Эпз и асфо: ЭПЗ и АСФО 2017 , План закупок, ТОО «Samruk-Green Energy»

alexxlab | 18.03.2023 | 0 | Разное

Содержание

Июнь 2019

Мастер Карасайского РЭС

Абдикаримов Бекбол Нурбулатович начал трудовую деятельность в АО «АЖК» в Карасайском РЭС в 2007 году, прошел путь от электромонтера распределительных сетей сетевого участка «Шамалган», «Каскелен-1» до мастера группы подстанций. Зарекомендовал себя квалифицированным специалистом, профессионалом своего дела, инициативным и обладающим высокими организаторскими способностями руководителем. На участке «Каскелен-2» под его руководством сформирован стабильный коллектив, где ценятся трудолюбие и профессионализм. Бекбол Нурбулатович в свободное от работы время увлекается футболом и занимается шахматами.

Его награды: Почетная грамота АО «АЖК» (2012г.), Почетный энергетик КЭА (2012г.), Благодарственное письмо Акимата Карасайского района (2012г.), Почетная грамота АО «АЖК» (2013г.), Почетная грамота АО «АЖК» (2014г.), Диплом АО «АЖК» (2019г.).

Заместитель начальника управления закупок

Уйкекбаева Асель Галымовна работает в АО «АЖК» с 2009 года. В ее обязанности входит: формирование долгосрочного плана закупок и годового плана закупок товаров, работ, услуг АО «АЖК» на соответствующий финансовый год, формирование и сдача отчетностей, организация, мониторинг и контроль за проведением процедур закупок, также она назначена ответственной по предоставлению отчетности в Уполномоченный орган и активирует онлайн-отчетность в системе ЭПЗ и АСФО.

Благодаря налаженной работе отдела под ее руководством производственные подразделения своевременно и оперативно предоставляют документы для проведения закупок. Асель постоянно обучает и передает навыки и знания, как сотрудникам отдела, так и коллегам группы компании АО «Самрук-Энерго». Помимо профессиональной деятельности Асель увлекается пением, экстремальными видами активного отдыха, такие как дайвинг, рафтинг, что показывает ее как разностороннюю личность, в которой гармонично сочетаются как профессиональные, так и личные качества.

Главный специалист Управления по контролю надежности и охране труда

Бекбосынов Нурдилда Нуркасымович работает в АО «АЖК» с 2009 года, с 2015 года в должности главного специалиста по надзору за эксплуатацией объектов подконтрольных за объектами подъемных сооружений. Занимается вопросами контроля за техническим состоянием и своевременным освидетельствованием и испытаний грузоподъемных механизмов, подъемников (вышек), грузозахватных приспособлений и тары.

Участвует в составе комиссии по проверке рабочих мест бригад, производящих работы с применением ГПМ, подъемников, газосварочные работы, а также работ по монтажу и ремонту КЛ с использованием сжиженного газа.

Начальник службы Производственно-технического управления

Калмурзаев Мейрам Коянбаевич в своей трудовой деятельности в АО «АЖК» работал в качестве электромонтера, инженера, ведущего инженера, главного специалиста, мастера по приборам учета, мастером по эксплуатации распределительных сетей, заместителем и в настоящее время начальником ПТС ПТУ. Мейрам Коянбаевич принимал активное участие в следующей работе:

– работает в рамках проекта улучшения позиции РК в рейтинге Международного банка «Doing Business» по индикатору «Подключение к сетям электроснабжения»;

– участвовал в разработке нового регламента присоединения электроустановок потребителей к электрическим сетям АО «АЖК», который значительно упрощает процедуру подключения, минимизирует контакт потребителя с персоналом.

Электромонтер по ремонту и монтажу кабельных линий РЭС-6 Управления распределительных сетей города

Кулинченко Григорий Вячеславович работает в АО «АЖК» с 1995 года. Зарекомендовал себя как квалифицированный сотрудник, обладает большим опытом, может дать ценную консультацию, всегда помогает коллегам. Григорий Вячеславович любит свою работу и является профессионалом, пользуется заслуженным уважением среди сотрудников.

Женат, имеет двух сыновей и трех внуков. Его хобби разгадывать кроссворды и заниматься утренней гимнастикой.

Старший мастер в группе по ремонту трансформаторов и регенерации трансформаторного масла Цеха по ремонту электрооборудования

Тлеубаев Абиден Юсупович стаж работы в отрасли более 23 лет. Опытный специалист, который качественно выполняет свои должностные обязанности, способен справляться с большим объемом работ, с ответственностью относится к результатам их выполнения. Его отличают высокая работоспособность.

Абиден Юсупович принимал активное участие в работе ЦРЭО:

– разработал и сконструировал станок для перемотки обмоток трансформаторов малой мощности;

– изготовил прибор для определения межвиткового замыкания обмоток трансформаторов.

Является наставником молодых сотрудников. Передал свой опыт работы и обучил свыше десяти сотрудников.

Телеграмм чат группы tendersk страница 6

Size: a a a

2017 November 25

ID:394985287 in Закупки Самрук-Казына (техническая поддержка)

Значит не нуждаются

ID:326140329 in Закупки Самрук-Казына (техническая поддержка)

Это хорошо…

2017 November 26

Болат Кайратович, СК… in Закупки Самрук-Казына (техническая поддержка)

Уважаемые участники, если у вас есть темы для обсуждения или вопросы, логичнее их озвучивать, чем обсуждать их отсутствие 😁. Данный канал только один из способов обратной связи, готовы к конструктивным диалогам на любом из них. Welcome!

ID:326140329 in Закупки Самрук-Казына (техническая поддержка)

Завтра я начну читать и изучать методологию закупок ФНБ Самрук Казына (правила). Планирую переквалифицироватся с госзакупки на закупки амрук казына….

