным дополнением к S.A.T.8. Она обладает довольно низким (для SG) максимальным HP - 1260 и высокой броней - 23. Благодаря ее пассивному умению она дает ей щит 40 HP и бафф снижения урона на 25% для себя и куклы прямо позади нее на 5 секунд. при каждой перезарядке и ее активный навык, вынуждающий ее перезаряжаться (с 3-секундным ICD), она может защитить себя от повреждения чипом в начале боя, как и S.В 8. DP-12 не имеет возможности давать щиты HP нескольким куклам, хотя бои, в которых вы хотели бы это конкретно, - это дополнительные снаряды, полученные от ее активного, поразят врагов дважды, хотя это не обеспечит особенно заметного увеличения ее собственного DPS. Ее плитки действительно дают ей уникальную способность усиливать RF, а также стандартные усиления MG, но это нужно учитывать только тогда, когда пользователь знает, что делает, и может оправдать жертву третьим буфером в обмен на броню. бак.

Оборудование

Обзор

DP-12 является второстепенным дополнением к S.A.T.8. Она обладает довольно низким (для SG) максимальным HP - 1260 и высокой броней - 23. Благодаря ее пассивному умению она дает ей щит 40 HP и бафф снижения урона на 25% для себя и куклы прямо позади нее на 5 секунд. при каждой перезарядке и ее активный навык, вынуждающий ее перезаряжаться (с 3-секундным ICD), она может защитить себя от повреждения чипом в начале боя, как и S.В 8. DP-12 не имеет возможности давать щиты HP нескольким куклам, хотя бои, в которых вы хотели бы это конкретно, - это дополнительные снаряды, полученные от ее активного, поразят врагов дважды, хотя это не обеспечит особенно заметного увеличения ее собственного DPS. Ее плитки действительно дают ей уникальную способность усиливать RF, а также стандартные усиления MG, но это нужно учитывать только тогда, когда пользователь знает, что делает, и может оправдать жертву третьим буфером в обмен на броню. бак.

Фонарь Эхеверия

Нормальный
Поврежден

Леди Генерал реки Санзу

Нормальный
Поврежден

Сильные стороны

Low ICD HP Shield

Используя пассивную и активную механику умений DP-12, она может эффективно предоставить себе быстродействующий щит HP для защиты от повреждения чипом.

Броня с высокой базой

DP-12 имеет базовую броню 23, что является одним из высших уровней брони SG

.

Сильные стороны

Low ICD HP Shield

Благодаря механике пассивного и активного умений DP-12, она может эффективно предоставить себе быстродействующий щит HP для защиты от повреждения чипом.

Броня с высокой базой

DP-12 имеет базовую броню 23, что является одним из высших уровней брони SG

.

История / Интересные факты

Приобретение
Иллюстратор
Актер озвучивания	Кайда Юко
Страна происхождения

Структура альфа-синуклеина и болезнь Паркинсона - уроки и новые принципы | Молекулярная нейродегенерация

Болезнь Паркинсона (БП) - прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, на которое приходится примерно 15% всех случаев деменции [1], и это вторая по распространенности форма нейродегенерации до болезни Альцгеймера [2].Заболевание начинается в среднем в 55 лет и проявляется как физическими, так и психоневрологическими симптомами. К физическим симптомам относятся медленные неточные движения (брадикинезия), тремор в покое, ригидность, недостаточность лица (гипомимия), шаркающая походка, трудности при ходьбе, замирание и постуральная нестабильность [2]. Психоневрологические симптомы, возникающие на более поздних стадиях заболевания, проявляются в виде когнитивных дефектов, в частности, медлительности, нарушения сна и сенсорных нарушений, что приводит к тому, что больные становятся пассивными и замкнутыми [2].

Считается, что

БП в значительной степени вызывается гибелью дофаминергических нейронов в черной субстанции компактной части , расположенной в базальных ганглиях головного мозга. Эта область мозга участвует в координации движений, посылая сигналы по спинному мозгу для управления сокращением мышц, а это означает, что повреждение этой области может нарушить передачу сигналов, что приведет к физическим симптомам болезни Паркинсона.

В патогенез БП вовлечен широкий спектр экологических и генетических факторов риска [3].К факторам риска для окружающей среды относятся пестициды (особенно хлорорганические соединения) [4] и загрязнение атмосферного воздуха [5]. Интересно, что табак [6], кофе [7], черный чай [8] и некоторые фармацевтические препараты, включая статины [9], блокаторы кальциевых каналов [10] и ибупрофен [11], продемонстрировали некоторые доказательства нейрозащитных свойств в некоторых случаях. исследования. Аутосомно-доминантные факторы риска, связанные с БП, были впервые обнаружены в гене SNCA, который кодирует αS, основной компонент телец Леви, характерных для всех синуклеинопатий.Это будет подробно обсуждаться и является основной темой данного обзора. Стоит отметить, что существует ряд других аутосомно-доминантных и рецессивных факторов риска, влияющих на БП, некоторые из которых возникают перед токсичностью, вызванной αS. Другие аутосомно-доминантные мутации обнаружены в домене киназы 2 с богатым лейцином (LRRK2), составляющем 4% семейной БП [12], в гене сортировки сосудистых белков 35 (VPS35) [13], составляющем 1% семейной БП. и в генах CHCHD2 [14] и eIF4G1 [15].Рецессивные гены, участвующие в семейной БП, - это гены Паркина [16], PTEN-индуцированная предполагаемая киназа 1 (PINK1) [17] и гены Daisuke-Junko-1 (DJ1) [18]. Эти гены представляют собой восходящие мутации, которые, по-видимому, увеличивают токсичность αS, предполагая, что дальнейшие достижения в понимании структуры и функции αS могут иметь решающее значение для понимания и, в конечном итоге, лечения БП.

PD тесно связан с появлением дофаминергических нейрональных цитоплазматических включений, называемых тельцами Леви. Это ведущие патогенные признаки в биопсиях мозга пациентов с БП, которых нет у здоровых людей.В 1997 г. было показано, что включения тельцов Леви содержат агрегаты αS [19], белка из 140 аминокислот, который, следовательно, считается вероятной причиной семейной болезни Паркинсона [20,21,22]. Дополнительным доказательством является тот факт, что дупликация, тройная репликация и аутосомно-доминантные миссенс-мутации в гене SNCA приводят к ранним формам БП. В настоящее время считается, что неправильная укладка и последующая агрегация αS является основной причиной дофаминергической деградации при БП. Это усугубляется быстрым старением населения мира, которое коррелирует с увеличением числа спорадических случаев болезни Паркинсона.Считается, что только в Соединенном Королевстве около 0,2% населения живут с БП, что затрагивает примерно 127 000 человек и в настоящее время обходится NHS примерно в 212 миллионов фунтов стерлингов в год [23]. Это подчеркивает важность открытия новых методов диагностики, лечения и особенно предотвращения нейродегенерации, связанной с БП и родственными синуклеинопатиями, а также для лучшего понимания их патогенеза. Срочно необходимы эффективные стратегии предотвращения или обращения вспять агрегации αS и нейротоксичности, чтобы избежать экспоненциального роста заболеваемости по мере старения населения.Недавние твердотельные ЯМР и криоЭМ фибриллы позволили по-новому взглянуть на структуру сворачивания и формирования как нативных, так и патогенных конформаций белка αS [24,25,26,27].

α-Синуклеин: нативная структура и функция

Несмотря на значительные усилия, точная нативная структура αS все еще плохо определена. Он был по-разному описан как внутренне неупорядоченный [28, 29], спиральный [30, 31] или их комбинация [32]. Было показано, что структура, богатая спиралями, легче заселяется в присутствии фосфолипидных мембран [33, 34] (рис.1), предлагая одно из возможных объяснений функциональной роли белка.

Рис. 1

Изменение сигнала кругового дихроизма (ЦД) в дальнем УФ-диапазоне, вызванное связыванием αS с избытком везикул DMPS. Это демонстрирует сдвиг от структуры случайной спирали в отсутствие липидных везикул (зеленый) к альфа-спиральной вторичной структуре в присутствии липидных везикул DMPS (красный). Meade et. al. неопубликованных данных, воспроизводящих данные Galvagnion et al. [34]

Идентификация точного нативного состояния (состояний) αS, безусловно, затруднена из-за отсутствия знаний о четкой функции белка, его партнеров по связыванию или конкретных посттрансляционных модификациях (см. Ниже).В большинстве исследований эти переменные не учитывались. В большом количестве публикаций делается попытка исследовать структуру в различных буферных условиях, включая вариации соли, pH и липидного состава [35]. Совсем недавно другие исследовали различные модификации белкового состава (например, фосфорилирование, гликозилирование, гликозилирование, ацетилирование) и возможные эффекты на структуру и функцию белка [29, 36, 37]. Некоторые группы изучали экспрессию и агрегацию белков в модельных системах млекопитающих, имеющих отношение к заболеванию, чтобы определить и понять возможную роль PTM и местной окружающей среды в патологии.