ID:326140329 in Закупки Самрук-Казына (техническая поддержка)

Если что, буду обращатся!

Болат Кайратович, СК… in Закупки Самрук-Казына (техническая поддержка)

Будем рады помочь

ID:326140329 in Закупки Самрук-Казына (техническая поддержка)

Заранее благодарю, Болат.

2017 November 27

ID:394985287 in Закупки Самрук-Казына (техническая поддержка)

Это можно делать без громких заявлений. ))) А так обращайся.

Сергей Юрьевич… in Закупки Самрук-Казына (техническая поддержка)

Есть предложение, исключить из правил, сдачу отчёта по ОИ на скм, в эпз и асфо указывается дата заключения договора и способ закупки. Возникает предположение, что идёт частичное дублирование

ID:394985287 in Закупки Самрук-Казына (техническая поддержка)

Согласен

Болат Кайратович, СК… in Закупки Самрук-Казына (техническая поддержка)

По ОИ отчета на скм не будет после внедрения нового портала в 2018 году

Сергей Юрьевич… in Закупки Самрук-Казына (техническая поддержка)

Ещё предложение к разработчикам, возможно ли автоматизировать сдачу отчётности, по средствам 1с?

Болат Кайратович, СК… in Закупки Самрук-Казына (техническая поддержка)

В развитии нового портала интеграция с другими системами предусмотрена

Farkhad Fara in Закупки Самрук-Казына (техническая поддержка)

Добрый день!

Farkhad Fara in Закупки Самрук-Казына (техническая поддержка)

Есть тут тех.поддержка

Farkhad Fara in Закупки Самрук-Казына (техническая поддержка)

Кто может мне ответить

ID:394985287 in Закупки Самрук-Казына (техническая поддержка)

Давай вопрос без анонса

Farkhad Fara in Закупки Самрук-Казына (техническая поддержка)

Здесь не выходит кнопка далее

Farkhad Fara in Закупки Самрук-Казына (техническая поддержка)

Болат Кайратович, СК. .. in Закупки Самрук-Казына (техническая поддержка)

Ваш запрос должен быть направлен техподдержке на проверку по электронной почте, указанной на портале. С вами свяжутся по решению

Достижения в трансплантации гемопоэтических клеток при ОМЛ у детей снижают токсичность и расширяют доступ, но рецидивы остаются проблемой

Шарлотта Бат
1 сентября 2014 г.

Джон Перентесис, доктор медицины

Джон Хоран, доктор медицины

Одним из реальных успехов в использовании трансплантации гемопоэтических клеток у детей с ОМЛ стала разработка лучших режимов кондиционирования и снижение связанной с режимом токсичности.
— Джон Хоран, доктор медицины

Достижения в области аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток у детей с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) привели к созданию менее токсичных режимов кондиционирования перед трансплантацией и расширению доступа к трансплантации, но рецидив лейкемии после лечения остается большой проблемой.

Прогресс и сохраняющиеся проблемы были изложены на открытии пленарного заседания второго ежегодного совместного образовательного совещания Консорциума по пересадке крови и костного мозга у детей (PBMTC) и Американского общества детской гематологической онкологии (ASPHO) в Чикаго.

Улучшенные режимы кондиционирования

«Одним из реальных успехов» в использовании трансплантации гемопоэтических клеток для детей с ОМЛ стала разработка лучших режимов кондиционирования и «снижение связанной с режимом токсичности», отметил John Horan, MD , адъюнкт-профессор педиатрии Медицинской школы Университета Эмори в Атланте. Он проанализировал развитие режимов кондиционирования от общего облучения тела плюс циклофосфамид в 1970-х и 1919 гг.80-х, к пероральному бусульфану (милерану) и циклофосфамиду в 1990-х, а затем к внутривенному бусульфану (бусульфексу)/циклофосфамиду. Исследование 2013 года продемонстрировало превосходство внутривенного введения бусульфана/циклофосфамида по сравнению с более ранними схемами, показав значительно меньшую безрецидивную смертность, более низкую частоту рецидивов в течение 1 года или более после трансплантации и лучшую выживаемость без лейкемии.

Миелоабляционная схема внутривенного введения бусульфана и флударабина была связана со снижением токсичности, но с выживаемостью и безрецидивной смертностью, как и при внутривенном введении бусульфана/циклофосфамида. Эта комбинация исследуется в клиническом испытании AAML 1031. Миелоаблативная схема высоких доз треосульфана (исследуемый алкилирующий агент) плюс флударабин также показала снижение токсичности и низкий уровень смертности, связанной с трансплантацией

2 и изучается в PBMTC ONC1101.

«Наводящие на размышления результаты» были получены в исследовании, в котором сравнивались режимы кондиционирования пониженной интенсивности и миелоаблативное кондиционирования у детей с ОМЛ, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических клеток. ³ Однако никаких существенных различий в общей выживаемости, безрецидивной выживаемости, смертности от рецидивов или без рецидивов не наблюдалось, сообщил д-р Хоран.

Испытания с использованием неродственных доноров для расширения доступа к трансплантации показали улучшение результатов с течением времени. Доктор Хоран отметил, что снижение смертности, связанной с трансплантацией, было достигнуто за счет лучшего соответствия человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), менее токсичного кондиционирования и усиленной поддерживающей терапии. Он добавил, что выживаемость с хорошо подобранными неродственными донорами приближается к выживаемости с совместимыми родственными донорами.

Серьезная проблема

Рецидив — «вероятно, самая большая проблема, с которой мы сталкиваемся», — заявил д-р Хоран. Он отметил, что «за последние 2 десятилетия не было очевидного снижения частоты рецидивов», а увеличение выживаемости было более скромным, чем снижение смертности, связанной с трансплантацией.

«Рецидив — это серьезная проблема», — согласился Джон Перентесис, доктор медицинских наук , директор отдела онкологических и онкологических программ Медицинского центра детской больницы Цинциннати. «От четверти до трети пациентов борются с рецидивом», — сказал он.

Важные стратегии, которые тестируются для предотвращения рецидива после трансплантации костного мозга, включают усиление эффекта «трансплантат против лейкемии» и целенаправленную посттрансплантационную химиотерапию сорафенибом (Нексаваром) для бластов с мутацией FLT3 и гипометилирующими агентами, такими как децитабин и азацитидин.

В высоких дозах децитабин и азацитидин «действуют как не очень хорошие химиотерапевтические препараты», — сказал д-р Перентесис. «Они обладают цитотоксичностью. Они убивают опухолевые клетки, но также оказывают сильное токсическое воздействие на нормальные клетки». В низких дозах они, по-видимому, реактивируют пути регуляции клеточного роста и потенциально ингибируют самообновление лейкемических стволовых клеток и чувствительность к цитотоксической терапии.

В недавней небольшой серии педиатрических пациентов с рецидивом ОМЛ трое из восьми пациентов достигли той или иной формы полного ответа на терапию децитабином в низких дозах,

4 и несколько исследований у взрослых показали осуществимость «поддерживающих» схем после ТСК, включающих низкие дозы децитабина или панобиностата (ингибитора гистондеацетилазы).

Новые эпигенетические модуляторы с потенциально высокоспецифичным нацеливанием на патологическую ось DOT1L-MLL при лейкозах смешанного происхождения у младенцев или измененную активность EZh3 при лейкозах находятся в стадии активного изучения при педиатрическом ОМЛ с новыми экспериментальными препаратами EPZ-5676 и EPZ-6438. , соответственно.

Терапия, нацеленная на поверхностный антиген

Таргетные агенты используются для лечения ОМЛ в условиях трансплантации как для уменьшения минимальной остаточной болезни, так и для решения проблемы посттрансплантационного рецидива. Одна из проблем заключается в том, что «стволовые клетки ОМЛ имеют общие черты гемопоэтических клеток-предшественников, которые приводят к лекарственной устойчивости…. У ОМЛ есть надежная система защиты от токсичных продуктов, таких как химиотерапевтические агенты», — отметил д-р Перентесис.

«CD33 — это мишень на клеточной поверхности ОМЛ, одна из нескольких, вызывающих большой интерес. Это хороший маркер со значительной экспрессией бластов ОМЛ, и он также, вероятно, связан с прогностическими факторами риска», — заявил д-р Перентесис.

Он процитировал исследование, в котором оценивали уровни экспрессии CD33 с помощью проточной цитометрии и обнаруживали экспрессию более чем в 99% образцов ОМЛ, взятых у взрослых пациентов. Исследование также показало, что нацеливание на CD33 ex vivo с использованием AMG 330, CD33/CD3-биспецифического антитела, взаимодействующего с Т-клетками (BiTE), в образцах первичного ОМЛ приводило к рекрутированию и размножению Т-клеток, а также к высокоэффективной цитотоксичности, опосредованной антителами. , предполагая эффективный терапевтический потенциал in vivo.

Результаты другого доклинического исследования, на которые ссылается д-р Перентесис, позволяют предположить, что SGN-CD33A, новый конъюгат антитело-лекарственное средство, нацеленное на CD33, «обладает CD33-направленной противоопухолевой активностью и поддерживает клинические испытания этого нового терапевтического средства у пациентов с ОМЛ. ». ⁶

Это захватывающее время для новых перспектив лечения ОМЛ, поскольку в разработке находятся десятки таргетных препаратов, сказал д-р Перентесис. К ним относятся препараты нового поколения, нацеленные на FLT3-ITD и обладающие потенциальной специфичностью против мутаций резистентности, новые агенты, нацеленные на оси c-Kit и RAS/MEK, малые молекулы с более эффективным ингибированием пути mTOR и новые ингибиторы BLC2, разработанные для минимизации тромбоцитопении. «Мы долго думали о целевых путях», — отметил он в заключение, но предупредил: «Вполне вероятно, что вам действительно нужно поразить цель напрямую». ■

Раскрытие информации: Drs. Хоран и Перентесис сообщили об отсутствии потенциального конфликта интересов.

Ссылки

1. Copelan EA, Hamilton BK, Avalos B, et al: Лучшая выживаемость без лейкемии и общая выживаемость при ОМЛ в первой ремиссии после циклофосфамида в комбинации с бусульфаном по сравнению с ЧМТ. Blood 122:3863-3870, 2013.

2. Nemecek ER, Guthrie KA, Sorror ML, et al: Кондиционирование треосульфаном и флударабином с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических клеток при гематологических злокачественных новообразованиях высокого риска. Biol Blood Marrow Transplant 17:341-350, 2011.

3. Битан М., Хе В., Чжан М.Дж. и др.: Трансплантация у детей с острым миелоидным лейкозом: сравнение результатов при сниженной интенсивности и миелоаблативных режимах. Blood 123:1615-1620, 2014.

4. Phillips CL, Davies SM, McMasters R, et al: Низкие дозы децитабина при рецидивирующем или рефрактерном остром миелоидном лейкозе очень высокого риска у детей и молодых взрослых. Br J Haematol 161:406-410, 2013.

5. Krupka C, Kufer P, Kischel, R, et al: Целевая валидация CD33 и устойчивое истощение бластов AML в долгосрочных культурах с помощью биспецифического взаимодействия с Т-клетками антитело AMG 330. Blood 123:356-365, 2014.

6. Kung Sutherland MS, Walter RB, Jeffrey SC, et al: SGN-CD33A: Новый конъюгат антитело-лекарственное средство, нацеленное на CD33, с использованием димера пирролобензодиазепина активен в моделях лекарственно-устойчивого ОМЛ. Blood 122:1455-1463, 2013.