В настоящее время консенсус состоит в том, что αS функционирует, способствуя кривизне мембраны, тем самым внося вклад в синаптический транспорт и отпочкование пузырьков [38, 39]. Это может быть важно, учитывая ассоциацию αS с пресинаптическими терминальными комплексами SNARE [40], и предполагает потенциальную роль αS в модулировании высвобождения дофамина. Это, в свою очередь, привело к ряду исследований по изучению передачи белка через синаптические окончания. Дополнительные данные подтверждают «прионоподобную» гипотезу, согласно которой олигомерный αS может мигрировать между нейронами, распространяя образование телец Леви по всей черной субстанции и в экстранигральные области.В частности, Bartels et al [30] и Wang et al [31] независимо предоставили доказательства того, что αS способен складываться в стабильную спиральную структуру, связываясь с образованием гомотетрамерных структур. Этот результат был спорным, так как его трудно воспроизвести in vitro, поскольку мультимеры могут разбираться при лизисе клеток с образованием мономеров, склонных к агрегации [41]. Позже др. Сообщили, что структура может быть воспроизведена путем добавления липидов [42], обеспечивая спиральные мультимеры и доказательства нативной роли ассоциации αS в мембранных взаимодействиях и, в частности, в почковании пузырьков.Подобный эффект наблюдается либо через N-концевое ацетилирование [43], либо за счет удлинения N-конца на 10 аминокислот [31, 44], что приводит к образованию стойкого тетрамера даже в отсутствие липидов [30]. Модификации N-конца, как известно, особенно важны для движения сворачивания к спиральной форме αS [31], которая затем влияет на последующую агрегацию [45].

Интересно, что подобная гомотетрамерная модель амилоидогенеза в качестве общего принципа была предложена ранее [46, 47] на основе наблюдаемых свойств синтетического гомотетрамера, образованного из 4 эквивалентов короткого богатого Glu / Gln пептида, намеренно собранного параллельно на искусственная леска.В этих экспериментах пептид стал значительно более α-спиральным и неопределенно стабильным при pH 7, когда он был собран вместе в параллельном выравнивании, образуя гомотетрамерную структуру. Однако подкисление трансформировало α-спиральный агрегат через более удлиненный пучок спиралей из 4 (3 ₁₀ ) [47], что привело к агрегации тетрамера на пути к дальнейшему удлинению в четыре β-тяжи, засевая β-лист. агрегация и олигомеризация в сплетенные амилоидоподобные фибриллы. Ключевым открытием было то, что пучок тетрамерной α-спирали был стабилизирован в воде благодаря своему гидрофобному ядру и полярной гидрофильной внешней стороне, как и большинство белков.Однако α-спираль находится в равновесии со своим более удлиненным аналогом 3 ₁₀ спирали, и переход к пучку 4 (3 ₁₀ ) -спиралей происходит в условиях ацидоза из-за протонирования гидрофильных остатков (Glu). Перестройка полярных остатков Glu / Gln внутрь ядра спирали и некоторых гидрофобных остатков (Leu) на внешнюю поверхность способствует агрегации. Это привело к дестабилизации ядра и переходу α-спирали в 4 (3 ₁₀ ) -спираль, вызванному межспиральными водородными связями, образованными между лицевыми парными протонированными остатками Glu (димеры карбоновых кислот) и парными остатками Gln (водородно-связанные карбоксамиды).Эти взаимодействия обеспечивают катализатор для установления равновесия в направлении термодинамически более стабильного образования цепей / листов и агрегации в олигомерные амилоиды. Для этой конкретной пептидной последовательности процесс может быть полностью обращен обратно к стабильным α-спиральным тетрамерам путем восстановления pH до 7. Интересно, что ацидоз был связан с накоплением олигомеров αS [48, 49]. Местный ацидоз возникает на участках воспаления и в условиях метаболического стресса (гликолиза и лактоацидоза), но неизвестно, имеет ли эта модель амилоидогенеза частичное протонирование глутамата или межцепочечное соединение полярных боковых цепей олигомеризацию αS и PD.

Текущая парадигма состоит в том, что αS, вероятно, существует in vivo как равновесная смесь неструктурированного мономера и статистически неблагоприятных спиральных олигомеров, возможно, частично свернутых на мембранах посредством фосфолипидных взаимодействий. Альфа-спиральная форма белка может потребоваться для неизвестной нативной функции, но не ожидается, что она будет патогенной, что привело к идее стабилизации спирального αS как новой стратегии вмешательства при БП. Это может быть похоже на подход, использованный Келли и соавторами для стабилизации нативной транстиретиновой складки, хотя и нацеленным на белок с помощью небольших молекул [50].

Неправильная укладка α-синуклеина: последствия для PD

После того, как ген SNCA и, следовательно, αS стал ведущей причиной патологии при семейных формах БП (см. Ниже) [20,21,22], это также было показано, что это основной белок, обнаруживаемый в тельцах Леви [19]. В частности, центральная гидрофобная область белка, соответствующая остаткам 71–82, оказалась существенной для неправильного свертывания и агрегации αS в фибриллы. Также было обнаружено, что область 71–82 может агрегировать изолированно [51], ее делеция (остатки 71–82 [51] или 66–74 [52]) предотвращает агрегацию белка и делает их ключевыми участками неправильной укладки. и, возможно, провоцирование амилоидоза.Совсем недавно Tuttle et al. использовали ssNMR, чтобы продемонстрировать, что структура αS в его фибрилярном β-листовом расположении принимает змеевидную греческую ключевую топологию [24]. Эта структура снова подчеркнула важность области 71–82 в стабилизации патогенной конформации αS, но, что важно, также подчеркнула вторую критическую область, которая тесно связана с ранними мутациями (в частности, E46K, H50Q, A53T / E / V и G51D). - увидеть ниже). Область, охватывающая остатки 45-57, является ключевой в обеспечении взаимодействий β-цепи с β-цепью в конформации фибрилл.Это также отражало открытую поверхность на фибриллах между остатками 46-57, подтверждая, что эта область αS доступна в фибрилле (см. Ниже). Совсем недавно ряд криоЭМ-структур зрелых фибрилярных форм белка был решен двумя независимыми исследовательскими группами [25,26,27, 53], во многом сходными со структурой ssNMR. Две структуры демонстрируют топологию с греческим ключом, а еще две характеризуются гидрофобной щелью, стабилизированной межмолекулярными солевыми мостиками и дополнительными взаимодействиями между NAC и N-концом [53] (см. Ниже).Во всех криоЭМ-структурах фибриллы образуют димерные нити с вращательной симметрией относительно оси. В первых двух структурах представлена ​​кажущейся открытой областью 45–57 фибриллированного белка. Следовательно, эта область может действовать как гидрофобная «стерическая застежка-молния», как впервые было описано для амилоидных фибрилл Эйзенбергом и его коллегами [54], между соседними протофибриллами, которая затем служит для облегчения образования более зрелой структуры двунитевой фибриллы [25, 55] .

Генетическое свидетельство αS в PD

Связь между генетикой и PD была впервые выявлена ​​в 1990 году, когда было обнаружено, что у членов итало-американской семьи (Contursi Kindred) проявляется наследственная болезнь PD с ранним началом.Впоследствии исследования обнаружили патологию с тельцами Леви после вскрытия [21], а причинная мутация, приводящая к семейной болезни с ранним началом болезни, была локализована в гене αS (SNCA) на четвертой хромосоме [20]. Специфической мутацией была аутосомно-доминантная замена пары оснований в SNCA, приводящая к замене A53T в αS [20]. После этого открытия было обнаружено, что дальнейшие аутосомно-доминантные мутации в гене SNCA вызывают семейную БП. К ним относятся E46K [56,57,58], H50Q [59,60,61,62], G51D [59, 63], A53T [20, 64], A53E [65], A53V [66] и A30P [67, 68,69] (таблица 1).Самая сильная из известных мутаций, приводящих к самым ранним проявлениям болезни, - это G51D. Интересно, что, несмотря на все эти изменения одной аминокислоты, ведущие к раннему началу PD, каждая из них оказывает очень разные эффекты на скорость агрегации αS и олигомеры, которые становятся заселенными. Например, мутации E46K [56,57,58], H50Q [59,60,61,62] и A53T [20, 64] приводят к повышенной скорости образования фибрилл, тогда как G51D [69], A30P [ 67] и A53E [70], по-видимому, замедляют скорость образования фибрилл.Следовательно, все мутации должны приводить либо к увеличению скорости агрегации, либо к изменению олигомерного состояния или конформации, которые заселяются при агрегации, а также к уменьшению нормальных соотношений тетрамер: мономер, которые облегчают эти изменения. Мутанты в совокупности предоставляют убедительные доказательства того, что агрегация αS напрямую ведет к раннему началу PD, в то время как другие, более конкретно, предоставляют косвенные доказательства того, что префибриллярные олигомеры более токсичны, чем зрелые агрегированные фибриллы.Помимо изменений в кинетике агрегации мутантных вариантов αS, наблюдались также различия в их ассоциации с фосфолипидными мембранами. Мутации обычно приводят к снижению связывания фосфолипидов, как, например, в вариантах G51D, A30P [68, 69] и A53E [70]. Напротив, E46K и A53T приводят к увеличению связывания фосфолипидов [58]. Эти наблюдения подтверждают функциональную взаимосвязь между αS и связыванием липидов, которая может быть нарушена из-за изменений во взаимодействии и структуре у мутантов с ранним началом.В дополнение к миссенс-мутациям, описанным выше, наблюдается аутосомно-доминантный семейный БП, когда ген SNCA дублируется или дублируется [71, 72]. В соответствии с ролью αS в БП, примеры, когда имело место трипликация, приводили к более тяжелым формам БП, чем в случаях дупликации генов. Это подчеркивает важность внутриклеточных концентраций в повышении вероятности неправильной укладки αS, засева и, в конечном итоге, на раннее начало фенотипа заболевания по сравнению со спорадическими случаями БП.