Новости – Ингибитор DOT1L – LARVOL VERI

DOT1L способствует пролиферации и инвазии клеток, эпигенетически регулируя STAT5B при почечно-клеточной карциноме. (PubMed, Am J Cancer Res)

Понижающая регуляция DOT1L ингибирует пролиферацию и инвазию ПКР. Таким образом, нацеливание на DOT1L может быть потенциальным терапевтическим вмешательством при ПКР.

8 дней назад

Журнал

CDK6 (циклинзависимая киназа 6) • STAT5B (преобразователь сигнала и активатор транскрипции 5B) • DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизинметилтрансфераза)

Ингибирование DOT1L не изменяет чувствительность кожной Т-клеточной лимфомы к ингибиторам pan-HDAC у витро. (PubMed, Front Genet)

Комбинация обоих типов ингибиторов не усиливала и не подавляла ингибирующее действие ингибиторов HDAC на клетки CTCL. Таким образом, наши исследования in vitro показывают, что эффект обычно используемых ингибиторов pan-HDAC в клетках CTCL зависит от последующих эффектов, отличных от неправильной регуляции DOT1L.

3 месяца назад

Доклинический • Журнал

HDAC1 (гистондеацетилаза 1) • DOT1L (DOT1, как гистонлизинметилтрансфераза)

Пинометостат со стандартной химиотерапией при лечении пациентов с недавно диагностированным острым миелоидным лейкозом и генной перестройкой MLL (clinicaltrials.gov)

P1b/2, N=5 , прекращено, Национальный институт рака (NCI) | N=37 –> 5 | Дата завершения испытания: июнь 2023 г. –> ноябрь 2022 г. | Активен, не рекрутируется –> Завершено | Дата завершения основного испытания: июнь 2023 г. –> ноябрь 2022 г.; Другое – Исследовательский агент больше не доступен

3 месяца назад

Изменение регистрации • Дата завершения исследования • Прекращение исследования • Дата основного завершения исследования • Комбинированная терапия

KMT2A (лизинметилтрансфераза 2A)

Перекомпоновка KMT2A

цитарабин • даунорубицин • пинометостат (EPZ-5676) • Старасид (цитарабин окфосфат)

Комбинаторное нацеливание на менин и гистонметилтрансферазу DOT1L как новая терапевтическая стратегия лечения резистентного к химиотерапии рака яичников. (PubMed, Раковая клетка, международный)

Эти результаты показывают, что менин функционально взаимодействует с DOT1L в клетках РЯ, модулируя транскрипцию генов, участвующих в ключевых клеточных функциях, включая, среди прочего, пролиферацию и выживание клеток, на которые сильно влияет комбинированное ингибирование этих двух эпигенетических регуляторов, предполагая, что это может представляют собой новую терапевтическую стратегию для устойчивых к химиотерапии ОК.

4 месяца назад

Журнал • Эпигенетический контроллер

KRAS (протоонкогенная ГТФаза KRAS) • DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансфераза)

Создание и характеристика модели приобретенной резистентности к ингибированию DOT1L в клетках острого лимфобластного лейкоза с реаранжировкой KMT2A (ASH 2022)

Как и ожидалось, устойчивые к пинометостату клетки продемонстрировали небольшую перекрестную устойчивость к большинству химиотерапевтических агентов, используемых в настоящее время при лечении ВСЕХ но стал заметно более чувствительным к ингибитору BCL-2 венетоклаксу. Кроме того, наша модель демонстрирует, что при длительном ингибировании DOT1L, KMT2A-реаранжированные клетки ALL, по-видимому, инициируют процесс перепрограммирования, который включает приобретение (или выбор) миелоидоподобных характеристик, способность, которая может быть связана с переключателями лейкемического клона, которые не редкость при остром лейкозе с реаранжировкой KMT2A. Следовательно, наша модель представляет собой важный инструмент для изучения сложной биологии KMT2A-перестроенного лейкоза, и ее существование и доступность должны быть доступны сообществу.

4 месяца назад

Доклинический биомаркер • IO

GNAQ (субъединица белка G альфа Q) • KMT2A (лизинметилтрансфераза 2A) • CD38 (молекула CD38) • AFF1 (представитель семейства AF4/FMR2 1) • CD133 • CDK6 (циклинзависимая киназа 6) • HOXA9 (гомеобокс A9) • MEIS1 (Meis Homeobox 1) • DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансфераза) • PROM1 (проминин 1) • RUNX2 (транскрипционный фактор семейства RUNX 2)

Реаранжировка MLL • Экспрессия MYC • Транслокация MLL • Слияние MLL

Venclexta (венетоклакс) • пинометостат (EPZ-5676)

Идентификация новых терапевтических мишеней на клеточной поверхности для острого миелоидного лейкоза с реаранжировкой KMT2A (ASH 2022) Образцы KMT2Ar AML, предполагая, что нацеливание на эти антигены представляет собой многообещающую терапевтическую стратегию для этих пациентов. В настоящее время наша группа разрабатывает и тестирует несколько иммунотерапевтических подходов к нацеливанию на эти антигены с надеждой на выявление новых терапевтических стратегий для лечения KMT2Ar AML.

4 месяца назад

биомаркер IO

KMT2A (лизинметилтрансфераза 2A) • MLLT3 (субъединица комплекса суперэлонгации MLLT3) • CD93 (молекула CD93) • DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизинметилтрансфераза) • CDKN1A (ингибитор циклин-зависимой киназы 1A)

Перестройка KMT2A • Перестройка MLL • Экспрессия KMT2A • Слияние MLL0005

Дети с PICALM:MLLT10+ AML имеют худшие 5-летние результаты без выживаемости и общей выживаемости по сравнению с их аналогами T-ALL. Статус MRD в EOI-1 не был прогностическим фактором рецидива. Следует изучить таргетную терапию ингибиторами DOT1L или агентами, деметилирующими ДНК, особенно для пациентов с ОМЛ.

4 месяца назад

Ретроспективные данные

NOTCh2 (Notch 1) • KMT2A (лизин-метилтрансфераза 2A) • WT1 (транскрипционный фактор WT1) • DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансфераза) • MLLT10 (MLLT10 гистон-лизин-метилтрансфераза DOT1L-кофактор)

Мутация RAS • Реаранжировка MLL

DOT1L регулирует стволовые клетки рака яичников путем активации передачи сигналов β-катенина. (PubMed, Mol Cancer Res)

Ингибирование активности метилтрансферазы DOT1L низкомолекулярным ингибитором (DOT1Li) EPZ-5676 также эффективно нацелено на CSC яичников… Нацеливание DOT1L на OC может стать новой стратегией устранения CSC. Выводы: это исследование показало, что гистонметилтрансфераза DOT1L регулирует способность к самообновлению и инициации опухоли яичниковых CSC, и предлагает DOT1L в качестве новой мишени рака.

4 месяца назад

Журнал

DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансферазе)

Гиперэкспрессия DOT1L

пинометостат (EPZ-5676)

Воздействие на воспалительные макрофаги восстанавливает терапевтическую эффективность ингибирования DOT1L при гепатоцеллюлярной карциноме. (PubMed, Mol Ther)

Кроме того, мы обнаружили, что плотность макрофагов в HCC определяет клинический исход у пациентов, связанный со злокачественными клетками DOT1L. Наши результаты дают представление о перекрестных помехах между эпигенетическим перепрограммированием и микроокружением рака и предполагают, что стратегии, влияющие на функциональную активность воспалительных клеток, могут принести пользу терапии эпигенетического перепрограммирования.

5 месяцев назад

Журнал

DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансферазе)

DOT1L регулирует опосредованный MTDH ангиогенез при тройном негативном раке молочной железы: промежуточное звено оси NF-κB-HIF1α. (PubMed, FEBS J)

Кроме того, кондиционная среда (CM), полученная из клеток MDA-MB-231, стабильно экспрессирующих MTDH-Wt или MTDHΔ7, обработанных EPZ004777 или Bay-11-7082 (ингибитор NF-κB) или FM19G11 ( Ингибитор HIF1α) значительно ингибировал MTDH-индуцированное образование трубок в HUVEC, прорастание кольца аорты крысы и образование сосудов с помощью анализа CAM, имитирующего физиологические ангиогенные сосуды. В совокупности наши результаты показывают новую эпигенетическую регуляцию MTDH с помощью DOTL1, которая управляет ангиогенезом, и что терапевтическое нарушение оси DOT1L-MTDH-NF-κB-HIF1α может быть полезным при лечении TNBC.

6 месяцев назад

Журнал

HIF1A (гипоксия-индуцируемый фактор 1, альфа-субъединица) • DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансфераза) • MTDH (метадгерин)

Выражение HIF1A

EPZ004777 • Bay11-7082

Дизайн, синтез и биологическая оценка пептидных миметиков DOT1L, нацеленных на межбелковые взаимодействия между DOT1L и MLL-AF9/MLL-ENL. (PubMed, J Med Chem)

Наиболее мощное соединение 12 проявляло противораковую клеточную активность, сравнимую с активностью EPZ5676, ферментативного ингибитора DOT1L на клинической стадии в нескольких клеточных линиях лейкемии, содержащих слитые белки MLL. Исследования механизма соединения 12 показали, что оно не влияет на глобальное метилирование h4K79.катализируется DOT1L, но может эффективно подавлять метилирование h4K79 в генах-мишенях слитых белков MLL и ингибировать экспрессию этих генов. Таким образом, наши исследования показали, что ингибирование белок-белковых взаимодействий между DOT1L и слитыми белками MLL является потенциально эффективной стратегией лечения лейкемий с реаранжировкой MLL.

9 месяцев назад

Журнал

DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансферазе)

Перестановка MLL • Слияние MLL

пинометостат (EPZ-5676)

пинометостат со стандартной химиотерапией при лечении пациентов с недавно диагностированным острым миелоидным лейкозом и генной перестройкой MLL (clinicaltrials. gov)

P1b/2, N=37, активен, не набирается, Национальный институт рака (НКИ) | Дата завершения испытания: июнь 2022 г. –> июнь 2023 г. | Дата завершения основного исследования: июнь 2022 г. –> июнь 2023 г.

9 месяцев назад

Дата завершения исследования • Дата завершения основного исследования • Комбинированная терапия

KMT2A (лизинметилтрансфераза 2A)

Перекомпоновка KMT2A

цитарабин • даунорубицин • пинометостат (EPZ-5676)

DOT1L — новая мишень для стволовых раковых клеток при тройном негативном раке молочной железы. (PubMed, Clin Cancer Res)

DOT1L становится ключевым регулятором CSC при TNBC. Имеющиеся данные поддерживают дальнейшее клиническое исследование ингибиторов DOT1L для нацеливания на ТНРМЖ, обогащенное стволовыми клетками.

10 месяцев назад

Журнал

MYC (гомолог вирусного онкогена V-myc птичьего миелоцитоматоза) • ALDh2A1 (член семейства альдегиддегидрогеназы 1 A1) • DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансфераза)

Выражение MYC

пинометостат (EPZ-5676)

Гистонметилтрансфераза DOT1L как перспективная эпигенетическая мишень для лечения солидных опухолей. (PubMed, Front Genet)

Текущие знания о структурной основе способности DOT1L регулировать клеточную пролиферацию, инвазию, пластичность и стволовость, ход клеточного цикла, передачу сигналов между клетками, эпителиально-мезенхимальный переход и химиорезистентность посредством сотрудничество с несколькими молекулярными партнерами, включая некодирующие РНК, также рассматривается. Наконец, обсуждаются доступные варианты лечения терапевтически сложных солидных опухолей путем нацеливания на DOT1L.