Таблица 1 Сравнение влияния возраста начала [106], связывания липидов [69, 70, 106] и скорости роста фибрилл [69, 70, 106] различных мутаций с ранним началом в гене SNCA по сравнению с белок дикого типа. Сообщалось также о дополнительной мутации A53V [66]. Перечисленные мутации были дополнительно описаны как ведущие к различным клиническим и патологическим признакам [107]

Структура фибрилл и мутанты с ранним началом

Недавно были выяснены структуры атомного разрешения богатых β-листами фибрилярных форм αS.Об этом впервые сообщил Туттл и др. [24] с использованием подхода ssNMR для достижения структурного разрешения 4,8 Å (PDB ID 2n0a), а совсем недавно Герреро и др. [25] использовали криоЭМ для получения структуры с разрешением 3,4 Å (так называемый полиморф 1a; PDB ID 6h6b), за которым следуют Li et al [26] с разрешением 3,1 Å (полиморф 1a; PDB ID 6a6b). Выведенная конформация «греческого ключа», выясненная независимо всеми тремя группами, поразительно похожа, показывая, что каждая субъединица αS в фибрилле принимает конформацию β-слоя с водородными связями между соседними субъединицами αS, расположенными на расстоянии 4.На расстоянии 8–4,9 Å. Центральное ядро ​​структур, богатое β-слоями, расположено между остатками 42-102 и состоит из внутренней гидрофобной области αS, которая соединяется в прямоугольные спирали. N-концевые остатки 1–41 и C-концевые остатки 103–121 обнаруживают гибкую случайную катушку, которая, следовательно, плохо разрешается в структуре. Наружная поверхность фибриллы в основном гидрофильная, за исключением двух основных областей; L38 / V40 и F94 / V95, причем V82 обеспечивает дополнительную гидрофобность [25, 26].Более того, центральная гидрофобная область состоит из остатков Ala / Val и одного Ile [25]. Все структуры подчеркивают потенциальный солевой мостик между E46 и K80, который, вероятно, служит для стабилизации конформации. Дополнительная структура протофибрилл, известная как полиморф 1b (PDB ID 6cu8), разделяет структуру ядра, которая включает димерный протофиламент, но отличается упаковкой интерфейса (подробнее см. Раздел «Полиморфные амилоиды - стержни и твистеры»).

Хотя обе криоЭМ-структуры полиморфного типа 1a обладают многими общими чертами, наиболее примечательным является то, что фибриллы имеют ширину 10 нм и состоят из двух соседних протофиламентов (рис.2). Они взаимодействуют с образованием гидрофобной стерической застежки-молнии, при этом потенциальный солевой мостик образуется между E57 и H50 соседних субъединиц. Напротив, структура, определенная с помощью ssNMR, генерировала одноцепочечные фибриллы шириной 5 нм. Следовательно, вполне вероятно, что нативный αS может существовать либо в виде одиночного протофиламента 5 нм, либо в виде димеризованного филамента 10 нм с вращательной симметрией относительно границы раздела. Действительно, обе структуры наблюдались в образцах PD, выделенных из черной субстанции [73].Следовательно, димерная нить 10 нм, вероятно, будет более зрелой фибриллой, чем одиночная протофиламент 5 нм. Это также может объяснить другие структурные несоответствия, наблюдаемые в ориентации аминокислот, которые могут быть следствием более упорядоченной энергетически стабильной конформации при димеризации протофиламента.

Рис. 2

Структура одного слоя внутри зрелой фибриллы αS. На основе структуры CryoEM, опубликованной Ли и др. [26], демонстрирующей формирование топологии «греческого ключа» с вращательной симметрией относительно оси фибриллы.Мутации с ранним началом (E46K, H50Q, G51D / E, A53T) выделены (розовым цветом) в дополнение к трем ключевым электростатическим взаимодействиям, которые нарушаются при раннем начале болезни Паркинсона (K58-E61, E46-K80 и K45 / H50-E57)

Существует ряд других различий между двумя криоЭМ-структурами «полиморф 1a». Например, в структуре cryoEM, описанной Ли и др. [26], существует дополнительный солевой мостик, образованный между остатками E61 и K58, и этого не наблюдалось в структуре, описанной Guerrero и др. [25].Вместо этого остаток K58 закручивается к противоположной стороне пептидного остова, создавая кластер положительно заряженных остатков (K43, K45, K58, H50), которые обеспечивают избыточную электронную плотность в этой области. Этого также не наблюдалось в структуре ssNMR Tuttle et al [24]. Эти различия могут быть вызваны структурным полиморфизмом в этой области между волокнами, в результате рекомбинантной экспрессии, в которой отсутствуют PTM, или, как предполагалось [3], артефактом в структуре Guerrero-Ferreira et al, в которой конструкция использовала представлял собой усеченный на С-конце αS (1–121).Однако для обеих криоЭМ-структур волокна в остальном имеют очень схожую общую топологию, а остатки с ранним началом демонстрируют примерно одинаковые паттерны взаимодействия.

Недавно выясненные структуры фибрилл αS проливают новый свет на механизмы, посредством которых точечные мутации приводят к раннему началу болезни Паркинсона. Поразительной особенностью (рис. 2) является то, что поверхность раздела фибрилл полиморф 1a состоит из небольших неглубоких гидрофобных остатков (G51, A53, V55), которые фланкированы сильными «ионными замками» (K45 / H50➔E57).Β-листовая структура каждой субъединицы дополнительно стабилизируется наличием двух дополнительных ионных блокировок, K58➔E61 и E46➔K80. Важно отметить, что эти электростатические контакты скрыты внутри ядра фибриллы, вдали от водной среды, потенциально увеличивая их энергетический вклад в общую стабильность фибрилл. Отдельные мутации подробно обсуждаются ниже, каждая из которых, по-видимому, разделяет фундаментальное свойство дестабилизации образования зрелых фибрилл (рис. 2) и потенциально увеличивает продолжительность, в течение которой токсичные олигомерные виды остаются стабильными в клетках.

E46K

В большинстве структур близкое соседство боковых цепей E46 и K80 предполагает образование стабилизирующего солевого мостика [27] (рис. 2). Этот солевой мостик нарушен в мутанте E46K [57] αS, что приводит к электростатическому отталкиванию, которое дестабилизирует конформацию греческого ключа и, вероятно, ведет к увеличению концентрации более мелких олигомеров, а не зрелых фибрилл.

H50Q

Как и в случае E46K, аналогичное объяснение предлагается для мутации H50Q [61].В обоих случаях граница раздела между димерами протофибрилл дестабилизируется, что приводит к потенциальному смещению равновесия в сторону более мелких олигомеров. Замена His на Gln удаляет положительный заряд имидазола при физиологическом pH, предотвращая образование стабилизирующего солевого мостика с E57 на соседней нити, а также удаляет потенциальный внутримолекулярный солевой мостик с K45, который стабилизирует образование греческого ключа. Хотя это и не наблюдается в природе, мутант E57K [74] вызывает такой же эффект за счет мутагенеза партнерской боковой цепи.Было показано, что это возмущение приводит к образованию небольших олигомеров, которые в моделях на животных являются высокотоксичными по сравнению с мутантами αS, которые демонстрируют значительно повышенную скорость агрегации [74].

G51D

Аналогичным образом, замены G51D [63] в соседнем остатке могут ингибировать образование фибрилл за счет потери гибкости и гидрофобности. Он также вносит большую стерическую массу в край стерической области застежки-молнии на границе раздела димерных фибрилл (боковая цепь G51 вставляется между V55 и E57 на противоположной цепи), а также потенциальное отталкивание зарядов с E57.Это предлагает возможное объяснение того, почему это самая сильная из известных мутаций с ранним началом. Он также является самым медленным для агрегации в экспериментах с ThT по измерению роста фибрилл [69], что подтверждает гипотезу о том, что увеличенное время жизни более мелких олигомеров может оказывать токсическое действие. Более того, больший остаток D может стерически препятствовать тесному взаимодействию гидрофобной застежки-молнии и уменьшать локальную гидрофильность, потенциально ингибируя образование димерной протофибриллы. Однако структура, полученная Ли и соавторами, предполагает, что изменение G51D может вызвать внутримолекулярное притяжение с K58 (рис.2).

A53E / T / V

Подобное ингибирование гидрофобного взаимодействия между двумя протофибриллами может объяснить раннее начало мутаций, основанных на A53. Боковые цепи мутантов A53T [20] и A53E [65] больше и более гидрофильны и могут снова ингибировать тесный контакт и, следовательно, образование гидрофобной застежки-молнии между соседними протофибриллами (вставки A53 между боковыми цепями A53 и V55 на противоположной цепи). Таким образом, эти изменения, вероятно, ослабят гидрофобную упаковку внутри стерической молнии.Напротив, мутация A53V [66] будет увеличивать гидрофобное взаимодействие, но представляет собой более объемную боковую цепь и поэтому может вызывать стерические затруднения вдоль плотно вставленной стерической «молнии», тем самым уменьшая контакт между задействованными остатками.