10 месяцев назад

Обзор • Журнал • Эпигенетический контроллер

DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансфераза)

Ориентация на гистон-лизин-79-метилтрансферазу h4 DOT1L при лейкозах с реаранжировкой MLL. (PubMed, J Hematol Oncol)

Кроме того, один ингибитор DOT1L, EPZ-5676, прошел клинические испытания, но его клиническая активность скромна… проводится с целью блокирования ИПП, связанных с DOT1L. Комбинированную терапию на основе эпигенеза DOT1L стоит рассмотреть и изучить, но терапия должна основываться на глубоком понимании регуляторного механизма эпигенетических модификаций DOT1L.

10 месяцев назад

Обзор • Журнал

DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансферазе)

Замена MLL • Слияние MLL

пинометостат (EPZ-5676)

Аналог аденина на основе хиназолина в качестве антидота против MLL-реаранжированных лейкозных клеток: синтез, анализ ингибирования и исследования докинга. (PubMed, Future Med Chem)

Авторы показали, что хиназолин может успешно заменять аденин в конструкции бисубстратных ингибиторов DOT1L, демонстрируя аналогичную активность по сравнению с производным аденина, но с меньшей цитотоксичностью. Модель докинга подтверждается вместе с использованием хиназолина в дизайне бисубстратных ингибиторов.

11 месяцев назад

Журнал

DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансферазе)

Реаранжировка MLL

Гистонметилтрансфераза Dot1L ингибирует апоптоз раковых клеток поджелудочной железы, способствуя экспрессии NUPR1. (PubMed, J Int Med Res)

Dot1L ингибирует апоптоз раковых клеток поджелудочной железы, воздействуя на NUPR1; таким образом, Dot1L является многообещающей мишенью для лечения рака поджелудочной железы.

11 месяцев назад

Журнал • Эпигенетический контроллер

DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансфераза) • NUPR1 (регулятор транскрипции ядерного белка 1, кандидат в метастазы 1)

Экспрессия NUPR1

Ингибирование SUMOилирования повышает чувствительность множественной миеломы к леналидомиду. (PubMed, Cancer Gene Ther)

Ингибирование SUMOилирования с помощью TAK-981, нового и специфического ингибитора SUMO E1, значительно повышает чувствительность миеломы к Len в клеточных линиях ММ. Ингибирование SUMOylation также снижает уровень белка IRF4 за счет усиления деградации. В целом, наши данные показали, что ингибирование SUMOylation повышает чувствительность к Len за счет подавления IRF4.

11 месяцев назад

Журнал

MYC (гомолог вирусного онкогена V-myc птичьего миелоцитоматоза) • IRF4 (фактор 4 регуляции интерферона) • DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансфераза)

Сверхэкспрессия MYC • Экспрессия MYC • Экспрессия IRF4

леналидомид • субасумстат (TAK-981)

Разработка целевых эпигенетических комбинированных терапий для лечения нейробластомы (LCC 2022)

Сигнатуры стресса ER, полученные из SGC0946, и было обнаружено, что ответы на комбинированную терапию GSK343 in vitro связаны с лучшим прогнозом для пациентов с нейробластомой. Это первое сообщение о таком синергизме, и противоопухолевая эффективность, наблюдаемая на животных моделях нейробластомы, также представляет собой многообещающее клиническое применение в будущем.

1 год назад

Комбинированная терапия

DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансферазе)

GSK343

Нацеливание на гистонметилтрансферазу DOT1L играет двойную роль в химиосенсибилизации клеток ретинобластомы и повышает эффективность химиотерапии. (PubMed, Cell Death Dis)

Кроме того, мы предоставляем первые доклинические данные, демонстрирующие, что комбинированная терапия с ингибитором DOT1L значительно улучшает терапевтическую эффективность этопозида в мышиных ортотопических ксенотрансплантатах RB, делая ответ на этопозид более сильным и стабильным. Взятые вместе, эти результаты подтверждают терапевтические преимущества нацеливания DOT1L в сочетании с другими химиотерапевтическими агентами при РБ, с механистическим пониманием того, как нацеливание DOT1L может улучшить текущую химиотерапию селективным в отношении клеток РБ образом.

1 год назад

Клинический • Журнал • Эпигенетический контроллер

CHEK1 (киназа контрольной точки 1) • DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансфераза) • HMGA2 (группа высокой подвижности AT-hook 2)

Этопозид IV

Фактор транскрипции MEF2D необходим для поддержания острого миелоидного лейкоза с реаранжировкой MLL. (PubMed, Blood Adv)

Наконец, мы показываем, что MEF2D положительно регулируется HOXA9, а подавление MEF2D является важным механизмом индуцированного ингибитором DOT1L противолейкозного действия. В совокупности наши результаты показывают, что MEF2D играет критическую роль в MLL-r AML человека, и раскрывают ось MEF2D-CEBPE как важный транскрипционный механизм, регулирующий самообновление и блок дифференцировки лейкозных клеток.

1 год назад

Клинический • Журнал

HOXA9 (Homeobox A9) • DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансфераза) • MEF2D (фактор усиления миоцитов 2D)

Реаранжировка MLL • Реаранжировка MLL • Экспрессия KMT2A

в течение 1 года

Основные роли транскрипционного фактора MEF2D в поддержании острого миелоидного лейкоза с реаранжировкой MLL (ASH 2021)

В настоящее время мы изучаем молекулярные механизмы, лежащие в основе взаимозависимой функции MEF2 паралоги в MLL-r AML. В совокупности наши результаты свидетельствуют о том, что MEF2D является новой транскрипционной зависимостью при MLL-r AML, и раскрывают ось MEF2-CEBPE как важнейший транскрипционный механизм, регулирующий самообновление и блок дифференцировки лейкозных клеток.

более 1 года назад

Клинический

KMT2A (лизин-метилтрансфераза 2A) • HOXA9 (Homeobox A9) • DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансфераза) • MEF2C (миоцитарный энхансер-фактор 2C) • MEF2D (миоцитарный энхансер-фактор 2D)

Реаранжировка MLL • Реаранжировка MLL • Слияние MLL

более 1 года

DOT1L O-GlcNAcylation способствует стабильности белка и пролиферации клеток лейкемии слияния MLL. (PubMed, представитель мобильной связи)

Ингибирование HBP или O-GlcNAc-трансферазы (OGT) повышает чувствительность клеток к ингибитору DOT1L. В целом наша работа раскрывает O-GlcNAcylation и UBE3C как критические детерминанты содержания белка DOT1L, раскрывая механизм, с помощью которого метаболизм глюкозы влияет на прогрессирование злокачественных новообразований посредством метилирования гистонов.

более 1 года назад

Журнал

HOXA9 (Homeobox A9) • MEIS1 (Meis Homeobox 1) • DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансфераза)

MLL fusion

более 1 года

Синтез и биологическая активность цитостатического ингибитора лейкемии MLLr, нацеленного на белок DOT1L. (PubMed, Molecules)

Таким образом, необходимо найти новые сильнодействующие ингибиторы DOT1L для лечения перегруппированных лейкозов. Здесь мы представляем дизайн, синтез и биологическую оценку небольшой молекулы, которая ингибирует на уровне нМ ферментативную активность метилирования hDOT1L, h4K79 в клетках MLLr с эффективностью, сравнимой с пинометостатом, связанной с улучшенной метаболической стабильностью и характерным цитостатическим эффектом.

более 1 года назад

Журнал

DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансферазе)

пинометостат (EPZ-5676)

более 1 года

P1b/2, N=37, активен, не набирается, Национальный институт рака (NCI) | Рекрутинг –> Активен, не набирает

более 1 года назад

Клинические • Набор закрыт • Комбинированная терапия

KMT2A (лизинметилтрансфераза 2A)

Перекомпоновка KMT2A

цитарабин • даунорубицин • пинометостат (EPZ-5676)

более 1 года

Неканонические h4K79me2-зависимые пути способствуют выживанию лейкозов с реаранжировкой MLL. (PubMed, Elife)

Потеря функции FLT3 резюмирует последствия цитотоксичности и генной экспрессии низких доз пинометостата, тогда как избыточная экспрессия конститутивно активного STAT5A, мишени передачи сигналов FLT3-ITD, в значительной степени устраняет эти дефекты. Этот путь также зависит от MLL1, что указывает на необходимость изучения комбинаций ингибиторов DOT1L, MLL1 и FLT3 для лечения лейкемии с мутацией FLT3.

более 1 года назад

Журнал

FLT3 (тирозинкиназа 3, родственная Fms) • HOXA9 (Homeobox A9) • MEIS1 (гомеобокс 1 Meis) • DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансфераза)

Мутация FLT3 • Реаранжировка MLL • Слияние MLL

пинометостат (EPZ-5676)

более 1 года

Роль метилирования Dot1L и h4K79 в регуляции соматической гипермутации генов иммуноглобулинов. (PubMed, Proc Natl Acad Sci U S A)

Лечение JQ1 (ингибитором BRD4) или DRB (ингибитором CDK9) снижает SHM и количество Pol II S2P в локусе IgH. Поскольку все эти факторы играют роль в элонгации транскрипции, наши исследования подтверждают идею о том, что хроматиновый контекст и динамика транскрипции являются критическими для SHM.

более 1 года назад

Журнал

IGH (тяжелый локус иммуноглобулина) • BRD4 (бромдомен, содержащий 4) • CDK9 (циклинзависимая киназа 9) • DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансфераза)

JQ-1

более 1 года

Разрушитель теломерного молчания 1-подобный способствует росту опухоли рака яичников путем стимуляции проонкогенных метаболических путей и блокирования апоптоза. (PubMed, Oncogenesis)

Фармакологическое ингибирование DOT1L (EPZ-5676, EPZ004777 и SGC0946) или генетическое ингибирование DOT1L ослабляет рост клеток рака яичников в клеточной культуре и в мышиной модели ксенотрансплантата рака яичников. Ингибирование DOT1L также приводило к усилению регуляции лиганда NKG2D ULBP1 и последующему увеличению эрадикации рака яичников, опосредованного клетками естественных киллеров (NK). В совокупности наши результаты демонстрируют, что DOT1L способствует росту опухоли рака яичников, регулируя апоптотические и метаболические пути, а также опосредованную NK-клетками эрадикацию рака яичников, и идентифицирует DOT1L как новую фармакологическую мишень для терапии рака яичников.

более 1 года назад

Журнал

DOT1L (DOT1, подобный гистон-лизин-метилтрансферазе) • NKG2D (рецептор K1, подобный лектину клеток-киллеров)

пинометостат (EPZ-5676) • EPZ004777

в течение 1 года

пинометостат со стандартной химиотерапией при лечении пациентов с недавно диагностированным острым миелоидным лейкозом и реаранжировкой гена MLL (clinicaltrials.gov)

Rec, National, P3b/2, Nit Институт рака (NCI) | Дата завершения испытания: июнь 2021 г. –> июнь 2022 г. | Дата завершения основного испытания: июнь 2021 г. –> июнь 2022 г.