A30P

Мутация A30P [67] возникает в N-концевой области случайной спирали, выше гидрофобной области с греческим ключом, что указывает на механизм, альтернативный токсичности.Например, изменение может привести к нарушению роли нативной складки, возможно, напрямую влияя на взаимодействие с фосфолипидными мембранами.

Резюме

Подводя итог, мутанты с ранним началом, обнаруженные на H50, G51 и A53, могут быть рационализированы с помощью криоЭМ-структур [25, 26] способом, который не предлагается более ранней структурой ssNMR [24]. В первом случае они, по-видимому, вызывают стерические препятствия на границе раздела гидрофобных застежек-молний, ​​образованных между двумя протофибриллами.В зрелых димерных филаментах близость боковых цепей H50 и E57 в соседних протофибриллах указывает на наличие стабилизирующего солевого мостика между субъединицами протофибрилл.

Как и для всех типов амилоида, агрегация αS в зрелые фибриллы может быть нейропротекторной мерой для смещения равновесия от растворимых олигомеров в попытке снизить токсичность за счет снижения количества экспонированных β-цепей, которые присутствуют и могут вызывать дальнейшую индукцию. агрегация. Следовательно, когда образование токсичных олигомеров ингибируется, это может блокировать образование фибрилл.С другой стороны, если образование фибрилл ингибируется, это может иметь контрпродуктивный эффект, поскольку служит для разрушения фибрилл, так что токсичные олигомеры имеют более длительный срок службы. Одна возможность состоит в том, что димерный интерфейс между двумя протофибриллами может функционировать как точка шарнира. Стабилизация стерической молнии приводит к более зрелым фибриллам, которые менее токсичны, в то время как мутации, ослабляющие интерфейс (например, H50Q, G51D и A53T / V / E, а также искусственная мутация E57K), могут привести к более токсичной популяции меньшего размера и, следовательно, более растворимые олигомеры.Скорее всего, существуют дополнительные конформеры, которые еще предстоит выяснить, которые могут играть важную роль в нейротоксичности αS. Дальнейшие эксперименты необходимы для выяснения: i) идентичности олигомеров αS, которые являются растворимыми и мобильными, по сравнению с нерастворимыми и склонными к фибрилизации, ii) типов конформеров в каждой популяции олигомеров и их изменения мутациями, iii) структурно-функциональных различий между популяциями олигомеров.Обращение к этим точкам позволяет отличить наиболее населенные конформации от наиболее ответственных за токсичность αS.

Полиморфные амилоиды - стержни и твистеры

После предыдущей работы совсем недавно были описаны две дополнительные полиморфные структуры αS, названные полиморфом 2a (PDB ID 6rt0) и полиморфом 2b (PDB ID 6rtb), оба решены с помощью криоЭМ при 3,1 Å и Разрешение 3,5 Å соответственно [53]. Что касается полиморфов типа 1, они состоят из двух протофиламентов диаметром 10 нм, но имеют очень разное расположение (рис.3). В частности, стерическая застежка-молния отсутствует в полиморфах типа 2, которые вместо этого взаимодействуют через межмолекулярные солевые мостики K45-E57 (полиморф 2a) или K45-E46 (полиморф 2b). В обеих структурах полиморфа 2 стерическая молния, где сайты семейных мутаций обнаружены в полиморфах 1a-b, заменена гидрофобной щелью. Более того, в обеих структурах область NAC, как и раньше, скрыта, но теперь дополнительно взаимодействует с N-концом αS (через C-концевую часть NAC), что не наблюдалось в полиморфах 1a-b.

Рис. 3

КриоЭМ-структуры четырех различных типов полноразмерных αS-фибрилл. Эти четыре структуры известны как полиморфы типа 1a «стержень» [25, 26], типа 1b «твистер» [27], типа 2a и типа 2b [53]. Однослойные срезы плотности внутри стержневой структуры выявили топологию Греческого ключа с вращательной симметрией относительно оси фибриллы. Напротив, отдельные слои в структуре твистера обнаруживают мотив β-арки. Оба полиморфа типа 1 содержат две протофиламенты, состоящие из уложенных друг на друга β-листов с вращательной симметрией относительно оси фибриллы.Напротив, у полиморфов типа 2 отсутствует стерическая геометрия застежки-молнии, идентифицированная в полиморфах типа 1, и вместо этого они характеризуются гидрофобной щелью, которая стабилизируется межмолекулярными солевыми мостиками и дополнительными взаимодействиями между NAC и N-концом. Левая рамка) Показана трехмерная модель полиморфов фибрилл типа 1a (стержень) и типа 1b (твистер), соответственно, с их отчетливо различающимися шагами спирали. Вверху) показаны типичные области карт плотности обоих полиморфов, наложенных на их модели, показывающие соответствие боковых цепей с плотностями криоЭМ.Внизу) Как протофиламент 5 нм [24] может представлять собой общее фибриллярное ядро, из которого могут развиваться как стержневые, так и твистерные фибриллы. В палочковидных фибриллах интерфейс состоит из остатков в пределах области preNAC (синий, остатки 47-56), области, в которой локализовано большинство мутаций PD с ранним началом (голубой). В твистерных фибриллах граница раздела состоит из остатков в области ядра NAC (красный цвет, остатки 68–78). Это указывает на то, что мутации с ранним началом не благоприятствуют стержнеобразным фибриллам по сравнению с твистерными структурами, предлагая возможность морфогенеза фибрилл и потенциал сдвига популяции aS в сторону более токсичного полиморфа.Левая панель была адаптирована из Li et al. 2018 [27] (CC-BY 4.0). Правые панели адаптированы из Guerrero-Ferreira et al 2019 [53] (CC-BY-NC-ND 4.0) и показывают схематические изображения всех четырех охарактеризованных в настоящее время полиморфов αS с N-концом синим цветом, областью NAC красным, а С-конец - желтым

Недавно Ли и его коллеги использовали криоЭМ, чтобы различить два различных типа расположения волокон типа зрелого полиморфа 1 [27]. Оба имеют ширину 10 нм и имеют много общего с ранее описанными структурами [24,25,26].Одиночная структура протофиламента размером 5 нм [24] напоминает ядро ​​обычного протофиламента изогнутой β-дуги, которое обнаруживается в обеих фибриллах, предполагая, что эта протофиламент может быть структурой-предшественником, которая дает начало другим типам полиморфа в дополнение к двум описанным . Из двух наблюдаемых полиморфов основные различия в упаковке привели к образованию структур, описанных как «стержни» (полиморф протофиламента типа 1a) и «твистеры» (полиморф протофиламента типа 1b). Между этими подтипами есть два основных различия.Шаг волокон в твистерных структурах составляет 460 Å по сравнению с 920 Å для стержней. Второе ключевое отличие - это структура каждой молекулы αS в данном полиморфе. В структуре твистера каждая молекула образует изогнутую β-дугу с интерфейсом NACore (остатки 68–78), тогда как для стержневой структуры изогнутая β-дуга содержит дополнительные упорядоченные остатки, которые приводят к образованию складки «греческого ключа». как сообщается другими [24,25,26] с интерфейсом preNAC (остатки 47-56). В этой работе следует особо отметить тот факт, что мутации, связанные с ранним началом БП, локализуются в области preNAC.Они, по-видимому, нарушают межмолекулярный интерфейс стержневых структур, но не интерфейс твистерных структур (см. Рис. 3). Это указывает на то, что в случаях раннего начала PD равновесие может сдвигаться в сторону большего количества твистеровидных структур. Это, в свою очередь, означает, что твистерные полиморфы, а не стержневые полиморфы, могут быть более значимыми для болезни из двух полиморфных видов типа 1, способствуя развитию патологии БП. С этим недавним структурным свидетельством согласуется тот факт, что другие также описали отдельные подтипы полимофов, включая фибриллы αS, выделенные из головного мозга пациентов с БП, с отчетливыми полиморфными структурами с шириной фибрилл 5 и 10 нм соответственно [73].Возрастающее количество идентифицируемых штаммов также может объяснять различные клинико-патологические характеристики в рамках различных синуклеинопатий [75].

Токсичные олигомерные конформации по сравнению с нетоксичными

Неправильная укладка растворимого мономерного αS в нерастворимые фибриллы, наблюдаемые в тельцах Леви, требует, чтобы белок покинул обычную траекторию сворачивания. Поскольку молекулы проходят через ряд различных временно стабильных промежуточных структур, для них существует возможность самоассоциации в олигомеры посредством образования β-цепи к промежуточным соединениям β-цепи.Постепенно в этой области признается, что один или несколько конкретных, вероятно, более мелких водорастворимых олигомеров и их конформеров, вероятно, представляют токсичные виды, приводящие к заболеванию [76, 77], направляя исследования на идентификацию и характеристику этих различных олигомерных состояний и их относительная токсичность. Однако, поскольку эти системы метастабильны, они находятся в постоянном потоке, а олигомеры заселяются лишь временно. Поэтому эксперименты, которые могут определить точные состояния, структуры и относительную токсичность, чрезвычайно сложны.Однако в последние несколько лет, наконец, начали предприниматься некоторые попытки.

Chen et al. Недавно описали метод выделения стабильных токсичных олигомеров αS, которые накапливаются во время образования амилоида, а затем охарактеризовали их структуру [77]. Они обнаружили две отдельные подгруппы крупных стабильных олигомеров, которые они назвали 10S и 15S олигомерами, что соответствует в среднем 18 и 29 мономерным единицам на олигомер соответственно. Было показано, что они способны вызывать токсический ответ при концентрациях до 40 нМ [77].Атомно-силовая микроскопия (АСМ) показала, что олигомерные частицы имели сферическую природу и содержали ~ 35% содержания β-листовой структуры с антипараллельным расположением [77, 78], тогда как более зрелые фибриллы содержали ~ 65% β-листовой структуры [77] и обычно упаковываются параллельно [24, 25]. Дальнейший анализ с помощью криоЭМ продемонстрировал, что обе подгруппы существуют в виде пончиковидных или цилиндрических конформеров и в аналогичных пропорциях. У них была полая сердцевина с увеличенной гидрофобной поверхностью, подверженной воздействию растворителя, что позволяет предположить, что они могут благоприятно взаимодействовать с гидрофобными мембранами.Ранее предполагалось, что пористая структура является важным признаком амилоидных олигомеров в целом, что придает им токсичность [79]. Стоит отметить, что они обнаружили, что олигомеры αS размером менее 14 молекул αS нестабильны и диссоциируют на мономеры. Существует большая вероятность того, что некоторые более мелкие, менее стабильные олигомеры могут представлять более токсичные виды, и требуются дальнейшие подходы для их идентификации и выявления их уникальных структурных и биохимических свойств.

Позже Fusco et al. Сформировали две отдельные группы олигомеров αS, описанные как тип A и тип B [80]. Тип-A был приготовлен в присутствии (-) - эпигаллокатехин-3-галлата (EGCG) и считался нетоксичным, в то время как тип-B, как было обнаружено, был подобен тем, которые наблюдали Chen et al. [77] и придал цитотоксичность. Основное различие между этими двумя подвидами заключается в их способности разрушать липидные бислои, при этом тип B вызывает> 10 раз больше разрушений типа A, мономерного αS или даже зрелых фибрилл.Одна из возможностей заключается в том, что олигомеры типа B действуют за счет снижения митохондриальной активности в чувствительных нейронах [80]. Этот результат был дополнительно развит Ludtmann et al. , , которые продемонстрировали, что олигомеры αS могут вызывать дисфункцию митохондрий путем связывания с внешней мембраной и ингибирования АТФ-синтазы путем окисления β-субъединицы [81]. Дальнейшая агрегация олигомеров может приводить к увеличению индуцированного ROS открытия митохондриальной переходной поры проницаемости (PTP), что приводит к высвобождению NADH в цитозоль [81] и деполяризации митохондриальной мембраны.Эти данные подтверждаются моделями на крысах, в которых мутация A30P также вызывала митохондриальные нарушения [82].

Кленерман и его коллеги изучали природу различных олигомерных видов, используя измерения одномолекулярного резонансного переноса энергии Ферстера (FRET). Они определили две отдельные субпопуляции олигомеров, названные Low-FRET и High-FRET [83], которые, по-видимому, коррелируют с олигомерами типа A и типа B, полученными Fusco et al [80] . Их эксперименты показывают, что образование фибрилл из мономерного αS следует по структурированной воронке вниз по энергетическому ландшафту, в результате чего мономерный αS сначала образует низко-FRET, чувствительные к протеиназе K, неактивные ThT [84] олигомеры с различным диапазоном гидрофобности поверхности [84], усредняя Размер 60 ± 2,6 нм. Затем они проходят стадию превращения в более компактный, высокий FRET, устойчивый к протеиназе К, цитотоксический, богатый β-слоями, ThT-активный олигомер с высокогидрофобной поверхностью [84], в среднем 80 ± 5.5 нм. Они, в свою очередь, образуют богатые β-слоями, ThT-активные, менее гидрофобные фибриллы [83]. Было обнаружено, что олигомеры с высоким FRET состоят из 6–150 субъединиц, хотя большинство видов в реакции были меньше 10-меров [83] и оказались цитотоксичными по отношению к первичным культурам нейронов, способствуя продукции ROS [85]. ]. Действительно, продукция ROS была измерена в клетках, подвергшихся воздействию олигомеров с высоким FRET до 50 пМ [83], что подчеркивает вероятность того, что это патогенная форма αS.

Дальнейшее определение патогенных видов или, альтернативно, более точное определение нативной роли и структуры αS может обеспечить костяных мишеней или жизнеспособный подход к рациональному дизайну лекарств для предотвращения гибели восприимчивых нейронов. Как только будут определены точные токсичные виды, разработка лекарств-кандидатов станет более рациональной и ускоренной. Более того, экспериментальные инструменты, используемые для получения этих сведений, могут позволить характеризовать лекарственные мишени для других амилоидогенных белков, участвующих в связанных возрастных заболеваниях, для которых может преобладать аналогичный механизм сборки амилоида.

Посттрансляционные модификации

αS, как было обнаружено, претерпевает множество посттрансляционных модификаций (PTM) in vivo, что указывает на их важность в патологии PD. На сегодняшний день они в основном включают ацетилирование, фосфорилирование и нитрование, которые, как было обнаружено, влияют на образование различных олигомеров и скорости роста фибрилл. N-концевое ацетилирование является общей посттрансляционной модификацией αS в клетках млекопитающих [29]. Было показано, что он вызывает повышенную спиральность в N-концевой области белка и снижает скорость агрегации [86], а также увеличивает сродство к липидным пузырькам в 2 раза [87].Этот ПТМ был включен в белок, использованный Ли и др. Для идентификации криоЭМ-структуры зрелых фибрилл [26].

Фосфорилирование было идентифицировано по остаткам S87, Y125, Y133 и Y136 [37], но наиболее заметный патологически значимый сайт фосфорилирования, по-видимому, находится на остатке S129 [88]. Этот ПТМ был обнаружен более чем на 90% αS в тельцах Леви, но только 4% растворимого αS, экстрагированного из тканей мозга пациентов с БП [89], и было показано, что он увеличивает скорость фибрилизации αS в тельцах Леви. vitro [88].Конкретная функция этого ПТМ остается неясной, поскольку как токсические, так и защитные эффекты сообщаются на различных животных и клеточных моделях, что усложняет проблему. Токсичность увеличивалась в клетках SH-SY5Y, сверхэкспрессирующих αS, когда повышалось фосфорилирование S129 [90], а потеря нейронов уменьшалась в Drosophila melanogaster , когда фосфорилирование S129 было ингибировано [91]. Противоположное было обнаружено в исследованиях на дрожжах и крысах, где нокауты, предотвращающие фосфорилирование S129, увеличивали токсичность αS [92, 93] и образование агрегатов, богатых бета-листами [93].Поэтому кажется вероятным, что этот PTM играет роль в токсичности αS, но природа этой роли до сих пор остается неясной и кажется зависимой от модели.

Нитрование , вызванное повышением уровней окислительного стресса в нейронах, является еще одним часто наблюдаемым ПТМ αS, который был обнаружен на остатках тирозина Y39, Y125, Y133 и Y136 [36]. Неясно, вызвано ли это ранней стадией патогенеза БП, или является смягчающим фактором, приводящим к БП. Наиболее интересным, физиологически значимым нитрованием, по-видимому, является Y39, который, как было обнаружено, ингибирует образование фибрилл и стабилизирует олигомерные виды посредством сшивания дитирозином [94].Было показано, что он ингибирует ассоциацию αS с синтетическими везикулами [95], потенциально отражая эффекты мутации с ранним началом A30P [67], добавляя дополнительное доверие к идее о том, что токсическая форма αS является олигомером, а не фибриллом. Дофаминергические нейроны в черной субстанции , вероятно, имеют значительную потребность в энергии для поддержки своего немиелинизированного аксонального разветвления [96], что приводит к продукции и восприимчивости к реактивным формам кислорода [97], что, возможно, объясняет, почему эти нейроны первыми становятся восприимчивыми к токсичности αS.

Окислительный стресс играет очень важную роль в агрегации αS, влияя на ПТМ в молекуле, но остается неясным, являются ли они причинным эффектом, открывающим новые мишени для лечения БП, или побочным продуктом. распространение каскадного эффекта прогрессирования БП, объясняющего, почему болезнь прогрессирует так быстро после своего первоначального начала.

Неправильная складка через промежуточное звено 3

₁₀ ?

Могут ли одни и те же последовательности повторов KTKEGV, которые, как считается, стабилизировать тетрамер, участвовать в образовании амилоида или, возможно, действовать как последовательность нуклеации через промежуточное соединение 3 ₁₀ ? В показанной спиральной модели [98] (рис.4d), есть свидетельства того, что определенные типы аминокислот могут становиться периодическими в спиральных структурах. Это может объяснить взаимодействие с липидами, мультимеризацию в тетрамерную структуру и иметь значение для функциональной роли в почковании пузырьков и высвобождении нейромедиаторов. Некоторые мутанты с ранним началом могут также сдвигать равновесие и приводить к потере взаимодействий внутри спиральных мультимеров и / или с мембраной, что приводит к повышенной вероятности агрегации. В самом деле, мотивы повторов KTKEGV, как предполагают, являются ключевыми медиаторами нормальной тетрамеризации αS.Предполагается, что их мутации приводят к образованию мономеров, а также к нейротоксичности [98]. Более того, было показано, что отмена нативных тетрамеров αS у мышей может привести к L-DOPA-чувствительному моторному синдрому, который очень напоминает PD [103]. Путем введения серии мутаций E➔K в несколько повторов KTKEGV было показано, что образование тетрамерного αS может быть отменено, что приводит к повышенной вероятности неправильной укладки [100].