более 1 года назад

Клинические • Дата завершения исследования • Дата завершения основного исследования • Комбинированная терапия

KMT2A (лизинметилтрансфераза 2A)

Перекомпоновка KMT2A

цитарабин • даунорубицин • пинометостат (EPZ-5676)

почти 2 года

Превосходная эффективность совместного нацеливания GFI1/KDM1A и BRD4 против клеток ОМЛ и клеток вторичного ОМЛ после MPN. (PubMed, Blood Cancer J)

Совместное лечение LSD1i и BETi или руксолитинибом продемонстрировало превосходную эффективность in vivo в отношении клеток sAML после MPN. Эти результаты подчеркивают, что комбинации на основе LSD1i заслуживают проверки на клиническую эффективность, особенно для преодоления устойчивости к негенетической терапии при ОМЛ и sAML после MPN.

почти 2 года назад

Клинический • Журнал

MYC (гомолог вирусного онкогена V-myc птичьего миелоцитоматоза) • BRD4 (бромодомен, содержащий 4) • DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансфераза)

Jakafi (руксолитиниб)

почти 2 года

Гесперетин способствует деградации DOT1L и снижает метилирование гистона h4K79, подавляя метастазирование рака желудка. (PubMed, Phytomedicine)

Эти результаты подчеркивают эпигенетический эффект гесперетина и дают новую перспективу для понимания эффекта подавления опухолей флавоноидов.

почти 2 года назад

Журнал

DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансфераза)

почти 2 года

Структурные характеристики спирально-спиральных областей в комплексе AF10-DOT1L и AF10-ингибирующий пептид. (PubMed, J Leukoc Biol)

Кроме того, идентифицирован ингибирующий пептид со структурной оптимизацией, снижающий экспрессию гена HOXA в клеточной линии человека. Наши исследования обеспечивают инновационную фармакологическую основу для терапевтического вмешательства при лейкемии.

почти 2 года назад

Журнал

AFF1 (представитель семейства AF4/FMR2 1) • DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансфераза) • MLLT10 (MLLT10-гистон-лизин-метилтрансфераза DOT1L-кофактор)

почти 2 года

Histone PTM Crosstalk стимулирует активность метилтрансферазы Dot1. (PubMed, Trends Biochem Sci)

продемонстрировали, что две посттрансляционные модификации гистонов (PTM) — ацетилирование h5K16 (h5K16ac) и убиквитинирование h3BK120 (h3Bub) — усиливают метилирование h4K79.(h4K79me) от Dot1. Этот прорыв указывает на перекрестные помехи между h5Kac/h3Bub/h4K79me и может улучшить наше понимание роли, которую Dot1/Dot1L играет в процессах развития и заболеваниях, включая лейкемию MLL1/KMT2A(MLL-r).

почти 2 года назад

Журнал

| 100005

Маркировка на основе близости с использованием биотинлигазы представляет собой новый подход к идентификации белков, которые взаимодействуют с CALM-AF10. Известно, что среди идентифицированных нами кандидатов EPS15 и CTTN связываются с CRM1 и участвуют в передаче сигнала и регуляции транскрипции. Наша демонстрация того, что они также напрямую взаимодействуют с CALM-AF10, предполагает потенциальную роль в лейкемогенезе CALM-AF10.

почти 2 года назад

биомаркер ИО

EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) • KMT2A (лизинметилтрансфераза 2A) • NUP214 (нуклеопорин 214) • DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизинметилтрансфераза)

Транслокация MLL

Почти 2 года

Выражение озабоченности: Роль DOT1L в пролиферации и прогнозе рака желудка. (PubMed, Biosci Rep)

Реферат отсутствует

почти 2 года назад

Журнал

DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансферазе)

пинометостат (EPZ-5676)

почти 2 года

Ингибиторы DOT1L блокируют аномальное самообновление, вызванное потерей когезина. (PubMed, научный представитель)

Важно отметить, что мы обнаружили, что существуют cohesin-зависимые изменения экспрессии генов, которые способствуют лейкемическому профилю, включая избыточную экспрессию HoxA, которые преимущественно реверсируются ингибированием DOT1L. Наши данные дополнительно характеризуют, как мутации когезина способствуют развитию ОМЛ, определяя DOT1L как потенциальную терапевтическую мишень для взрослых и педиатрических пациентов с ОМЛ, несущих мутации когезина.

почти 2 года назад

Журнал

HOXA9 (Homeobox A9) • DOT1L (DOT1-подобная гистон-лизин-метилтрансфераза)

почти 2 года

Новая таргетная терапия острого миелоидного лейкоза: смущение богатства. (PubMed, Curr Hematol Malig Rep)

Пинометостат ингибитора DOT1L при ОМЛ с реаранжировкой KMT2A, ингибиторы менина KO-539 и SYNDX-5613 при ОМЛ с мутацией KMT2Ar и NPM1, а также мутантный ингибитор TP53 APR-246 являются примерами новых агенты, нацеленные на определенные мутации в ОМЛ. ОМЛ остается неизлечимой болезнью для многих пациентов, но достижения в области геномики, эпигенетики и открытия лекарств привели к разработке многих потенциальных новых терапевтических средств, многие из которых исследуются в текущих клинических испытаниях. Потребуются дополнительные исследования, чтобы определить, как лучше всего включить эти новые агенты в рутинное клиническое лечение ОМЛ.

почти 2 года назад

Обзор • Журнал

FLT3 (тирозинкиназа 3, связанная с Fms) • IDh2 (изоцитратдегидрогеназа (НАДФ(+)) 1) • IDh3 (изоцитратдегидрогеназа (НАДФ(+)) 2) • NPM1 (нуклеофозмин 1) • DOT1L (DOT1, подобный гистон-лизину) метилтрансфераза)

Мутация TP53 • Мутация FLT3 • Мутация NPM1 • Реаранжировка MLL

эпренетапопт (АПР-246) • зифтомениб (КО-539) • пинометостат (ЭПЗ-5676)

почти 2 года

Зародышевое и соматическое секвенирование всего экзома выявило новые гены-кандидаты, участвующие в семейной предрасположенности к синдрому зазубренного полипоза.

TOP HEADLINES