Рис. 4

Несовершенные повторы KTKEGV, обнаруженные в структуре αS. a Модель конформационного перехода, предложенная Singh et al. [47] (CC BY-NC 4.0) перехода 4-пептидного пучка в амилоидные фибриллы, из альфа-спирали в β-листовую фибриллу посредством агрегации, индуцированной стабилизацией антипараллельных 3 ₁₀ -спиральных пучков. Эта модель может быть репрезентативной для переходов, которые происходят с aS от альфа-спирального мембранного связанного мономера к β-листовой фибрилле. b Структура связанного с мицеллами aS человека, опубликовано Ulmer et al., определенная с помощью спектроскопии ЯМР в растворе [99], выделяющая антипараллельные α-спирали мембраносвязанного мономера αS, спираль 1, простирающуюся от Val [3] -Val [38], и спираль 2, простирающуюся от Lys [46] -Thr [93] , соединенный хорошо упорядоченным компоновщиком. c Линейные 140 остатков aS человека, расположенные в несовершенные повторы KTKEGV 1–9. Синий = основной; светло-голубой = его; красный = кислый; фиолетовый = полярный незаряженный; черный = неполярный. d Показана схема с цветовой кодировкой с повторами 1–7, расположенными в две спирали 11/3 (3 витка по 11 остаткам), адаптированная из спиральных колес αS, предложенных Деттмаром 2018 [100] и Бендором и др.2013 [101] представитель индуцированной мембраной амфипатической спирали. Было высказано предположение, что позиции, богатые лизином (синий), взаимодействуют с отрицательно заряженными головными группами липидов, в то время как гидрофобные области (черные, серая область) взаимодействуют с липидами мембран. Интересно, что остатки Gly находятся на гидрофобно-водных границах ядра и находятся на соседней поверхности спирали, что может быть важным для облегчения переключения альфа на бета на водной мембране, как ранее было замечено в амилоиде бета [102].Положение отдельных аминокислотных изменений, связанных с ранним началом мутаций PD, может дестабилизировать упаковку боковой цепи в боковую цепь, которая способствует образованию спирали и тем самым ускоряет путь к амилоидозу. e Предлагаемая структура спирального колеса 2 × 3 ₁₀ , образованная сужением α-спиральных доменов, видимых в структуре мицелл, ясно показывает, что разделение остатков Lys и Glu в аминокислотной последовательности aS вызывает затем складываются друг на друга, стабилизируя промежуточное звено 3 ₁₀ , направляя энергетический ландшафт к β-листовой фибрилле.Самое интересное здесь то, что первый из «ионных замков», наблюдаемых в криоЭМ-структурах, уже сформирован в этой структуре, между K58-E61. В этой предложенной структуре, по-видимому, отсутствует мембранно-связывающий домен. Потенциально это структурное изменение от α-спирали до промежуточного продукта 3 ₁₀ может вызвать разрушение мембраны и опосредовать токсичность αS

. Выступ спирального колеса 11/3 (рис. 4d) подразумевает амфипатическую спираль с гидрофобной поверхностью, которая предположительно может взаимодействовать с липиды и полярное лицо, которое может взаимодействовать с растворенным веществом.Две грани могут быть разделены швом, богатым Lys, который потенциально может взаимодействовать с отрицательно заряженными головными группами внутри липида [100]. Вероятно, существует равновесие между мультимерами и связыванием липидов в дополнение к изменениям в структуре свернутого состояния. Кроме того, мутации с ранним началом могут играть двойную роль как в дестабилизации спиральных структур, так и в их способности взаимодействовать с липидами, в то же время дестабилизируя полиморфы палочек в пользу твистеров.

Конформационная трансформация естественно свернутого αS в частично свернутый интермедиат (рис.4e) может объяснять агрегацию и фибрилляцию. Учитывая потенциальную спиральную структуру нативного белка, особенно при воздействии липидов или мембранного окружения, одна возможность состоит в том, что взаимодействия, которые изначально стабилизируют эту структуру, теряются в водной среде. Это может привести к дестабилизации в пользу структуры, богатой β-слоями, которая в конечном итоге склонна к агрегации и фибрилизации. Одна из возможностей состоит в том, что спираль 3 ₁₀ заселяется на пути от компактной α-спиральной структуры, стабилизированной i➔i + 4 контактами, до более вытянутой спирали, стабилизированной i➔i + 2 контактами.Последняя спиральная структура 3 ₁₀ может действовать как первый каркас, ответственный за инициирование дальнейшего удлинения нитей и листов, участвующих в ранних событиях сборки амилоида. В модели спирали 3 ₁₀ расстояние между остатками Lys и Glu в повторах KTEGV позволяет этим остаткам накладываться друг на друга (рис. 4e), что, как мы прогнозируем, может стабилизировать такую ​​неправильно свернутую промежуточную структуру над α-спиралью. , с этим сдвигом в равновесии, потенциально приводящим к дальнейшему удлинению β-тяжей, которые соединяются в β-листы.Примечательно, что «ионный замок» K58-E61, наблюдаемый в структуре «греческого ключа» CryoEM, уже используется в этой модели. Это конформационное изменение может затягивать связанные с мембраной спирали и приводить к разрушению липидных бислоев, которые, как полагают, являются ключевыми для токсичности токсичных олигомеров типа B [80].

Диагностика, терапия и тераностика

Недавние успехи в нашем понимании того, как αS оказывает цитотоксическое действие на чувствительные нейроны, неизменно будут направлять будущие направления исследований на профилактику и диагностику синуклеинопатий.Ранее внимание в этой области было направлено на предотвращение образования фибрилл, хотя на самом деле токсические эффекты белка могут проявляться намного раньше на стадии растворимого олигомера и не зависеть от образования фибрилл. Основное внимание следует уделять пониманию специфических префибрильных, растворимых олигомеров αS и их специфических конформаций, чтобы в будущем можно было разработать методы лечения для предотвращения их образования или подавления их взаимодействий, опосредующих токсичность. Это может представлять собой более многообещающий подход к открытию лекарств.Такие белок-белковые взаимодействия (ИПП) часто трудно нацелить с помощью низкомолекулярных лекарств из-за наличия множества точек контакта, необходимых на больших, открытых, полярных и неглубоких областях поверхности, чтобы управлять как аффинностью, так и селективностью взаимодействия. Следовательно, более крупные биопрепараты и проницаемые для мозга пептидомиметики становятся все более интересными для модуляции полярных ИПП, поскольку они достаточно велики, чтобы осуществлять множественные взаимодействия, различать конформации или стабилизировать нетоксичные олигомеры.Если равновесие может быть сдвинуто в сторону от токсичных олигомеров, это может позволить нативной функциональности αS оставаться неизменной при обработке. В настоящее время разрабатывается многообещающий пептид на основе области, относящейся к ранним мутациям, между остатками 45–54 [104].

Понимание идентичности и свойств растворимых олигомеров на ранних стадиях, которые позволяют идентифицировать токсичные олигомеры, также может позволить разработать диагностику для раннего выявления риска болезни Паркинсона, что позволит начать лечение на ранней стадии для предотвращения заболевания.Молекула с высоким сродством и селективностью в отношении токсической конформации αS может использоваться для демонстрации степени прогрессирования заболевания, также действуя как ценный биомаркер для поддержки открытия лекарств. Очевидно, что такие подходы должны сочетаться с дополнительной проблемой улучшенной диагностики, которая способна обнаруживать дофаминергическую потерю и накопление тельцов Леви за годы и десятилетия до появления симптомов. Лекарства, применяемые на более позднем этапе, вряд ли смогут обратить вспять симптомы.Они также могут быть слишком поздно, чтобы предотвратить дальнейшие патологии, возникающие в результате поражения путей ниже по течению от повреждения и потери нейронов, которые уже произошли.

Перспективы развития

Как и в случае с другими амилоидогенными белками, значительный прогресс в этой области, вероятно, будет достигнут в результате дальнейших структурных исследований образцов человеческого мозга [105]. Это также необходимо сочетать с дополнительными методами, которые могут исследовать временно образующиеся метастабильные виды (в идеале в условиях, напоминающих химическую сложность, с которой сталкиваются нейроны), а не только легко выделяемые конечные продукты.Как мы уже говорили, на пути к этим целям предпринимаются попытки. Остались и другие вопросы, которые, несомненно, будут решены со временем. Например, какие популяции αS имеют статистический вес? Как мы можем лучше всего судить о релевантных сортах? Какие формы взаимодействуют с липидами, а какие (если есть) с другими компартментами? Какие штаммы αS могут образовывать такие взаимодействия и каковы их сродства? Собираются ли разные формы αS совместно с другими формами αS или во времени с другими белками? Какова относительная стабильность различных сборок и сборок αS? Эксперименты, направленные на решение некоторых из вышеперечисленных вопросов, помогут сообществу встроить и оценить структурные полиморфизмы в контексте, относящемся к заболеванию.

Комиссия по сбору информации (FERC-725G); Запрос на комментарий; Добавочный номер

Начать преамбулу

Федеральная комиссия по регулированию энергетики; Министерство энергетики.

Уведомление о сборе информации и запрос комментариев.

В соответствии с требованиями Закона о сокращении бумажного документооборота от 1995 года Федеральная комиссия по регулированию энергетики (Комиссия или FERC) запрашивает публичные комментарии относительно возобновления утвержденного в настоящее время сбора информации, FERC 725G (Обязательные стандарты надежности для системы оптового питания: Стандарты надежности PRC), который будет представлен на рассмотрение в Управление управления и бюджета (OMB).

Комментарии к сбору информации должны быть представлены 8 сентября 2021 года.

Отправьте письменные комментарии к FERC-725-G в OMB через www.reginfo.gov/ public / do / PRAMain. Внимание: сотрудник Федеральной комиссии по регулированию энергетики. Укажите контрольный номер OMB (1902-0252) в строке темы ваших комментариев. Комментарии следует направлять в течение 30 дней с момента публикации этого уведомления по адресу www.reginfo.gov/ public / do / PRAMain.

Пожалуйста, отправьте копии ваших комментариев в Комиссию. Вы можете отправить копии своих комментариев (идентифицированных в Документе № IC21-30-000) одним из следующих способов:

Электронная регистрация через http://www.ferc.gov, является предпочтительной.

• Электронная подача: Документы должны подаваться в приемлемых исходных приложениях и в формате PDF для печати, но не в отсканированном или графическом формате.
• Для тех, кто не может подать заявку в электронном виде, комментарии могут быть отправлены по почте USPS или вручную (включая курьерскую доставку).

○ Почта только через почтовую службу США: Адрес: Федеральная комиссия по регулированию энергетики, секретарь комиссии, 888 First Street NE, Вашингтон, округ Колумбия 20426.

○ Ручная доставка (включая курьера): Доставить: Федеральная комиссия по регулированию энергетики, 12225 Wilkins Avenue, Rockville, MD 20852.

Инструкции: Заявки OMB должны быть отформатированы и поданы в соответствии с правилами подачи заявок на www.reginfo.gov/ public / do / PRAMain. Используя функцию поиска в поле «В настоящее время на рассмотрении», выберите Федеральная комиссия по регулированию энергетики; нажмите «отправить» и выберите «комментарий» справа от тематической подборки. Представления FERC должны быть отформатированы и поданы в соответствии с правилами подачи по адресу: http: // www.ferc.gov. Для получения помощи пользователям обращайтесь в онлайн-службу поддержки FERC по электронной почте [email protected], или по телефону: (866) 208-3676 (бесплатно).

Документ : Пользователи, заинтересованные в получении автоматического уведомления о действиях в этом списке или в просмотре / загрузке комментариев и выпусков в этом списке, могут сделать это по адресу https://www.ferc.gov/ ferc-online / overview.

Начать дополнительную информацию

Эллен Браун можно связаться по электронной почте DataClearance @ FERC.gov, , телефон (202) 502-8663.

Конец Дополнительная информация Конец преамбулы Начать дополнительную информацию

Заголовок: FERC-725G (Обязательные стандарты надежности для энергосистемы: региональный стандарт надежности Стандарты PRC: PRC-006-5 Автоматическое отключение пониженной частоты (UFLS), PRC-002-2, PRC-012-2, PRC-019-2, PRC-023-4, PRC-024-1, PRC-025-2, PRC-026-1 и PRC-027-1.

№ OMB Control No.: 1902-0252.

Тип запроса: Изменения и расширение сбора информации, как указано в Документе № RD20-4-000.

Abstract: 8 августа 2005 г. Конгресс принял Закон о модернизации электроэнергетики 2005 г., который является подзаголовком A раздела XII Закона об энергетической политике 2005 г. (EPAct 2005). ^[] EPAct 2005 добавил новый раздел 215 в FPA, который требовал от сертифицированной Комиссией организации по обеспечению надежности электроснабжения (ERO) разработки обязательных и подлежащих исполнению Стандартов надежности, которые подлежат рассмотрению и утверждению Комиссией.После утверждения Стандарты надежности могут применяться ERO под надзором Комиссии, или Комиссия может самостоятельно обеспечивать соблюдение Стандартов надежности. ^[]

Информация, собираемая FERC-725G, необходима для выполнения законодательных положений раздела 215 Федерального закона об электроэнергетике (FPA). ² Раздел 215 FPA подкрепляет усилия Комиссии по повышению надежности межгосударственной основной энергосистемы.

Сборник информации FERC-725G в настоящее время содержит требования к отчетности и ведению записей для следующих стандартов надежности: PRC-002-2, PRC-006-5, PRC-012-2, PRC-019-2, PRC-023-4, PRC-024-1, PRC-025-2, PRC-026-1 и PRC-027-1.

• PRC-002-2 Требования к мониторингу и отчетности о нарушениях

Цель состоит в том, чтобы иметь адекватные данные для облегчения анализа нарушений в электрической системе (BES).

• PRC-006-5 Автоматическое отключение пониженной нагрузки

Установить требования к проектированию и документации для программ автоматического сброса нагрузки при пониженной частоте (UFLS) для остановки снижения частоты, содействия восстановлению частоты после событий пониженной частоты и обеспечения мер по сохранению системы в крайнем случае.

• PRC-012-2 Схемы восстановительных мероприятий

Обеспечить, чтобы схемы корректирующих действий (RAS) не создавали непреднамеренных или неприемлемых рисков надежности для основной электрической системы (BES).

• PRC-019-2 Координация возможностей генерирующего блока или станции, средств регулирования напряжения и защиты

Цель состоит в том, чтобы проверить координацию генераторного агрегата или синхронного напряжения конденсатора. Старт Печатная страница 43534 Регулирующие элементы управления, функции ограничения, возможности оборудования и настройки системы защиты.

• Нагрузочная способность реле трансмиссии PRC-023-4

Настройки защитного реле не должны ограничивать нагрузочную способность трансмиссии; не мешать системным операторам принимать корректирующие меры для защиты надежности системы; быть настроен на надежное обнаружение всех неисправностей и защиту электрической сети от этих неисправностей.

• PRC-024-1 Настройки реле защиты частоты и напряжения генератора

Цель состоит в том, чтобы убедиться, что владельцы генераторов устанавливают свои реле защиты генераторов таким образом, чтобы генерирующие агрегаты оставались подключенными во время определенных скачков частоты и напряжения.

• Нагрузочная способность реле генератора PRC-025-2

Цель состоит в том, чтобы установить чувствительные к нагрузке защитные реле, связанные с генерирующими объектами, на уровне, предотвращающем ненужное отключение генераторов во время нарушения в системе для условий, которые не представляют риска повреждения связанного оборудования.

• Функционирование реле PRC-026-1 при стабильных колебаниях мощности

Цель состоит в том, чтобы гарантировать, что реле защиты, реагирующие на нагрузку, не сработают в ответ на стабильные колебания мощности в нормальных условиях.

• PRC-027-1 Координация систем защиты для работы при неисправностях

Цель состоит в том, чтобы поддерживать координацию систем защиты, установленных для обнаружения и локализации отказов на элементах большой электрической системы (BES), чтобы эти системы защиты работали в заданной последовательности во время отказов.

Каждый из этих Стандартов надежности состоит из трех компонентов, которые накладывают бремя на отрасль:

• Требования ( e.g., , обозначенные в каждом Стандарте надежности как R1, R2. . .)
• Меры ( например, обозначается в каждом Стандарте надежности как M1, M2 ...)
• Сохранение доказательств

Эти три компонента могут быть проверены на предмет соответствия стандартам надежности в петициях Североамериканской комиссии по надежности электроснабжения (NERC) в системе электронной библиотеки FERC ( http://www.ferc.gov/ docs-filing / elibrary.asp ) или на собственном сайте НКРЭ ( www.nerc.com ).

Тип респондентов: Владельцы генераторов, координаторы по планированию, поставщики распределительных сетей, распределительные провайдеры, работающие только с UFLS, и владельцы передач в регионе Северо-восточного координационного совета энергетики (NPCC).

Оценка годовой нагрузки: ^[] Наши оценки основаны на Сводном реестре юридических лиц NERC по состоянию на 5 февраля 2021 г. Согласно реестру соответствия NERC и функциям по состоянию на, что указывает на то, что они зарегистрированы как организации GO, PC, DP и TO.Индивидуальные оценки нагрузки основаны на времени, необходимом для сбора данных, проведения исследований и анализа результатов исследований для разработки или обновления программ снижения нагрузки с пониженной частотой. Кроме того, в административные оценки включается документация и анализ результатов программы сброса пониженной нагрузки (UFLS) надзорными органами и руководством. Они согласуются с оценками аналогичных задач в других стандартах, утвержденных Комиссией.

РД20-4 (КНР-006-4)

Изменения в предлагаемых Стандартах надежности приведут в соответствие эти стандарты с ранее утвержденными изменениями критериев регистрации NERC. ^[] удалив ссылку на объекты ^[] которые больше не зарегистрированы в НКРЭ.В предлагаемом стандарте надежности PRC-006-4 NERC добавляет поставщика распределения только для UFLS в качестве применимого объекта. В двух случаях НКРЭ предложила изменения, которые будут способствовать последовательному использованию термина «Координатор планирования» в Стандартах надежности. ^[]

Запрос Комиссии в OMB будет отражать следующее:

• Добавление к предлагаемому (в RD-20-4) Стандарту надежности PRC-006-4 бремени, связанного с поставщиками распространения только UFLS. ^[] В петиции говорится, что действующий в настоящее время стандарт применим к координаторам планирования, «объектам UFLS» (которые могут включать владельцев передачи и поставщиков распределения, которые владеют, эксплуатируют или контролируют оборудование UFLS), а также владельцев передачи, которым принадлежат определенные элементы. В предлагаемом Стандарте надежности PRC-006-4 NERC предлагает добавить поставщика распределения только для UFLS в качестве применимого объекта UFLS. ^[]

• Стандарт надежности по току PRC-006-5 ^[] (ранее PRC-006-3) (Автоматическое отключение пониженной нагрузки).

В следующей таблице показаны чистые изменения в рабочих часах и ответах в результате дела № RD20-4.

RD20-4 Чистые изменения для FERC-725G, Контрольный номер OMB 1902-0252

Региональные стандарты надежности КНР	Среднегодовое количество 1 респондентов	Среднегодовая численность ответов на респондент	Среднегодовая сумма количество ответы	Среднегодовая нагрузка часовна ответ	Общая годовая нагрузка часов
	(1)	(2)	(1) * (2) = (3)	(4)
PRC-006- 4 (Автоматическое отключение пониженной нагрузки) Требование к отчетности - уменьшение программы 10	−80 (TO и DP)	1	−80	47	−3,760.
PRC-006-4 (Автоматическое отключение пониженной нагрузки) Сохранение данных - уменьшение программы 14	−80 (TO & DP)	1	−80	5	−400.
PRC-006-4 (Автоматическое отключение пониженной частоты) R1-R7, R11-R15 Требования к отчетности - увеличение и уточнение программы 11	64 (ПК)	1	64	47 9148	3 .
PRC-006-4 (Автоматическое отключение пониженной частоты) R1-R7, R11-R15 Увеличение и уточнение программы сохранения данных 14	64 (ПК)	1	64	5	320 .
Начальная печатная страница 43535
PRC-006-4 (Автоматическое отключение пониженной нагрузки) R8-R10 Сохранение данных - увеличение и уточнение программы 12	478 (TO, DP, UFLS-only DP)	1	478	5	2390.
Чистые изменения для FERC-725G из-за RD20-4			446 (чистое увеличение)		1558 часов. (чистый прирост).

Комиссия оценивает годовое бремя и затраты ^[] для сбора информации:

IC21-30-000 Продление в соответствии с RD20-4-000: Обязательные стандарты надежности для системы оптового питания: Региональные обязательные стандарты надежности для системы оптового питания: Региональный стандарт надежности Стандарты КНР: PRC-006-5 , PRC-002-2, PRC-012-2, PRC-019-2, PRC-023-4, PRC-024-1, PRC-025-2, PRC-026-1 и PRC-027 ¹⁴

Стандарт и требования к надежности	Среднегодовая номер 1 из респондентов	Среднегодовая количество ответов на респондент	Среднегодовая Всего количество ответов	Среднегодовая груз часов& стоимость ($) за ответ	Общая среднегодовая нагрузка часы и стоимость ($) (округлено)	Затраты на респондента ($)
	(1)	(2)	(1) * (2) = (3)	(4)	(3) * (4) = (5)	(5) ÷ (1)
PRC-006-5 (Текущая нагрузка после чистых изменений из-за RD20-4)
TO / DP / PC 15	480	1	480	35 часов.; $ 2 905	16 800 часов; 1 394 400 долл.	2 905 долл. США
Чистые изменения для FERC-725G из-за RD20-4			926		18 358 часов; $ 1,523,714
PRC-023-4
TO / GO / DP 16	1,314	1	1,314	303 часа; $ 25 149	398 142 часа; 33 045 786	25 149
PC	65	1	65	212 часов; 17 596 долларов США	13 780 часов; $ 1,143,740	17,596
PRC-025-2 17
GO / TO / DP 18	1314	1	1314	4 часа; $ 332	5256 часов; $ 436 248	332
PRC-019-2
GO / TO	1,178	1	1,178	8,9 часов; 664 долл. США	9,424 час.; $ 782,192	664
PRC-024-1
GO	1003	1	1,003	8 часов; $ 664	8 024 часа; $ 665 992	664
PRC-026-1
GO / PC / TO	1,189	1	1,189	18 часов .; $ 1 494	21 402 часа; $ 1,776,366	1,494
PRC-002-2
TO / GO / PC 19	1,189	0.50	594,5	100 часов; $ 8 300	59 450 часов; 4 934 350 долл. США	4 150
PRC-012-2
RC / PC / TO / GO / DP	1329	1	1329	88 часов; $ 7 304	116 952 часа; 9 707 016 долл. США	7 304
Начать печатную страницу 43536
PRC-027-1
TO / GO / DP	1314	1314	.; $ 3 652	57 816 часов; $ 4,798,728	3,652
ИТОГО для FERC-725G			10,226,50		708,604 часа; $ 58 814 132

Комментарии: Предлагаются комментарии по следующим вопросам: (1) Необходим ли сбор информации для надлежащего выполнения функций Комиссии, в том числе будет ли информация иметь практическую ценность; (2) точность оценки агентством бремени и стоимости сбора информации, включая достоверность использованной методологии и допущений; (3) способы повышения качества, полезности и ясности сбора информации; и (4) способы минимизировать бремя сбора информации для тех, кто должен ответить, включая использование автоматизированных методов сбора или других форм информационных технологий.

Начать подпись

Датировано: 3 августа 2021 г.

Дебби-Энн А. Риз,

Заместитель секретаря.

Конец Подпись Конец дополнительной информации

[FR Док. 2021-16919 Подано 8-6-21; 8:45]

КОД СЧЕТА 6717-01-P

4 лучших шеф-повара 2021 года

Наш выбор

Mac Mighty MTH-80

Благодаря сверхострой кромке, гладкой конической форме и удобной рукоятке, этот нож сделает ваши повседневные задачи нарезки кубиками и нарезкой более плавными и быстрыми.

Выбор поварского ножа во многом зависит от личных предпочтений, но мы уверены, что Mac Mighty MTH-80 - один из самых популярных ножей. Его острый край, удобная ручка и подвижное лезвие значительно упрощают измельчение, что, в свою очередь, сокращает время на приготовление еды. А его отличная фиксация кромок означает, что при правильном уходе Mac будет оставаться острым в течение долгого времени.

, занявший второе место

Tojiro DP F-808

Этот чрезвычайно острый японский нож - одно из лучших предложений, которые мы нашли в столовых приборах.Но у него немного менее прочное лезвие, и ручка не обеспечивает такой большой зазор между суставами.

Если вы хотите потратить менее 100 долларов или просто добавить в свою коллекцию японский нож гюто, Tojiro DP F-808 - отличный выбор. Благодаря чрезвычайно острой кромке, сверхтвердой стали, качественной конструкции и доступной цене эта модель является одной из лучших среди ножей японского производства. Плоский изгиб живота делает Tojiro идеальным для тех, кто работает с толкающими движениями, и он отлично подходит для тонких нарезок и тонких ломтиков овощей и мяса.Нож Tojiro тоньше и более хрупкий, чем наш лучший выбор, поэтому его лезвие более уязвимо для микроскопических стружек, когда вы используете его на плотных овощах, таких как мускатная тыква. Хотя мы думаем, что Tojiro DP F-808 - отличный нож, ему нужно немного больше внимания, чем Mac MTH-80.

Также отлично

8-дюймовый кухонный нож Wüsthof Classic Ikon

Этот классический немецкий нож лучше всего подходит, если вы предпочитаете более тяжелую модель для тяжелых работ. Его лезвие мягче, чем у нашего лучшего выбора, поэтому вам придется затачивать его чаще.

Варианты покупки

* На момент публикации цена составляла 190 долларов.

Если вы привыкли чувствовать себя более тяжелым немецким ножом, 8-дюймовый кухонный нож Wüsthof Classic Ikon острый и прочный, и он соответствует нашим критериям хорошего ножа. По сравнению с другими кованными немецкими ножами, которые мы тестировали, более тонкое лезвие Classic Ikon более плавно режет ореховую тыкву и морковь. Нам понравилось, как легко он маневрирует по изгибам при срезании кожуры тыквенных орехов и кожуры цитрусовых.Но лезвие Classic Ikon сделано из более мягкой стали, чем у нашего главного выбора, Mac MTH-80, а это значит, что оно затупляется быстрее. И, как и все немецкие ножи, которые мы тестировали, этот Wüsthof тяжелее, чем наш лучший выбор, и весит 9 унций (на 2½ унции больше, чем Mac Mighty).

Бюджетный выбор

8-дюймовый нож шеф-повара Victorinox Fibrox Pro - лучший нож, который можно купить менее чем за 50 долларов.